Irinotecan pharmagen Vedlejší a nežádoucí účinky

Ze studií s metastazujícím kolorektálním karcinomem byly shromážděny rozsáhlé údaje o nežádoucích
účincích; frekvence jsou uvedeny níže. Předpokládá se, že nežádoucí účinky u jiných indikací budou
obdobné jako u kolorektálního karcinomu.

Nejčastějšími (≥ 1/10), dávku limitujícími nežádoucími účinky irinotekanu jsou pozdní průjem
(vyskytující se více než 24 hodin po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anémii a
trombocytopenii.

Neutropenie je toxický účinek limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní;
střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 8 dní při použití jak v monoterapii, tak
v kombinované léčbě.

Velmi často byl pozorován těžký přechodný akutní cholinergní syndrom.

Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky, jako jsou bolest břicha,
pocení, mióza a zvýšené slinění, vyskytující se během infuze irinotekanu nebo v prvních 24 hodinách
po infuzi. Tyto příznaky vymizí po podání atropinu (viz bod 4.4).

MONOTERAPIE

U 765 pacientů léčených trihydrátem irinotekan-hydrochloridu v doporučené dávce 350 mg/mv monoterapii byly pozorovány následující nežádoucí účinky hodnocené jako možné či
pravděpodobně související s podáním trihydrátu irinotekan-hydrochloridu. V každé frekvenci jsou
nežádoucí účinky seřazeny s klesající závažností. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté
(≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000);
velmi vzácné (<1/10 000).



Nežádoucí účinky hlášené při monoterapii trihydrátem irinotekan-hydrochloridu (350 mg/mv třítýdenním režimu)
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Frekvence Preferovaný termín
Infekce a infestace Časté Infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Neutropenie
Anémie
Časté Trombocytopenie
Febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Velmi časté Cholinergní syndrom
Průjem
Zvracení
Nauzea
Bolest břicha
Časté Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Alopecie (reverzibilní)
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Zánět sliznice
Pyrexie
Astenie
Vyšetření** Časté Zvýšený kreatinin v krvi
Zvýšené transaminázy (ALT a
AST)
Zvýšený bilirubin
Zvýšená alkalická fosfatáza
v krvi

Popis vybraných nežádoucích účinků (monoterapie)
Těžký průjem se vyskytl u 20 % pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu.
Těžký průjem se vyskytl ve 14 % hodnocených cyklů.
Střední doba výskytu první průjmovité stolice byla 5 dní po infuzi trihydrátu irinotekan-hydrochloridu.

Nauzea a zvracení byly těžké přibližně u 10 % pacientů léčených antiemetiky.


Neutropenie byla popsána u 78,7 % pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů <0,5x109/l) u 22,6 %
pacientů. V 18 % hodnotitelných cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty pod 1x109/l
včetně 7,6 % s počtem neutrofilů < 0,5x109/l. K plné úpravě obvykle došlo do 22. dne.

Febrilní neutropenie byla popsána u 6,2 % pacientů v 1,7 % cyklů.
K infekčním komplikacím došlo u přibližně 10,3 % pacientů (v 2,5 % cyklů) a u 5,3 % pacientů
(1,1 % cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. Ve dvou případech vedly k úmrtí.

Anémie byla uváděna u 58,7 % pacientů (8 % s hodnotou hemoglobinu <80 g/l a 0,9 % s hodnotou
hemoglobinu < 65 g/l).

Trombocytopenie (< 100x109/l) byla zjištěna u 7,4 % pacientů a v 1,8 % cyklů, kdy u 0,9 % byl počet
trombocytů ≤ 50x109/l (u 0,2 % cyklů). Téměř u všech pacientů došlo k úpravě do 22. dne.

Akutní cholinergní syndrom
Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených monoterapií.

Astenie se objevila u méně než 10 % pacientů léčených v monoterapii. Příčinný vztah k irinotekanu
nebyl jasně stanoven.



Pyrexie bez průkazu infekce nebo průvodní těžké neutropenie se vyskytla u 12 % pacientů léčených
v monoterapii.

Vyšetření
Při monoterapii byl pozorován přechodný a mírný vzestup sérových hladin transamináz u 9,2 %,
alkalické fosfatázy u 8,1 % nebo bilirubinu u 1,8 % pacientů bez známek progredujících jaterních
metastáz. U 7,3 % pacientů se vyskytlo přechodné mírné zvýšení hladin kreatininu v séru.

KOMBINOVANÁ TERAPIE
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě se vztahují k irinotekanu.

O ovlivnění bezpečnostního profilu irinotekanu cetuximabem a naopak neexistují žádné průkazné
údaje. V kombinaci s cetuximabem byly zaznamenány další nežádoucí účinky, které jsou očekávané
u cetuximabu (např. akneiformní vyrážka 88 %). Je tudíž třeba také sledovat informaci o přípravku pro
cetuximab. Informace o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem jsou uvedeny
pouze v souhrnu údajů o přípravku pro cetuximab.

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem, které se
vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které byly
zaznamenány s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem, zahrnovaly:
Velmi časté, všech stupňů závažnosti: trombóza/embolie;
Časté, všech stupňů závažnosti: hypersenzitivní reakce, srdeční ischemie/infarkt;
Časté, stupně 3 a 4: febrilní neutropenie.
Informace o nežádoucích účincích kapecitabinu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro
kapecitabin.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem a
bevacizumabem, které byly zaznamenány navíc k nežádoucím účinkům hlášeným při monoterapii
kapecitabinem nebo které byly zaznamenány ve vyšší frekvenci ve srovnání s kapecitabinem
v monoterapii, zahrnovaly:
Časté, stupně 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt.
Informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů
o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab.

Hypertenze stupně 3 byla hlavním významným rizikem spojeným s přidáním bevacizumabu k bolusu
trihydrát irinotekan-hydrochlorid/5FU/FA. Kromě toho došlo při tomto režimu k malému zvýšení
nežádoucích účinků po chemoterapii stupně 3/4, a to průjmu a leukopenie, v porovnání s pacienty,
kteří dostali bolus trihydrát irinotekan-hydrochlorid /5FU/FA samotný.
Informace o nežádoucích účincích v kombinaci s bevacizumabem jsou uvedeny v souhrnu údajů o
přípravku pro bevacizumab.

Irinotekan byl hodnocen v kombinaci s 5FU a FA při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Bezpečnostní údaje o nežádoucích účincích z klinických studií prokazují velmi často pozorované
možné či pravděpodobně související nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 dle NCI v třídách systémových
orgánů dle databáze MedDRA: poruchy krve a lymfatického systému, gastrointestinální poruchy,
poruchy kůže a podkožní tkáně.

U 145 pacientů léčených kombinací trihydrátu irinotekan-hydrochloridu a 5FU/FA v dvoutýdenním
režimu doporučenou dávkou přípravku trihydrátu irinotekan-hydrochloridu 180 mg/m2 byly
pozorovány následující nežádoucí účinky hodnocené jako možné či pravděpodobně související
s podáním trihydrátu irinotekan-hydrochloridu.



Nežádoucí účinky hlášené při kombinované terapii trihydrátem irinotekan-hydrochloridu
(180 mg/m2 v dvoutýdenním režimu)
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Frekvence Preferovaný termín
Infekce a infestace Časté Infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie
Neutropenie
Anémie
Časté Febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Velmi časté Cholinergní syndrom
Průjem #
Zvracení#
Nauzea#
Časté Bolest břicha
Zácpa##
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Alopecie (reverzibilní)
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Zánět sliznice
Astenie
Časté Pyrexie
Vyšetření

Velmi časté Zvýšené transaminázy (ALT a
AST)
Zvýšený bilirubin
Zvýšená alkalická fosfatáza
v krvi
Velmi vzácné Zvýšená amyláza a lipáza

Popis vybraných nežádoucích účinků (kombinovaná terapie)

#Těžký průjem se vyskytl u 13,1 % pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí
průjmu. Těžký průjem se vyskytl v 3,9 % cyklů.
Byla pozorována nižší četnost silné nauzey a zvracení (2,1 % resp. 2,8 % pacientů).

##Obstipace v důsledku podání trihydrátu irinotekan-hydrochloridu a/nebo loperamidu byla
pozorována u 3,4 % pacientů.

Neutropenie byla popsána u 82,5 % pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů ˂0,5x109/l) u 9,8 %
pacientů. V 67,3 % z hodnotitelných cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty ˂1x109/l
včetně 2,7 % s počtem neutrofilů ˂0,5x109/l. K plné úpravě obvykle došlo mezi 7. a 8. dnem.

Febrilní neutropenie byla popsána u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů.

Infekce K infekčním komplikacím došlo u přibližně 2 % pacientů (v 0,5 % cyklů) a u 2,1 % pacientů
(0,5 % cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. V jednom případě vedly k úmrtí.

Anémie byla uváděna u 97,2 % pacientů (2,1 % s hodnotou hemoglobinu ˂80 g/l).

Trombocytopenie (˂100x109/l) byla zjištěna u 32,6 % pacientů a v 21,8 % cyklů. Těžká
trombocytopenie (počet trombocytů ˂50x109/l) nebyla zaznamenána.

Akutní cholinergní syndrom
Těžký krátkodobý akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 1,4 % pacientů léčených
kombinovaným režimem.



Těžká astenie se objevila u 6,2 % pacientů léčených v kombinovaném režimu. Příčinná souvislost
s podáváním trihydrátu irinotekan-hydrochloridu nebyla jasně prokázána.
Pyrexie bez průkazu infekce nebo průvodní těžké neutropenie se vyskytla u 6,2 % pacientů léčených
v kombinovaném režimu.

Vyšetření
Byl pozorován přechodný vzestup (stupeň 1 a 2) AST u 15 %, ALT u 11 %, alkalické fosfatázy
u 11 % nebo bilirubinu u 10 % u pacientů bez známek progredujících jaterních metastáz. Přechodný
vzestup hodnocený stupněm 3 byl pozorován v 0 %, 0 %, 0 % a 1 % pacientů. Stupeň 4 se nevyskytl.
Velmi vzácně bylo hlášeno zvýšení amylázy a/nebo lipázy.
Byly hlášeny vzácné případy hypokalemie a hyponatremie, které většinou souvisejí s průjmem a
zvracením.

JINÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY HLÁŠENÉ V KLINICKÝCH STUDIÍCH S TÝDENNÍM
REŽIMEM TRIHYDRÁTU IRINOTEKAN-HYDROCHLORIDU

V klinických studiích s irinotekanem byly hlášeny následující další nežádoucí účinky související
s léčivým přípravkem: bolest, sepse, rektální porucha, gastrointestinální kandidy, hypomagnezemie,
vyrážka, kožní příznaky, abnormální chůze, zmatenost, bolest hlavy, synkopa, zrudnutí, bradykardie,
infekce močových cest, bolest prsu, zvýšená GMT, extravazace a syndrom nádorového rozpadu,
kardiovaskulární poruchy (angina pectoris, srdeční zástava, infarkt myokardu, ischemie myokardu,
periferní cévní porucha, cévní porucha) a tromboembolické příhody (arteriální trombóza, mozkový
infarkt, cévní mozková příhoda, hluboká tromboflebitida, embolus v dolní končetině, plicní embolie,
tromboflebitida, trombóza a náhlá smrt). (Viz bod 4.4.)

SLEDOVÁNÍ PO UVEDENÍ PŘÍPRAVKU NA TRH

Frekvence ze sledování po uvedení přípravku na trh nejsou známy (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů podle
databáze MedDRA
Preferovaný termín
Infekce a infestace • Pseudomembranózní kolitida prokázaná bakteriologicky
(Clostridium difficile)
• Sepse
• Mykotické infekcea
• Virové infekceb
Poruchy krve a lymfatického
systému
• Periferní trombocytopenie s protilátkami proti trombocytům
Poruchy imunitního systému • Hypesenzitivní reakce
• Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy • Dehydratace (v důsledku průjmu a zvracení)
• Hypovolemie
Poruchy nervového systému • Porucha řeči obecně přechodné povahy, v některých
případech byla tato příhoda připisována cholinergnímu
syndromu pozorovanému v průběhu nebo krátce po infuzi
irinotekanu
• Parestezie
• Mimovolní svalové spasmy
Srdeční poruchy • Hypertenze (v průběhu nebo po infuzi)
• Oběhové selhání*
Cévní poruchy • Hypotenze*
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
• Intersticiální plicní onemocnění projevující se jako plicní
infiltráty není během léčby irinotekanem časté; byly
hlášeny časné příznaky jako dyspnoe (viz bod 4.4).


• Dyspnoe (viz bod 4.4)
• Škytavka
Gastrointestinální poruchy • Střevní obstrukce
• Ileus: byly rovněž hlášeny případy ileu bez předchozí
kolitidy
• Megakolon
• Krvácení do zažívacího ústrojí
• Kolitida; v některých případech byla kolitida
zkomplikována výskytem vředů, krvácení, ileu nebo
infekce.
• Tyflitida
• Ischemická kolitida
• Ulcerózní kolitida
• Symptomatické nebo asymptomatické zvýšené pankreatické
enzymy
• Střevní perforace
Poruchy jater a žlučových cest • Steatohepatitida
• Steatóza jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně • Kožní reakce
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
• Svalové kontrakce nebo křeče
Poruchy ledvin a močových cest • Porucha funkce ledvin a akutní renální selhání obvykle
u pacientů, kteří byli infikováni a/nebo u nichž došlo k
depleci objemu v důsledku těžkých gastrointestinálních
toxicit*.
• Renální insuficience*
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
• Reakce v místě infuze
Vyšetření • Amyláza v krvi zvýšená
• Lipáza zvýšená
• Hypokalemie
• Hyponatremie většinou související s průjmem a zvracením
• Zvýšení hladin transamináz v séru (tj. AST a ALT) při
absenci progresivních jaterních metastáz byly hlášeny velmi
vzácně.
* U nemocných, u kterých se v souvislosti s průjmy a/nebo zvracením či sepsí vyskytla dehydratace,
byly vzácně pozorovány renální insuficience, hypotenze nebo oběhové selhání.
a např. pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii, bronchopulmonální aspergilóza, systémová
kandidóza.
b např. herpes zoster, chřipka, reaktivace hepatitidy B, kolitida způsobená cytomegalovirem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek