LECIGIMON - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lecigimon 20 mg/ml + 5 mg/ml + 20 mg/ml intestinální gel

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ml obsahuje levodopum 20 mg, carbidopum monohydricum 5 mg (odpovídá carbidopum
anhydricum 4,6 mg) a entacaponum 20 mg.
47 ml (1 kazeta) obsahuje levodopum 940 mg, carbidopum monohydricum 235 mg a entacaponum
940 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
ml gelu obsahuje 3,5 mg sodíku (1 kazeta obsahuje 166 mg sodíku).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Intestinální gel. pH 4,5 – 5,5
Žlutý nebo žlutočervený neprůhledný viskózní gel.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba pokročilé Parkinsonovy nemoci, která reaguje na léčbu levodopou a je doprovázena těžkými
motorickými fluktuacemi a hyperkinezí nebo dyskinezí, pokud dostupné kombinace perorálních
antiparkinsonik neposkytují uspokojivé výsledky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

K intestinálnímu podání (viz bod 6.6). Dávka má být titrována tak, aby se dosáhlo optimální klinické
odpovědi pro konkrétního pacienta, což znamená maximalizaci funkční „ON“ periody během dne
minimalizací počtu a délky trvání „OFF“ period (bradykineze) a minimalizací „ON“ periody s
omezující dyskinezí.

Celková denní dávka přípravku Lecigimon je složena ze tří individuálně přizpůsobených dávek:
ranního bolusu, průběžné udržovací dávky a dalších bolusových dávek. Léčba je obvykle omezena na
dobu, kdy je pacient bdělý. Přípravek Lecigimon lze podávat až 24 hod/den, je-li takové podání
lékařsky odůvodněno. Maximální doporučená denní dávka je 100 ml (což odpovídá 2000 mg
levodopy, 500 mg monohydrátu karbidopy a 2000 mg entakaponu – viz také bod 4.4).

Během udržovací fáze vykazuje plazmatická koncentrace oproti časovému profilu levodopy určité
rozdíly, s postupným zvyšováním koncentrace levodopy v plazmě během dne, než bylo dříve
pozorováno u intestinálního gelu s levodopou nebo karbidopou jednotlivě. Příklady koncentrace
přípravku Lecigimon v plazmě oproti časovému profilu jsou uvedeny v bodě 5.2. V případě
individuální potřeby je možné pumpu přeprogramovat až na tři udržovací dávky během dne
(24hodinového intervalu). V případě dyskinezí vyskytujících se v pozdější denní dobu může být
relevantní snížit dávku o 10 – 20 % uprostřed dne. Všechny udržovací dávky mají být titrovány až do
dosažení požadovaného klinického účinku.

Funkce umožňující podat více udržovacích dávek může být také užitečná například u pacientů s
přetrvávajícími dyskinezemi nebo ztuhlostí s opakovanou potřebou dalších dávek v druhé části dne
nebo u pacientů s 24hodinovou léčbou, kteří potřebují snížení udržovací dávky během noci.

Ranní dávka
Ranní dávka je podávána pumpou, aby bylo rychle dosaženo terapeutické hladiny (během 30 minut).
Dávka se upravuje v přírůstcích po 0,1 ml (2 mg). Celková ranní dávka je obvykle 5–10 ml, což
odpovídá 100–200 mg levodopy. Celková ranní dávka nemá přesáhnout 15 ml (300 mg levodopy).

Kontinuální udržovací dávka
Kontinuální udržovací dávka je podávána pumpou, aby byla udržována terapeutická hladina.
Udržovací dávka se upravuje v přírůstcích po 2 mg za hodinu (0,1 ml/h). Udržovací dávka je obvykle
0,7–5 ml za hodinu (15–100 mg levodopy za hodinu). Maximální doporučená denní dávka je 100 ml
(2000 mg levodopy).

Další bolusové dávky
Podávají se podle potřeb pacienta, pokud se objeví hypokineze. Další dávka je obvykle menší než
ml, ale upravuje se individuálně. Ke zvýšení průběžné udržovací dávky se má přistoupit, pokud
potřeba dalších jednorázových dávek přesáhne 5 dávek za den.

Titrace během převodu z kombinace levodopa/karbidopa na přípravek Lecigimon
Přípravek Lecigimon obsahuje entakapon, který zesiluje účinek levodopy. Proto může být nutné snížit
celkovou denní dávku přípravku Lecigimon průměrně o 20-35 % oproti pacientově dřívější dávce
levodopy a karbidopy bez inhibitorů COMT (katechol-O-methyltransferázy). Protože účinek
entakaponu na levodopu závisí na dávce, očekává se u pacientů léčených vysokými dávkami větší
snížení dávky.

Počáteční nastavení dávky závisí na celkové denní dávce, kterou pacient dostává. Velikost ranní dávky
má být stejná jako dávka podaná předchozí den ráno, aby se co možná nejrychleji dosáhlo terapeutické
plazmatické koncentrace, plus objem potřebný pro naplnění sondy. Průběžná udržovací dávka má
vycházet z celkové denní dávky, kterou pacient dostává (kromě ranní dávky) a má být na počátku
snížena na 65 % dávky levodopy z předchozího dne. Poté jsou dávky postupně titrovány podle
klinických příznaků, až do dosažení požadovaného účinku.

Příklad nastavení úvodní dávky před titrací
Celková dávka levodopy v předchozím dni: 1360 mg
Ranní dávka levodopy v předchozím dni: 100 mg
Příjem levodopy v předchozím dni (kromě ranní dávky): 1260 mg/den

Ranní dávka: 100 mg
Odpovídající objem: 100 mg / 20 mg/ml = 5 ml
Ranní dávka celkem: 5 ml + 3 ml (objem pro naplnění sondy) = 8 ml

Kontinuální udržovací dávka: 1260 mg/den
Kontinuální udržovací dávka snížená na 65 %: 1260 mg/den x 0,65 = 819 mg/den
Příjem za hodinu (počítáno s 16 hodinami podávání za den): 819 mg / 16 hodin = 51 mg/hodinu
To odpovídá hodinovému průtoku 51 mg/hodinu / 20 mg/ml = 2,5–2,6 ml/hod.

Titrace během převodu z kombinace levodopa/benserazid na přípravek Lecigimon
Entakapon zvyšuje biologickou dostupnost levodopy ze standardních přípravků obsahujících
kombinaci levodopa/benserazid o něco více (5-10 %), než je tomu u standardních přípravků
obsahujících kombinaci levodopa/karbidopa. Přechod z kombinace levodopa/benserazid na přípravek
Lecigimon nebyl hodnocen.

Titrace během převodu z kombinace levodopa/karbidopa/entakapon na přípravek Lecigimon
Při nastavování úvodní dávky se vychází z celkové denní dávky levodopy, kterou pacient dostává.
Počáteční velikost ranní dávky má být stejná jako dávka podaná předchozí den ráno, plus objem
potřebný pro naplnění sondy. Průběžná udržovací dávka se převádí v poměru 1:1 a vychází z celkové
denní dávky levodopy, kterou pacient dostává (kromě ranní dávky). Poté jsou dávky postupně
titrovány podle klinických příznaků až do dosažení požadovaného účinku.

Převedení z kombinované léčby levodopou/inhibitorem DDC/tolkaponem na přípravek Lecigimon
nebylo dosud hodnoceno.

Převedení ze současné léčby levodopou/karbidopou a agonistou dopaminu na přípravek Lecigimon
Při přecházení z léčby agonisty dopaminu na monoterapii přípravkem Lecigimon je třeba vzít v úvahu
riziko příznaků z vysazení agonisty dopaminu a je třeba se vyvarovat náhlého ukončení léčby
agonistou dopaminu.

Monitorování léčby
Po počáteční titraci se ranní dávka a udržovací dávka dolaďuje v průběhu několika týdnů.
Lecigimon se zpočátku podává v monoterapii. V případě potřeby mohou být souběžně užívána další
antiparkinsonika (souběžná léčba Parkinsonovy nemoci viz také body 4.3 a 4.5).
Pokud je léčba jinými antiparkinsonika přerušena nebo změněna, může být nezbytné upravit dávky
přípravku Lecigimon.

Náhlé zhoršení odpovědi na léčbu s opakujícími se motorickými fluktuacemi má vyvolat podezření na
dislokaci duodenální/jejunální sondy do žaludku. Umístění sondy má být ověřeno rentgenem. Je-li
poloha nesprávná, musí se konec sondy přemístit do duodena/horního jejuna.

Léčba v souvislosti s demencí
V případě podezření na demenci nebo diagnostikované demence se sníženým prahem zmatenosti má
s pumpou manipulovat pouze zdravotnický pracovník nebo pečovatel.

Zneužití léčivého přípravku
V případě podezření na zneužití léčivého přípravku je pumpa (Crono LECIG) používaná spolu s
přípravkem Lecigimon vybavena funkcí zámku. Tato funkce zabraňuje pacientovi měnit nastavení
pumpy.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Neexistuje relevantní odůvodnění pro použití přípravku Lecigimon u pediatrické populace v indikaci
pokročilé Parkinsonovy nemoci doprovázené těžkými motorickými fluktuacemi a
hyperkinezí/dyskinezí.

Starší pacienti
S použitím kombinace levodopa/karbidopa/entakapon u starších pacientů jsou značné zkušenosti.
Dávkování u všech pacientů včetně geriatrické populace se individuálně upravuje titrací.

Porucha funkce jater
Dávkování přípravku Lecigimon se upravuje individuálně titrací, aby bylo dosaženo optimálního
účinku (který koresponduje s individuálně optimálně nastavenými plazmatickými hladinami levodopy,
karbidopy a entakaponu). Tudíž je jakýkoli vliv poruchy funkce jater na expozici levodopy, karbidopy
a entakaponu zohledněn během titrace dávky. Studie zaměřené na farmakokinetiku karbidopy a
levodopy u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici. Eliminace entakaponu u pacientů
s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je snížena. Proto se u pacientů s lehkou až středně
těžkou poruchou funkce jater doporučuje dávku titrovat obzvlášť opatrně. Může být nutné dávku snížit
(viz bod 5.2). Přípravek Lecigimon se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, viz
bod 4.3.

Porucha funkce ledvin
Dávkování přípravku Lecigimon se upravuje individuálně titrací, aby bylo dosaženo optimálního
účinku (který koresponduje s individuálně optimálně nastavenou plazmatickou expozicí levodopy,
karbidopy a entakaponu). Tudíž je jakýkoli vliv poruchy funkce ledvin na expozici levodopy,
karbidopy a entakaponu zohledněn během titrace dávky. Porucha funkce ledvin nemá vliv na
farmakokinetiku k entakaponu. Studie zaměřené na farmakokinetiku karbidopy a levodopy u pacientů
s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici. Proto se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u
pacientů na dialýze doporučuje dávku titrovat obzvlášť opatrně (viz bod 5.2).

Přerušení léčby

Léčba přípravkem Lecigimon může být kdykoli přerušena vyjmutím sondy a následným zhojením
rány.
V případě náhlého snížení dávky, nebo pokud vyvstane nutnost léčbu přípravkem Lecigimon ukončit,
je třeba pacienty pečlivě sledovat, obzvláště pokud jsou léčeni antipsychotiky, viz bod 4.4.
V případě ukončení terapie má pacient dostat alternativní léčbu.

Způsob podání

Lecigimon je gel pro kontinuální intestinální podání (podání do duodena nebo horního jejuna). Pro
podávání přípravku Lecigimon smí být používána pouze pumpa Crono LECIG (CE 0476). Návod
s instrukcemi pro používání přenosné pumpy je dodáván spolu s pumpou.

Ke zjištění, zda pacient uspokojivě odpovídá na tuto metodu léčby, je možné ještě před zavedením
permanentní perkutánní endoskopické gastrostomie a umístěním jejunální sondy (PEG-J) zvážit
zavedení dočasné nasoduodenální/nasojejunální sondy. V případech, kdy je ošetřující lékař
přesvědčen, že toto posouzení není nutné, může nasojejunální testovací fázi vynechat a léčbu zahájit
přímo zavedením PEG-J.

Při dlouhodobém podávání má být gel aplikován přenosnou pumpou přímo do duodena nebo do
horního jejuna pomocí permanentní sondy. Ta je zavedena perkutánní endoskopickou gastrostomií
s vnější transabdominální sondou a vnitřní intestinální sondou. Není-li perkutánní endoskopická
gastrostomie z nějakého důvodu vhodná, je alternativním řešením radiologická gastrojejunostomie.
Zavedení transabdominálního spojení a úprava dávky mají být prováděny ve spolupráci
s neurologickou klinikou.

Výměna kazety

Novou kazetu je zapotřebí připojit k přenosné pumpě a systém napojit na sondu pro aplikaci
přípravku, jak je uvedeno v přiloženém návodu k použití.

Kazeta je určena pouze k jednorázovému použití a nesmí se používat déle než 24 hodin.
Dávkovací pumpu s vloženou kazetou je možné nosit na těle až 16 hodin. Během léčby přes noc
pumpa nemá být na těle, je však možné ji odložit například na noční stolek.
Po otevření je možné kazetu používat i následující den, avšak nejdéle 24 hodin po prvním otevření.
Kazeta se vyjme z pumpy po 24 hodinách používání, nebo pokud je její obsah vypotřebován, cokoli
z toho nastane dříve.

Na konci doby použitelnosti může gel mírně zežloutnout/zčervenat. Tento jev neovlivňuje koncentraci
léčivé látky nebo průběh léčby.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Glaukom s uzavřeným úhlem.
- Těžké srdeční selhání.
- Těžká srdeční arytmie.
- Akutní cévní mozková příhoda.
- Těžká porucha funkce jater.
- Užívání neselektivních inhibitorů MAO a selektivních inhibitorů MAO typu A je v kombinaci
s přípravkem Lecigimon kontraindikováno. Podávání těchto inhibitorů musí být přerušeno
minimálně dva týdny před zahájením léčby přípravkem Lecigimon. Přípravek Lecigimon smí
být podáván současně se selektivními inhibitory MAO typu B (např. selegilin hydrochorid)
v dávkách doporučených výrobcem (viz bod 4.5).
- Onemocnění, při kterých jsou kontraindikovány adrenergní látky, jako je například
feochromocytom, hypertyreóza a Cushingův syndrom.
- Neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.
- Suspektní neurčené kožní léze nebo melanom v anamnéze (levodopa může aktivovat rozvoj
maligního melanomu).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lecigimon se nedoporučuje k léčbě polékových extrapyramidových účinků.

Lecigimon se má podávat s opatrností pacientům s ischemickou chorobou srdeční, s těžkým
kardiovaskulárním nebo pulmonálním onemocněním, bronchiálním astmatem, renálním, hepatálním
nebo endokrinním onemocněním nebo s anamnézou žaludeční vředové choroby nebo konvulzí.

U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají zbytkové atriální nodální nebo ventrikulární
arytmie, má být pečlivě sledována srdeční činnost, a to zvláště v období počátečních úprav dávkování.

U všech pacientů léčených přípravkem Lecigimon má být pečlivě sledován rozvoj změn duševního
stavu, deprese s tendencemi k sebevraždě a jiné závažné duševní změny. Pacienti s dřívější nebo
současnou psychózou mají být léčeni s opatrností.

Současné podávání antipsychotik blokujících dopaminové receptory, zvláště antagonistů D2 receptorů,
má být prováděno opatrně a pacienti mají být pečlivě sledováni pro možnou ztrátu
antiparkinsonického účinku nebo zhoršení parkinsonských příznaků, viz bod 4.5.

Pacienti s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem mají být léčeni přípravkem Lecigimon
s opatrností, pouze za předpokladu, že nitrooční tlak je dobře kontrolován a pacient je pečlivě
monitorován pro možné změny nitroočního tlaku.

Přípravek Lecigimon může vyvolat ortostatickou hypotenzi. Proto má být podáván s opatrností
pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi, viz bod 4.5.

Léčivé látky v přípravku Lecigimon byly spojovány se somnolencí a epizodami náhlého nástupu
spánku u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Proto je zapotřebí opatrnosti při řízení a obsluze strojů
(viz bod 4.7 a 4.8).

Při náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen komplex příznaků podobných neuroleptickému
malignímu syndromu (NMS), včetně svalové rigidity, zvýšené tělesné teploty, mentálních změn (např.
agitovanost, zmatenost, kóma) a zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy v séru. Jako následek
neuroleptického maligního syndromu nebo těžké dyskineze byla u pacientů s Parkinsonovou nemocí
vzácně pozorována rhabdomyolýza. Od uvedení entakaponu na trh byly hlášeny ojedinělé případy
NMS, především po náhlém snížení dávky nebo po vysazení entakaponu a jiných současně
podávaných dopaminergních léčivých přípravků. Proto při náhlém snížení dávky nebo přerušení léčby
přípravkem Lecigimon mají být pacienti pečlivě sledováni, a to zvláště ti, kteří současně užívají
antipsychotika/neuroleptika.

Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti
a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo
dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Lecigimon se mohou rozvinout
symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality,
nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky
objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.

Epidemiologické studie prokázaly, že u pacientů s Parkinsonovou chorobou existuje vyšší riziko
rozvoje melanomu než v obecné populaci. Není jasné, zda pozorované zvýšené riziko vzniká
v důsledku Parkinsonovy choroby, nebo má jiné příčiny, např. přípravky užívané k léčbě
Parkinsonovy choroby. Z tohoto důvodu jsou pacienti i ošetřovatelé poučeni o nutnosti pravidelného
sledování pro možný výskyt melanomů u pacientů, kteří používají přípravek Lecigimon. V ideálním
případě mají pacienti absolvovat pravidelné vyšetření kůže odborníkem s odpovídající specializací
(např. dermatologem).

Je-li vyžadována celková anestezie, může léčba přípravkem Lecigimon pokračovat tak dlouho, dokud
je pacient schopen přijímat tekutinu a léčivé přípravky ústy. Pokud musí být léčba dočasně zastavena,
může být Lecigimon ve stejné dávce znovu nasazen, jakmile smí pacient přijímat tekutinu ústy.

Aby nevznikla dyskineze vyvolaná levodopou, může být zapotřebí snížit dávku přípravku Lecigimon.

Během delší léčby přípravkem Lecigimon jsou doporučovány pravidelné kontroly jaterních,
hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.

Lecigimon obsahuje hydrazin, který je produktem štěpení karbidopy a může být genotoxický a možná
kancerogenní. Průměrná doporučená denní dávka přípravku Lecigimon je 46 ml (odpovídá 1,6 mg
hydrazinu/den), a maximální doporučená denní dávka přípravku Lecigimon je 100 ml (odpovídá
maximálně 3,5 mg hydrazinu/den). Klinický význam expozice hydrazinu není znám.

Dřívější chirurgické zákroky v horní části břicha mohou způsobit obtíže při provádění gastrostomie
nebo jejunostomie.

V klinických studiích a po uvedení na trh byly hlášeny komplikace léčby kombinací
levodopa/karbidopa, které zahrnovaly absces, tvorbu bezoárů, ileus, eroze/vředy v místě implantátu,
intestinální krvácení, intestinální ischémii, obstrukci střeva, perforaci střeva, intususcepci,
pankreatitidu, peritonitidu, pneumonii (včetně aspirační pneumonie), pneumoperitoneum, pooperační
rannou infekci a sepsi. Bezoáry jsou zadržené shluky nestravitelných částí potravy (jako například
nestrávené zbytky zeleniny nebo ovoce) v trávicím traktu. Bezoár v okolí horní části jejunální sondy
může působit jako místo vzniku obstrukce střeva nebo intususcepce. Většina bezoárů se nachází v
žaludku, ale bezoáry se také mohou vyskytovat kdekoli v průběhu celého střevního traktu. Příznakem
výše zmíněných komplikací může být bolest břicha. Některé případy mohou mít závažné důsledky,
jako je nutnost chirurgického výkonu a/nebo úmrtí. Pacientům je třeba zdůraznit, aby informovali
svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyskytne některý z příznaků spojených s výše popsanými
příhodami.

Snížená schopnost manipulace s aplikačním systémem (pumpa, sondy) může způsobit komplikace.
Těmto pacientům má být poskytována ošetřovatelská pomoc (např. zdravotní sestra nebo blízký
příbuzný).

Náhlé nebo postupné zhoršování bradykineze může být znamením obstrukce zařízení, ať už
z jakýchkoli důvodů, a je nutné ho vyšetřit.

S léčivými látkami v přípravku Lecigimon bylo spojeno snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být
ošetřovatelé upozorněni na možnost poklesu tělesné hmotnosti pacienta. Doporučuje se sledovat
tělesnou hmotnost, aby se předešlo případnému nadměrnému snížení tělesné hmotnosti. To se týká
především pacientů s průjmem. U pacientů s průjmem se doporučuje sledovat tělesnou hmotnost, aby
se zabránilo možnému nadměrnému snížení tělesné hmotnosti. Protrahovaný nebo přetrvávající
průjem, objevující se během užívání entakaponu, může být příznakem kolitidy. V případě
protrahovaného nebo přetrvávajícího průjmu je potřeba léčbu ukončit a zvážit příslušnou terapii a
vyšetření.

V nezbytných případech se má náhrada přípravku Lecigimon levodopou a inhibitorem DDC bez
entakaponu či jinou dopaminergní léčbou provést pomalu. Může být nutné zvýšit dávku levodopy.

U pacientů s progresivní anorexií, astenií a úbytkem tělesné hmotnosti v relativně krátké době je nutno
zvážit celkové lékařské vyšetření včetně vyšetření jaterních funkcí.

Levodopa/karbidopa může způsobit falešně pozitivní výsledky testu s diagnostickými proužky na
přítomnost ketonů v moči, a tato reakce se nezmění převařením vzorku moči. Použití metod
s glukózaoxidázou může vést k falešně negativním výsledkům glykosurie.

Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha, která u některých pacientů léčených
kombinací karbidopa/levodopa vede k nadměrnému užívání přípravku. Před zahájením léčby mají být
pacienti a jejich ošetřovatelé upozorněni na potenciální riziko vzniku DDS (viz také bod 4.8).

V případě podezření na zneužití léčivého přípravku je pumpa (Crono LECIG) používaná spolu s
přípravkem Lecigimon vybavena funkcí zámku.

U pacientů léčených přípravkem Duodopa (kombinace levodopy s karbidopou ve formě intestinálního
gelu) byla hlášena polyneuropatie. Před zahájením léčby přípravkem Lecigimon je třeba pacienty
vyšetřit s ohledem na anamnézu nebo známky polyneuropatie a známé rizikové faktory a během léčby
toto vyšetření pravidelně opakovat.

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,5 mg sodíku v jednom ml. Jedna kazeta obsahuje 166 mg sodíku,
což odpovídá 8,3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro
dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí s přípravkem Lecigimon nebyly prováděny. U kombinací levodopa/karbidopa
a levodopa/karbidopa/entakapon jsou obecně známy následující interakce.

Při používání přípravku Lecigimon současně s následujícími léčivými přípravky je třeba opatrnosti:

Antihypertenziva
Když byly kombinace levodopy s inhibitory dekarboxylázy přidány pacientům, kteří již užívali
antihypertenziva, objevila se symptomatická posturální hypotenze. Může to vyžadovat úpravu
dávkování antihypertenziva.

Antidepresiva
Současné podávání neselektivních inhibitorů MAO a selektivních inhibitorů MAO typu A a přípravku
Lecigimon je kontraindikováno. Léčba těmito inhibitory musí být ukončena nejméně 2 týdny před
zahájením léčby přípravkem Lecigimon (viz bod 4.3).

Vzácně byly hlášeny nežádoucí účinky zahrnující hypertenzi a dyskinezi v důsledku současného
podávání tricyklických antidepresiv a přípravků obsahujících kombinaci levodopa/karbidopa.

Signifikantní počet pacientů s Parkinsonovou nemocí byl léčen kombinací levodopy, karbidopy,
entakaponu a tricyklických antidepresiv, přičemž nebyly pozorovány žádné farmakodynamické
interakce. Pokud jsou však antidepresiva užívána současně s přípravkem Lecigimon, je zapotřebí
zvýšené opatrnosti.

Anticholinergika
Anticholinergika mohou působit synergicky s levodopou při snižování třesu. Současné užívání těchto
látek však může zhoršit abnormální mimovolní pohyby. Anticholinergika mohou snížit účinky
levodopy tím, že zpožďují její absorpci. Může být třeba upravit dávkování přípravku Lecigimon.

Jiná antiparkinsonika
Lecigimon může být užíván současně s doporučenými dávkami inhibitoru MAO, který je selektivním
inhibitorem MAO typu B, např. selegilin hydrochlorid. Současné užívání selegilinu a kombinace
levodopa/karbidopa bylo spojeno s těžkou ortostatickou hypotenzí. Pokud je do léčby přidán selektivní
inhibitor MAO typu B, může být zapotřebí snížit dávku přípravku Lecigimon.

Amantadin a agonisté dopaminu jako je piribedil mají účinek synergický s levodopou a mohou
zvyšovat nežádoucí účinky levodopy. Může být zapotřebí upravit dávku přípravku Lecigimon.

Další léčivé přípravky
Antagonisté dopaminových receptorů (některá antipsychotika, např. fenothiaziny, butyrofenony
a risperidon, a antiemetika, např. metoklopramid), benzodiazepiny, isoniazid, fenytoin a papaverin
mohou snižovat terapeutický účinek levodopy. Pacienti užívající tyto léčivé přípravky spolu
s přípravkem Lecigimon mají být pečlivě sledováni kvůli riziku ztráty terapeutické odpovědi.

Sympatomimetika mohou zvyšovat kardiovaskulární nežádoucí účinky levodopy.

Levodopa tvoří v gastrointestinálním traktu cheláty se železem, které snižují její vstřebávání. Proto
mají být perorální přípravky obsahující železo a přípravek Lecigimon užívány v odstupu alespoň 2-hodin. Například, pokud pacient nepoužívá pumpu v noci, je možné užít přípravek obsahující železo
před spaním.

S ohledem na afinitu entakaponu k cytochromu P450 2C9 in vitro (viz bod 5.2), může přípravek
Lecigimon potenciálně interferovat s léčivými látkami, jako je například S-warfarin, jejichž
metabolismus je závislý na tomto izoenzymu. Ve studiích na zdravých dobrovolnících však entakapon
neměl vliv na plazmatické hladiny S-warfarinu, zatímco plocha pod křivkou (AUC) R-warfarinu se
zvýšila v průměru o 18 % (90% CI: 11-26 %). Hodnoty INR se zvýšily v průměru o 13 % (90% CI: 19 %). Proto se u pacientů užívajících warfarin doporučuje na počátku léčby přípravkem Lecigimon
kontrola INR.

Vliv podávání antacid a přípravku Lecigimon na biologickou dostupnost levodopy nebyl hodnocen.

Interakce s jídlem
Protože je levodopa kompetitivní s určitými aminokyselinami, může být její vstřebávání narušeno
u pacientů s dietou bohatou na proteiny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují žádné nebo jen velmi omezené údaje o podávání kombinace levodopa/karbidopa/entakapon
těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly u jednotlivých látek reprodukční toxikologické účinky
(viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Lecigimon se nedoporučuje během
těhotenství ani u žen ve fertilním věku nepoužívajících antikoncepci, pokud přínos pro matku
nepřevažuje nad možnými riziky pro plod.

Kojení
Levodopa a případně i metabolity levodopy jsou vylučovány do mateřského mléka. Existují důkazy
o tom, že laktace je během léčby levodopou potlačena.

Není známo, jsou-li karbidopa a entakapon nebo jejich metabolity vylučovány do mateřského mléka
u člověka. Studie na zvířatech však vylučování karbidopy a entakaponu do mateřského mléka
prokázaly.

Existují pouze omezené údaje o účincích kombinace levodopa/karbidopa/entakapon nebo jejich
metabolitů u novorozenců/kojenců. V průběhu léčby přípravkem Lecigimon je třeba se vyvarovat
kojení.

Fertilita
V preklinických studiích s levodopou, karbidopou a entakaponem nebyly pro jednotlivé látky
pozorovány žádné nežádoucí účinky ovlivňující fertilitu. Studie hodnotící fertilitu u zvířat nebyly u
kombinace levodopy s karbidopou a entakaponem prováděny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lecigimon může mít značný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Levodopa,
karbidopa a entakapon mohou vyvolat ortostatickou hypotenzi a závratě. Proto má být řízení a obsluha
strojů vykonávána s opatrností.

Pacienti léčení přípravkem Lecigimon, kteří trpí somnolencí a/nebo epizodami náhlého nástupu
spánku, musí být poučeni, aby neřídili motorová vozidla a zdrželi se aktivit, které mohou při zhoršené
bdělosti mohou jim nebo ostatním přivodit vážné poranění nebo smrt (např. obsluha strojů), a to až do
doby, než takové opakované příhody a somnolence vymizí, viz také bod 4.4 a 4.8.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Očekávaný bezpečnostní profil přípravku Lecigimon vychází z údajů dostupných z klinických studií a
po uvedení kombinace levodopa/karbidopa ve formě intestinálního gelu a kombinace
levodopa/karbidopa/entakapon v perorální formě na trh.

Nežádoucí účinky související s léčivým přípravkem, které se často vyskytují u intestinálního gelu
obsahujícího kombinaci levodopa/karbidopa a tudíž by se mohly vyskytnout i u přípravku Lecigimon,
zahrnují nauzeu a dyskinezi. Nežádoucí účinky spojené se systémem a aplikací přípravku, které se
často vyskytují u intestinálního gelu obsahujícího levodopu/karbidopu a tudíž by se mohly vyskytnout
i u přípravku Lecigimon, zahrnují bolest břicha, komplikace při zavedení sondy, tvorbu nadbytečné
granulační tkáně, erytém v místě incize, pooperační infekci rány, sekreci po výkonu, bolest spojenou
se zákrokem a lokální reakce v místě incize. Většina těchto nežádoucích účinků byla hlášena
v počáteční fázi studií, následně po zavedení perkutánní endoskopické gastrostomie, a vyskytovala se
v průběhu prvních 28 dní.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky kombinace levodopa/karbidopa/entakapon jsou dyskineze
(postihují přibližně 19 % pacientů); gastrointestinální symptomy včetně nauzey (postihují přibližně
15 % pacientů) a průjmu (postihuje přibližně 12 % pacientů); bolesti svalů a poruchy pojivové tkáně
(postihují přibližně u 12 % pacientů); a neškodné červenohnědé zbarvení moči (chromaturie)
(postihuje přibližně 10 % pacientů). V klinických studiích s perorální kombinací
levodopa/karbidopa/entakapon nebo entakaponem v kombinaci s levodopou/inhibitorem DDC byly
zaznamenány příhody těžkého krvácení do gastrointestinálního traktu (méně časté) a angioedém
(vzácné).
V souvislosti s perorální kombinací levodopa/karbidopa/entakapon se může vyskytnout závažná
hepatitida s převážně cholestatickými znaky, rhabdomyolýza a neuroleptický maligní syndrom; v
údajích z klinických studií však nebyl žádný takový případ identifikován.

Farmakokinetická studie s přípravkem Lecigimon zahrnovala 11 pacientů s pokročilou Parkinsonovou
nemocí. Nežádoucí účinky považované za související s přípravkem Lecigimon byly bolest hlavy,
nauzea a závratě. V této 2denní studii nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Během
podávání přípravku Lecigimon se neobjevily žádné nežádoucí účinky, které by souvisely s pumpou.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky související s přípravkem jako takovým, s operačním zákrokem a systémem
k aplikaci přípravku pozorované v klinických studiích a po uvedení intestinálního gelu s kombinací
levodopa/karbidopa a perorální formy kombinace levodopa/karbidopa/entakapon jsou uvedeny v
tabulce 1.

Nežádoucí účinky kombinace levodopa/karbidopa/entakapon uvedené v tabulce 1 byly shromážděny
v dvojitě zaslepených klinických studiích a data pro entakapon v kombinaci s levodopou/inhibitorem
DDC byla získána po uvedení na trh.


Tabulka 1. Nežádoucí účinky intestinálního gelu s kombinací levodopa/karbidopa a/nebo
perorální kombinace levodopa/karbidopa/entakapon z klinických studiích a po
uvedení na trh

Třídy
orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100
až < 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 až < 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10 až < 1/1 000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Nežádoucí účinky spojené s léčivou látkou
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie Leukopenie
Trombocytopenie
Agranulocytóza
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktická
reakce
Poruchy
metabolismu
a výživy
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení hladin
aminokyselin
(zvýšení kyseliny
methylmalonové)
Zvýšení hladiny
homocysteinu
v krvi
Snížení chuti
k jídlu
Zvýšení tělesné
hmotnosti
Deficit vitaminu
BDeficit vitaminu
B
Psychiatrické
poruchy
Úzkost
Deprese
Insomnie
Noční můry
Agitovanost
Stav zmatenosti
Halucinace
Impulzivní chování
Psychotické
poruchy
Ataky spánku
Poruchy spánku
Dokončená
sebevražda
Dezorientace
Euforická nálada
Strach
Zvýšení libida
(viz bod 4.4)
Pokus
o sebevraždu/
sebevražedné
chování
Abnormální
myšlení
Dopaminový
dysregulační
syndroma
Poruchy
nervového
systému
Dyskineze
Zhoršení
Parkinsonovy
choroby/
zhoršení
parkinsonismu
(např.
bradykineze)
Závratě
Dystonie
Bolest hlavy
Hypestézie
On/off fenomén
Parestézie
Polyneuropatie,
Somnolence
Synkopa
Třes
Hyperkineze

Ataxie
Konvulze

Neuroleptický
maligní syndrom
Porucha paměti
Demence
Poruchy oka Rozmazané vidění Glaukom
s uzavřeným


Třídy
orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100
až < 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 až < 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10 až < 1/1 000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
úhlem
Blefarospasmus
Diplopie
Optická
ischemická
neuropatie
Srdeční poruchy Nepravidelná akce
srdeční
Ischemické
onemocnění srdce
jiné než infarkt
myokardu (např.
angina pectoris)
Palpitace
Infarkt myokardu

Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze
Hypertenze
Hypotenze
Flebitida
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Orofaryngeální
bolest
Aspirační
pneumonie
Dysfonie Abnormální
dýchání

Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Zácpa
Průjem

Distenze břicha
Bolest břicha
Břišní diskomfort
Sucho v ústech
Dysgeusie
Dyspepsie
Dysfagie
Flatulence
Zvracení
Kolitida
Gastrointestinální
krvácení
Hypersalivace


Bruxismus
Glosodynie
Škytavka
Změna barvy
slin


Poruchy jater
a žlučových cest
Abnormální
výsledky
funkčních testů
jater
Hepatitida
s převážně
cholestatickými
elementy
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Kontaktní
dermatitida
Hyperhidróza
Pruritus
Vyrážka
Alopecie
Erytém
Kopřivka
Změna barvy
kůže, vlasů, nehtů
a potu
Maligní
melanom (viz
bod 4.3)
Angioedém


Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně

Bolest svalů
a tkání a
muskuloskeletál
ní bolest
Artralgie
Svalové spasmy
Bolesti krku
Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin
a močových cest
Chromaturie Inkontinence moči
Retence moči
Infekce močových
cest

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

Priapismus
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace

Astenie
Bolest na hrudi
Únava
Porucha chůze
Malátnost

Třídy
orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100
až < 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 až < 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10 až < 1/1 000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Bolest
Periferní edém

Poranění, otravy
a procedurální
komplikace

Pád
Nežádoucí účinky spojené se systémem k aplikaci a s jeho zavedením do organismu
Infekce
a infestace
Pooperační
infekce ran
Celulitida v místě
incize
Infekce po výkonu

Pooperační
absces
Sepse
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Břišní diskomfort
Bolest v epigastriu
Peritonitida
Pneumoperitoneum
Bezoár
Ischemická
kolitida
Gastrointestinální
ischemie
Gastrointestinální
obstrukce
Pankreatitida
Krvácení
z tenkého střeva
Vřed tenkého
střeva
Perforace
tlustého střeva
Intususcepce

Perforace
žaludku
Gastrointestinální
perforace
Ischemie tenkého
střeva
Perforace
tenkého střeva

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Excesivní
tvorba
granulační
tkáně


Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Komplikace
spojené se
zavedením
systému
k aplikaci
přípravku b
Dislokace systému
k aplikaci
přípravku
Okluze systému
k aplikaci
přípravku


Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Erytém v místě
incize
Sekrece po
výkonu
Bolest spojená
se zákrokem
Reakce v místě
výkonu
Komplikace gastro-
intestinostomie
Bolest v místě
incize
Pooperační ileus
Komplikace po
výkonu
Diskomfort po
výkonu
Krvácení po
výkonu


a Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha pozorovaná u některých pacientů
léčených kombinací karbidopa/levodopa. Dotčení pacienti vykazují kompulzivní vzorec zneužívání
dopaminergních léků nadměrným používáním dávek neadekvátních pro kontrolu motorických
symptomů, které mohou v některých případech vést k závažné dyskinezi (viz také bod 4.4).
b Komplikace zavedení systému k aplikaci přípravku byly hlášeny poměrně často jak u nasojejunální
sondy, tak u PEG-J. Tento nežádoucí účinek byl hlášen současně s jedním nebo více z následujících
nežádoucích účinků, pozorovaných u nasojejunální sondy: bolest orofaryngu, břišní distenze, bolest
břicha, břišní diskomfort, bolest, podráždění hrdla, gastrointestinální poranění, krvácení z jícnu,
úzkost, dysfagie a zvracení. U PEG-J sondy byl tento nežádoucí účinek hlášen s jedním nebo více
z následujících nežádoucích účinků: bolest břicha, břišní diskomfort, břišní distenze, flatulence nebo
pneumoperitoneum. Jiné nežádoucí účinky, které byly hlášeny současně s komplikacemi při zavedení
systému k aplikaci přípravku, zahrnovaly břišní diskomfort, vřed duodena, krácení, erozivní
duodenitidu, erozivní gastritidu, gastrointestinální krvácení, peritonitidu, pneumoperitoneum a vřed
tenkého střeva.

Dislokace intestinální sondy zpět do žaludku a obstrukce sondy vede k navrácení výkyvů motoriky.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány s perorální kombinací levodopa/karbidopa a byly
klasifikovány jako vzácné (≥1/10 000 až <1/1000): hemolytická anemie, trismus, Hornerův syndrom,
mydriáza, okulogyrické krize a Henochova-Schönleinova purpura. Následující nežádoucí účinky byly
hlášeny velmi vzácně (<1/10 000): agranulocytóza

Laboratorní hodnoty:
Při léčbě kombinací levodopy s karbidopou byly hlášeny následující laboratorní odchylky: zvýšená
hladina močoviny, alkalických fosfatáz, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubinu, krevního cukru, kreatininu,
kyseliny močové, pozitivní Coombsův test a snížené hodnoty hemoglobinu a hematokritu. Byly
hlášeny leukocyty, bakterie a krev v moči.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Přidání entakaponu k zavedené léčbě kombinací levodopa/inhibitor DDC může zapříčinit počáteční
zvýšení dopaminergní aktivity (např. dyskineze, nauzea a zvracení). Snížení dávek levodopy vede ke
snížení závažnosti a frekvence těchto dopaminergních reakcí.

Impulzivní poruchy
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu
včetně přípravku Lecigimon, se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido,
hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

Somnolence a náhlé ataky spánku
Entakapon v kombinaci s levodopou byl u pacientů s Parkinsonovou nemocí spojován s případy
somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku. Při řízení a obsluze strojů je tudíž zapotřebí
opatrnosti (viz body 4.4 a 4.7).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejvýznamnějšími klinickými příznaky předávkování kombinací levodopy s karbidopou je dystonie
a dyskineze. Blefarospasmus může představovat časný příznak předávkování. Pyridoxin na zrušení
působení přípravku Lecigimon neúčinkuje. Má se použít elektrokardiografické monitorování a pacient
má být pečlivě sledován pro možnost rozvoje srdečních arytmií. Pokud je to potřebné, má být
poskytnuta odpovídající antiarytmická léčba. Je třeba zvážit i možnost, že pacient užil spolu
s přípravkem Lecigimon i další léčiva. Dosud nebyly hlášeny zkušenosti s dialýzou.
Údaje zahrnují izolované případy předávkování, při kterých byly hlášeny nejvyšší denní dávky
perorální levodopy minimálně 10 000 mg a entakaponu 40 000 mg. Mezi akutní příznaky a známky
v těchto případech patří agitovanost, zmatenost, kóma, bradykardie, ventrikulární tachykardie,
Cheyne-Stokesovo dýchání, změna barvy pokožky, jazyka a spojivek, a chromaturie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, dopa a její deriváty, ATC kód: N04BA03.

Mechanismus účinku
Přípravek Lecigimon obsahuje kombinaci levodopy, monohydrátu karbidopy a entakaponu (poměr
4:1:4) ve formě gelu pro kontinuální intestinální infuzi u pokročilé Parkinsonovy nemoci s těžkými
výkyvy motoriky a hyperkinezí/dyskinezí.

Podle současných znalostí jsou symptomy Parkinsonovy nemoci spojeny s deplecí dopaminu v corpus
striatum. Dopamin nepřestupuje hematoencefalickou bariéru.

Levodopa je metabolický prekursor dopaminu, který prochází hematoencefalickou bariérou a zmírňuje
příznaky onemocnění. Pokud je levodopa podávána bez inhibitorů metabolických enzymů, dostane se
do centrálního nervového systému jen malá část podané dávky, protože levodopa je ve velké míře
metabolizována v periferních tkáních.

Karbidopa je periferní inhibitor DDC, který redukuje periferní metabolismus levodopy na dopamin, a
proto je větší množství levodopy dostupné pro mozek. Pokud je dekarboxylace levodopy potlačena
současným podáním inhibitoru DDC, může být použita nižší dávka levodopy a sníží se výskyt
nežádoucích účinků jako je nauzea.

Pokud je dekarboxyláza inhibována inhibitorem DDC, katechol-O-methyltransferáza (COMT) se stává
hlavní periferní metabolickou cestou. Entakapon je reverzibilní, specifický a zejména periferně účinný
inhibitor COMT určený k souběžnému podávání s levodopou. Entakapon zpomaluje clearance
levodopy z krevního oběhu, což vede ke zvýšení AUC ve farmakokinetickém profilu levodopy.
Klinická odpověď na každou dávku levodopy je pak následně zvýšena a prodloužena.
Intestinální infuze individuálně upravených dávek přípravku Lecigimon udržuje plazmatické
koncentrace levodopy na stabilních hladinách v rámci individuálních terapeutických rozmezí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Přípravek Lecigimon se podává zavedenou sondou přímo do duodena nebo horního jejuna. V absorpci
levodopy, karbidopy a entakaponu jsou značné inter- a intraindividuální rozdíly. Levodopa
a entakapon jsou rychle absorbovány a eliminovány. Karbidopa je absorbována a eliminována o něco
pomaleji než levodopa. Strava bohatá na velké neutrální aminokyseliny může oddálit a snížit absorpci
levodopy. Jídlo nemá signifikantní vliv na absorpci entakaponu.

V otevřené randomizované klinické studii (n = 11) s cross-over designem a s přípravkem Duodopa
jako komparátorem, vedlo intestinální podání přípravku Lecigimon rychle k dosažení terapeutických
plazmatických hladin levodopy. Srovnatelné hladiny levodopy byly během infuze udržovány jak
u přípravku Duodopa, tak u přípravu Lecigimon, avšak u přípravku Lecigimon bylo oproti přípravku
Duodopa pozorováno postupné zvyšování koncentrace levodopy v plazmě během dne. Lecigimon
vykazoval statisticky významně vyšší biologickou dostupnost levodopy ve srovnání s biologickou
dostupností přípravku Duodopa vypočtenou během infuze, AUC014h /dávka (poměr: 1,38; 95% interval
spolehlivosti [CI]: 1,26–1,51). Po ukončení infuze hladiny levodopy rychle klesaly. Variabilita
plazmatických koncentrací levodopy u jedince byla nízká (13,8 %) v průběhu 3- až 14hodinového
intervalu po zahájení infuze přípravku Lecigimon.

Příklad očekávaných plazmatických koncentrací oproti časovému profilu s konstantní udržovací
dávkou znázorňuje obrázek 1. V nezbytných případech je možné použít více udržovacích dávek za
den/24hodinové období (viz popis v bodě

4.2 Dávkování).

Obrázek 1. Příklad plazmatické koncentrace levodopy oproti časovému profilu u celkové denní dávky 800 mg
levodopy s ranní dávkou (176 mg) a průběžnou udržovací dávkou (45 mg/h) po dobu jednoho dne. (Simulace
z populačního PK modelu.)

Distribuce
Distribuční objem levodopy (0,36-1,6 l/kg) i entakaponu (0,27 l/kg) v ustáleném stavu je relativně
malý; údaje pro karbidopu nejsou dostupné.

Levodopa je vázána na plazmatické proteiny pouze v menším rozsahu (přibližně 10-30 %) a karbidopa
je vázána přibližně v 36 %, zatímco entakapon je významně vázán na plazmatické proteiny (zhruba
98 %) – především na sérový albumin. V terapeutických koncentracích entakapon neinterferuje s
jinými léčivými látkami se silnou vazbou na bílkoviny (jako je např. warfarin, kyselina salicylová,
fenylbutazon nebo diazepam), a není ani významnou měrou vytěsňován kteroukoliv z těchto látek v
terapeutických nebo vyšších koncentracích.

Biotransformace a eliminace
Levodopa je významně metabolizována na různé metabolity: dekarboxylace dopadekarboxylázou
(DDC) a O-methylace katechol-O-methyltransferázou (COMT) jsou nejdůležitějšími cestami.

Karbidopa je metabolizována na dva hlavní metabolity, které jsou primárně vylučovány močí jako
glukuronidy nebo nekonjugované složky. Nezměněná karbidopa představuje 30 % z celkové urinární
exkrece.

Entakapon je téměř úplně metabolizován a metabolity se vylučují močí (10 – 20 %) a žlučí/stolicí (– 90 %). Hlavní metabolickou cestou je glukuronidace entakaponu a jeho aktivního metabolitu, cis-
izomeru. Cis-izomer představuje přibližně 5 % celkového množství v plazmě.

Celková clearance levodopy je v rozmezí 0,55 – 1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmezí 0,70 l/kg/h.
Eliminační poločas levodopy je 0,6 – 1,3 hodiny, karbidopy 2 – 3 hodiny a entakaponu 0,4 –
0,7 hodiny, pokud jsou podány odděleně. Průměrný odhadovaný poločas levodopy během léčby
přípravkem Lecigimon byl 2,0 hodiny.

Údaje z in vitro studií využívající lidské jaterní mikrozomální preparáty naznačují, že entakapon
inhibuje cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entakapon vykazuje malou nebo žádnou inhibici dalších
typů izoenzymů P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Při podání levodopy bez karbidopy a entakaponu je absorpce levodopy u starších pacientů větší
a eliminace pomalejší než u mladých osob. Při kombinaci karbidopy s levodopou je absorpce
levodopy u starších a mladších osob srovnatelná, ale AUC je přesto 1,5krát vyšší u starších pacientů
v důsledku snížené aktivity DDC a nižší clearance v souvislosti s věkem. Neexistují významné rozdíly
v AUC karbidopy nebo entakaponu mezi mladšími (45– 64 let) a staršími osobami (65 – 70 let).

Pohlaví
Biologická dostupnost levodopy je významně vyšší u žen než u mužů., dokonce i v přítomnosti
entakaponu. K rozdílu dochází zejména v důsledku odlišné tělesné hmotnosti. U karbidopy ani
entakaponu nejsou mezi pohlavími rozdíly v biologické dostupnosti.

Porucha funkce jater
Metabolismus entakaponu je pomalejší u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh třídy A a B), což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací entakaponu v absorpční
i eliminační fázi (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). Nejsou dostupné žádné specifické studie farmakokinetiky
levodopy a karbidopy u pacientů s poruchou funkce jater. Nicméně, doporučuje se podávat přípravek
Lecigimon s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nejsou dostupné žádné specifické
studie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientů s poruchou funkce ledvin. proto se
doporučuje pečlivě titrovat dávku u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů
podstupujících dialýzu (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie hodnotící levodopu, karbidopu a entakapon jednotlivě nebo v kombinaci,
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka z pohledu farmakologické bezpečnosti, obecné toxicity,
genotoxicity a kancerogenity.

Ve studiích toxicity po opakovaném podání entakaponu byla pozorována anemie, pravděpodobně
v důsledku schopnosti entakaponu tvořit cheláty s železem. Ve vztahu k reprodukční toxicitě
entakaponu byla pozorována snížená fetální hmotnost a mírně zpožděný vývoj kostí u králíků při
systémové expozici v terapeutickém rozmezí.

Jak levodopa, tak kombinace levodopy s karbidopou zapříčinila viscerální a skeletální malformace u
králíků.

Hydrazin je degradačním produktem karbidopy. Ve studiích na zvířatech vykazoval hydrazin zjevnou
systémovou toxicitu, zvláště při inhalační expozici. Tyto studie ukázaly, že hydrazin je hepatotoxický,
vykazuje toxicitu na CNS (ačkoli to není popsáno po perorální léčbě) a je genotoxický a kancerogenní
(viz také bod 4.4).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl karmelosy
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

26 týdnů.

Po otevření kazety: K okamžitému použití. Přípravek je možné použít do 24 hodin po vyjmutí
z chladničky. Pumpa s vloženou kazetou se může nosit na těle až 16 hodin. Během léčby v noci se
pumpa nemá nosit na těle, ale může být například položena na nočním stolku. Nepoužitou část
přípravku zlikvidujte.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

47 ml gelu v polypropylenové kazetě. Širší konec je opatřen pístovým uzávěrem z polyisoprenové
pryže a otvor vývodu ENFit konektoru je opatřen uzávěrem z polypropylenu.

Balení obsahuje 7 kazet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Kazety jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Otevřené kazety znovu nepoužívejte. Veškerý
nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LobSor Pharmaceuticals AB
Kålsängsgränd 10 D
SE-753 19 Uppsala, Švédsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

27/480/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

31. 1.