IRINOTECAN PHARMAGEN - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irinotecan Pharmagen 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg.
Lahvičky o obsahu 2 ml, 5 ml, 15 ml nebo 25 ml obsahují irinotecani hydrochloridum trihydricum
40 mg, 100 mg, 300 mg nebo 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: 45 mg sorbitolu (E 420) v 1 ml koncentrátu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Irinotecan Pharmagen je určen k léčbě nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem:
• v kombinaci s fluoruracilem a kyselinou folinovou u nemocných bez předchozí chemoterapie
pokročilého onemocnění
• v monoterapii u pacientů s progresí po léčbě standardním režimem obsahujícím fluoruracil

Irinotekan je v kombinaci s cetuximabem určen k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním
karcinomem, který exprimuje receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR; epidermal growth
factor receptor) a vykazující gen RAS divokého typu, bez předchozí léčby pro metastazující
onemocnění či u kterých došlo k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan (viz bod 5.1).

Irinotekan je v kombinaci s fluoruracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem indikován jako
terapie první volby k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

Irinotekan je v kombinaci s kapecitabinem a bevacizumabem či bez něj indikován jako lék první volby
k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

4.2 Dávkování a způsob podání

Jen pro dospělé.
Irinotecan Pharmagen infuzní roztok je nutno aplikovat do periferní nebo centrální žíly.

Doporučená dávka
V monoterapii (pro dříve léčené pacienty)
Doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu je 350 mg/m2 podaná v intravenózní infuzi
trvající 30 - 90 minut, a to každé tři týdny (viz body 4.4 a 6.6).



V kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty)
Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinované terapii s fluoruracilem (5FU) a kyselinou folinovou
(FA) byla potvrzena v následujícím dávkovacím režimu (viz bod 5.1):
• irinotekan + 5FU/FA v dvoutýdenním léčebném režimu.

Doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu je 180 mg/m2, která se podává každé dva týdny
v intravenózní infuzi trvající 30 - 90 minut, následuje infuze s kyselinou folinovou a fluoruracilem.

Dávkování a způsob podání současně podávaného cetuximabu jsou uvedeny v informaci pro přípravky
s touto léčivou látkou (SmPC).

Za normálních okolností se používá stejná dávka irinotekanu, jako byla podávána v posledních
cyklech předchozí léčby zahrnující irinotekan. Irinotekan nesmí být podáván dříve než 1 hodinu po
ukončení infuze s cetuximabem.

Dávkování a způsob podání bevacizumabu jsou uvedeny v SmPC pro bevacizumab.

Dávkování a způsob podání kapecitabinu jsou uvedeny v bodě 5.1 a dále v SmPC pro kapecitabin.

Úprava dávky
Irinotekan je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1 dle
hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu
průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.

Při podání následující infuze má být dávka přípravku Irinotecan Pharmagen, případně 5FU, snížena
podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaného po podání předchozí infuze. Léčbu lze
případně odložit o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

Ke snížení dávky trihydrátu irinotekan-hydrochloridu a/nebo 5FU o 15 - 20 % přistupujeme v případě
následujících nežádoucích účinků:
• hematologická toxicita (neutropenie 4. stupeň), febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3–4 a
horečka stupeň 2–4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4)
• nehematologická toxicita (stupeň 3–4).

Doporučení pro úpravy dávek cetuximabu, pokud je podáván v kombinaci s irinotekanem, se musí
řídit podle informací pro tento léčivý přípravek (SmPC).

Redukce počáteční dávky kapecitabinu na 800 mg/m2 dvakrát denně při podání v kombinaci
s irinotekanem je doporučena dle souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin u pacientů ve věku 65 let
a starších. Doporučení pro úpravu dávky kapecitabinu při kombinaci s jinými léčivými přípravky jsou
uvedena v SmPC pro kapecitabin.

Délka léčby
Léčba irinotekanem má pokračovat až do průkazu progrese základního onemocnění, či do nepřijatelné
toxicity.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
V monoterapii: úvodní dávka přípravku Irinotecan Pharmagen je u nemocných se stavem tělesné
výkonnosti ≤ 2 stanovena na základě hladiny bilirubinu (do 3násobku horní hranice normálního
rozmezí). U nemocných s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je snížena
clearance irinotekanu (viz bod 5.2) a je proto zvýšené riziko hematologické toxicity. U této skupiny
nemocných je proto nutno sledovat kompletní krevní obraz týdně.


• Pro nemocné s hladinou bilirubinu do 1,5násobku horní hranice normálního rozmezí je
doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu 350 mg/m2.
• Pro nemocné s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3násobku horní hranice normálního
rozmezí je doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu 200 mg/m2.
• Nemocní s hladinou bilirubinu nad 3násobek horní hranice normálního rozmezí nesmějí být
irinotekanem léčeni (viz body 4.3 a 4.4).
O nemocných s poruchou funkce jater léčených irinotekanem v kombinaci nejsou žádná data.

Porucha funkce ledvin
Irinotekan se nedoporučuje podávat pacientům s poruchou funkce ledvin, protože studie u těchto
nemocných nebyly provedeny (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti
U starších pacientů nebyly provedeny specifické farmakokinetické studie. Proto je nutno dávku volit
pečlivě vzhledem ke zvýšenému výskytu poruch biologických funkcí u této skupiny nemocných. Tato
skupina nemocných vyžaduje intenzivní dohled (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost irinotekanu u dětí nebyla dosud stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Pokyny k naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).
• Kojení (viz body 4.4 a 4.6).
• Hladina bilirubinu > 3násobek horní hranice normálního rozmezí (viz bod 4.4).
• Těžké poškození kostní dřeně.
• Stav tělesné výkonnosti >2 dle WHO klasifikace.
• Současné použití s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).
• Vakcína proti žluté zimnici (viz bod 4.5)
• Živé atenuované vakcíny (viz bod 4.5)
Další kontraindikace související s cetuximabem, bevacizumabem a kapecitabinem jsou uvedeny
v informacích pro tyto léčivé přípravky.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Podávání přípravku Irinotecan Pharmagen je nutno omezit pouze na jednotky specializované na
podávání cytostatik a je nutno ho provádět pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii.

Při daném charakteru a četnosti nežádoucích účinků smí být Irinotecan Pharmagen předepsán jen
v následujících případech, a to po zvážení očekávaného přínosu v porovnání s očekávanými riziky:
• nemocní s přítomným rizikovým faktorem, obzvláště se stavem tělesné výkonnosti (PS) = dle WHO hodnocení,
• ve výjimečných případech, kdy lze předpokládat, že pacient nebude schopen dodržovat
doporučení týkající se zvládnutí nežádoucích účinků léčby (potřeba okamžité a prolongované
protiprůjmové léčby v kombinaci s vysokým přívodem tekutin při výskytu pozdního průjmu).
U takových nemocných doporučujeme léčbu za hospitalizace.



Pokud je Irinotecan Pharmagen podáván v monoterapii, je obvykle předepisován ve schématu každé týdny. U nemocných vyžadujících častější sledování nebo u nemocných s vysokým rizikem těžké
neutropenie je možno zvážit podávání v týdenním schématu (viz bod 5.).

Pozdní průjem
Pacient musí být poučen o možném riziku pozdního průjmu, který se vyskytuje za více než 24 hodin
po podání irinotekanu a dále kdykoliv v období před následujícím cyklem. V monoterapii byla střední
doba výskytu první průjmovité stolice 5. den po podání infuze irinotekanu. Nemocní musí o výskytu
průjmu urychleně informovat svého ošetřujícího lékaře a okamžitě zahájit příslušnou terapii.

Zvýšené riziko průjmu je hlavně u nemocných s předchozím ozařováním břišní a pánevní oblasti, dále
u pacientů s výchozí leukocytózou, u nemocných se stavem tělesné výkonnosti (PS) ≥2 (dle WHO
klasifikace) a u žen. Při nedostatečné léčbě může být průjem život ohrožujícím stavem, zvláště pokud
je provázen současně neutropenií.

Jakmile se objeví první průjmovitá stolice, pacient musí začít přijímat velký objem tekutin s obsahem
elektrolytů a okamžitě zahájit odpovídající protiprůjmovou léčbu. Ta bude předepsána oddělením, kde
byl irinotekan podáván. Po propuštění z nemocnice si pacient musí předepsané léky vyzvednout, aby
je měl k dispozici pro léčbu průjmu v okamžiku, kdy se průjem objeví. Navíc musí o průjmu
informovat svého ošetřujícího lékaře nebo oddělení, kde byl trihydrát irinotekan-hydrochloridu
podáván.

V současné době je doporučenou protiprůjmovou terapií loperamid ve vysoké dávce (první dávka
mg a poté 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba musí pokračovat ještě 12 hodin po poslední průjmovité
stolici a nelze ji upravovat. V žádném případě nesmí vzhledem k riziku vzniku paralytického ileu doba
nepřetržitého podávání překročit 48 hodin, ani nesmí být podávání kratší než 12 hodin.

V případě sdružení průjmu s těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 0,5 x109/l) je nutno podat
k protiprůjmové léčbě profylakticky širokospektrální antibiotikum.

V následujících případech je ke zvládnutí průjmu vhodná mimo antibiotické léčby i hospitalizace:
- průjem spojený s teplotou
- těžký průjem (vyžadující parenterální hydrataci)
- průjem přetrvávající i po 48 hodinách od zahájení podávání vysokých dávek loperamidu.

Loperamid se nesmí podávat profylakticky, a to ani u nemocných, u kterých došlo k pozdnímu průjmu
v předchozích cyklech.

U nemocných, u kterých došlo k těžkým průjmům, je vhodné v následujících cyklech snížit dávku (viz
bod 4.2).

Hematologie
V klinických studiích byla četnost neutropenie stupně 3 a 4 dle hodnocení NCI-CTC u pacientů
s předchozím ozařováním pánevní/břišní oblasti významně vyšší než u pacientů bez takového
ozařování. U pacientů s výchozími hladinami celkového bilirubinu v séru 1,0 mg/dl či více byla
rovněž významně větší pravděpodobnost výskytu neutropenie stupně 3 nebo 4 v prvním cyklu než
u pacientů s hladinami bilirubinu nižšími než 1,0 mg/dl.

V průběhu terapie irinotekanem je doporučeno pravidelné týdenní monitorování kompletního krevního
obrazu. Pacient musí být poučen o riziku neutropenie a významu teploty. Febrilní neutropenii (teplota
nad 38 °C a počet neutrofilů ≤ 1x109/l) je nutno urgentně léčit za hospitalizace intravenózním
podáváním širokospektrálních antibiotik.

U pacientů s těžkou hematologickou toxicitou je nutno dávku přípravku v následující infuzi redukovat
(viz bod 4.2).



U pacientů s těžkým průjmem je zvýšené riziko infekce a hematologické toxicity, proto je u těchto
nemocných nutno kontrolovat kompletní krevní obraz.

Porucha funkce jater
Vyšetření jaterních testů je nutno provést před zahájením léčby a dále před každým cyklem.

U nemocných s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3násobek horní hranice normálního rozmezí je
vzhledem ke snížené clearance irinotekanu zvýšené riziko hematologické toxicity (viz bod 5.2).
U těchto nemocných je nutné týdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pro nemocné
s hladinou bilirubinu nad 3násobek horní hranice normálního rozmezí viz bod 4.3.

Nauzea a zvracení
Před každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podávání antiemetik. Nauzea i
zvracení se vyskytují často. Nemocní se zvracením, které je spojeno s pozdním průjmem, musí být co
nejdříve hospitalizováni a zahájena příslušná léčba.

Akutní cholinergní syndrom
Dojde-li k příznakům akutního cholinergního syndromu (definován je jako časný průjem a různé další
příznaky, jako je pocení, křeče v břiše, mióza a slinění), je nutno podat atropin-sulfát (0,25 mg
subkutánně), pokud není jeho podání kontraindikováno (viz bod 4.8).

Tyto příznaky je možné pozorovat v průběhu a krátce po infuzi irinotekanu; má se za to, že souvisejí
s anticholinesterázovou aktivitou mateřské sloučeniny irinotekanu, a předpokládá se, že se budou
častěji vyskytovat při vyšších dávkách irinotekanu.

Zvýšené opatrnosti je třeba u nemocných s astmatem. U nemocných, u kterých již byly pozorovány
příznaky akutního cholinergního syndromu, je vhodné před dalším podáním irinotekanu podat atropin-
sulfát profylakticky.

Respirační poruchy
Intersticiální plicní onemocnění projevující se jako plicní infiltráty není během léčby irinotekanem
časté. Intersticiální plicní onemocnění může být fatální. Mezi rizikové faktory spojené s rozvojem
intersticiálního plicního onemocnění patří podávání pneumotoxických léků, radioterapie a podávání
kolonie stimulujících faktorů. U pacientů s rizikovými faktory mají být respirační symptomy pečlivě
monitorovány ještě před zahájením léčby irinotekanem.

Extravazace
Ačkoli není známo, že by irinotekan způsoboval tvorbu puchýřů, je nutné dávat pozor, aby se
zabránilo extravazaci. V místě vpichu infuze je nutné sledovat známky zánětu. Pokud se objeví
známky extravazace, doporučuje se místo opláchnout a chladit ledem.

Starší pacienti
Vzhledem k vyšší četnosti snížení biologických funkcí, zejména jaterních, u starších pacientů je nutné
u těchto pacientů dávku přípravku Irinotecan Pharmagen stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2).

Pacienti se zánětlivým onemocnění střeva a/nebo střevní obstrukcí
Nemocní nesmí být léčeni přípravkem Irinotecan Pharmagen až do vyřešení střevní obstrukce (viz bod
4.3).

Porucha funkce ledvin
Bylo pozorováno zvýšení hladin kreatininu v séru nebo dusíku močoviny v krvi. Vyskytly se případy
akutního renálního selhání. Tyto příhody byly obecně připisovány komplikacím infekce nebo
dehydrataci související s nauzeou, zvracením nebo průjmem. Byly rovněž hlášeny vzácné případy
renální dysfunkce v důsledku syndromu nádorového rozpadu.



Léčba ozařováním
U pacientů s předchozím ozařováním pánevní/břišní oblasti existuje po podání irinotekanu zvýšené
riziko myelosuprese. Lékaři musí dbát opatrnosti při léčbě pacientů se značným předchozím
ozařováním (např. ozářeno > 25 % kostní dřeně do 6 týdnů před zahájením léčby irinotekanem). U této
populace může být nutná úprava dávkování (viz bod 4.2).

Srdeční poruchy
Po léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se
základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory nebo po předchozí cytotoxické
chemoterapii (viz bod 4.8).

V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a mají být
podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření,
hypertenze a hyperlipidemie).

Cévní poruchy
Irinotekan byl vzácně spojen s tromboembolickými příhodami (plicní embolií, žilní trombózou a
arteriální tromboembolií) u pacientů, kteří mají kromě základního nádoru vícečetné rizikové faktory.


Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A
Pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1, jako jsou pacienti s Gilbertovým syndromem
(např. homozygoti pro varianty UGT1A1*28 nebo *6), mají po léčbě irinotekanem zvýšené riziko
těžké neutropenie a průjmu. Toto riziko se zvyšuje s dávkou irinotekanu.

Přestože přesné snížení počáteční dávky nebylo stanoveno, u pacientů, kteří jsou pomalými
metabolizátory UGT1A1, zejména u pacientů, kterým jsou podávány dávky >180 mg/m² nebo u
křehkých pacientů, je třeba zvážit snížení počáteční dávky irinotekanu. Je třeba vzít v úvahu platná
klinická doporučení pro dávkování u této populace pacientů. Následné dávky mohou být zvýšeny na
základě individuální tolerance pacienta.

Genotypizaci UGT1A1 lze použít k identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem těžké neutropenie a
průjmu, avšak klinický přínos provedení genotypizace před zahájením léčby je nejistý, protože
polymorfismus UGT1A1 nezodpovídá za veškerou toxicitu pozorovanou při léčbě irinotekanem (viz
bod 5.2).




Ostatní
U nemocných, u kterých se v souvislosti s průjmy a/nebo zvracením vyskytla dehydratace, byly
vzácně pozorovány renální insuficience, hypotenze nebo oběhové selhání.

Antikoncepce u žen ve fertilním věku/mužů
Vzhledem ke genotoxickému potenciálu se doporučuje ženám ve fertilním věku používat vysoce
účinnou antikoncepci a to během léčby a 6 měsíců po poslední dávce irinotekanu.
Vzhledem ke genotoxickému potenciálu se doporučuje mužům používat antikoncepci během léčby a měsíce po poslední dávce irinotekanu (viz bod 4.6).

Kojení
Vzhledem k možnému výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí musí být kojení po dobu léčby
irinotekanem přerušeno (viz body 4.3 a 4.6).



Současné podávání irinotekanu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem (např.
rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, apalutamid) izoenzymu CYP3A4 může ovlivnit
metabolismus irinotekanu, a je proto nutné se mu vyhnout (viz bod 4.5).

Irinotecan Pharmagen obsahuje sorbitol.
Tento léčivý přípravek obsahuje 45 mg sorbitolu v jednom mililitru, což odpovídá 90 mg v 2ml
injekční lahvičce, 225 mg v 5ml lahvičce, 675 mg v 15ml lahvičce a 1125 mg v 25ml lahvičce. Nutno
vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a
příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání
může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných
perorálně.
U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomy hereditární intolerance fruktózy. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy
nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.

Irinotecan Pharmagen obsahuje sodík.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3)

Třezalka tečkovaná: snížení plazmatické hladiny aktivního metabolitu irinotekanu SN-38.
V malé farmakokinetické studii (n=5), v níž byl irinotekan v dávce 350 mg/m2 podáván současně s
třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) v dávce 900 mg, byl pozorován 42% pokles
plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Proto nesmí být třezalka tečkovaná
podávána společně s irinotekanem.

Živé atenuované vakcíny (např. vakcína proti žluté zimnici): riziko generalizované reakce na
vakcíny, s možnými fatálními následky. Současné podávání je kontraindikováno během léčby
irinotekanem a 6 měsíců po ukončení chemoterapie. Usmrcené nebo inaktivované vakcíny se mohou
podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4)

Současné podávání irinotekanu se silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A(CYP3A4) může ovlivnit metabolismus irinotekanu, a je proto třeba se mu vyhnout (viz bod 4.4).

Silné induktory enzymu CYP3A4 a/nebo UGT1A1 (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital,
fenytoin nebo apalutamid):
Riziko snížené expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a snížení farmakodynamického
účinku. Několik studií prokázalo, že souběžné podávání antikonvulziv indukujících enzym CYP3Avede ke snížení expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamického
účinku. Účinky takových antikonvulziv se odrazily v poklesu plochy pod křivkou (AUC) SN-38 a SN-
38 glukuronidu o 50 % nebo více. Vedle indukce enzymu CYP3A4 může ve snížené expozici
irinotekanu a jeho metabolitů hrát roli i zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece. Navíc při
podání fenytoinu existuje riziko exacerbace křečí vyplývající ze snížené absorpce fenytoinu v trávicím
traktu způsobené cytotoxickými léčivými přípravky.

Silné inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol,
inhibitory proteázy, klarithromycin, erythromycin, telithromycin):


Jedna studie ukázala, že současné podávání ketokonazolu vedlo ke snížení AUC hlavního oxidativního
metabolitu, APC, o 87 % a ke zvýšení AUC metabolitu SN-38 o 109 % v porovnání s irinotekanem
podávaným samostatně.

Inhibitory UGT1A1 (např. atazanavir, ketokonazol, regorafenib)
Riziko zvýšení systémové expozice aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Lékaři toto riziko mají
brát v úvahu, pokud je kombinace těchto léků nevyhnutelná.

Ostatní inhibitory enzymu CYP3A4 (např. krizotinib, idelalisib):
Riziko zvýšené toxicity irinotekanu v důsledku zpomalení metabolismu irinotekanu způsobeného
krizotinibem nebo idelalisibem.

Upozornění pro použití
Antagonisté vitamínu K: zvýšené riziko krvácení a trombotických příhod při nádorových
onemocněních. Pokud jsou indikováni antagonisté vitamínu K, je nutná zvýšená frekvence sledování
INR (mezinárodní normalizovaný poměr, International Normalized Ratio).

Současné podávání, které je nutno brát v úvahu
Imunosupresivní látky: (např. cyklosporin, takrolimus): Excesivní imunosuprese s rizikem
lymfoproliferace.

Neuromuskulární blokátory: Nelze vyloučit interakci mezi irinotekanem a neuromuskulárními
blokátory. Irinotekan má anticholinesterázovou aktivitu a léčiva s anticholinesterázovou aktivitou
mohou prodloužit neuromuskulární blokádu suxamethonia a antagonizovat neuromuskulární blokádu
nedepolarizujících léčivých přípravků.

Ostatní kombinace

Cytostatika (včetně flucytosinu jako proléčiva fluoruracilu)
Nežádoucí účinky irinotekanu, jako je myelosuprese, se mohou zhoršit působením jiných
cytostatik s podobným profilem nežádoucích účinků.

Fluoruracil/kyselina folinová: Současné podávání fluoruracilu/kyseliny folinové v kombinačních
režimech nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Bevacizumab: Výsledky studie zaměřené na lékové interakce neprokázaly výrazný efekt
bevacizumabu na farmakokinetiku irinotekanu nebo jeho aktivního metabolitu SN-38. Nicméně nelze
vyloučit zvýšení toxicity v důsledku jejich farmakokinetických vlastností.

Cetuximab: Není prokázáno, že je bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo
naopak.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce
Vzhledem ke genotoxickému potenciálu se doporučuje ženám ve fertilním věku používat vysoce
účinnou antikoncepci a to během léčby a 6 měsíců po poslední dávce irinotekanu (viz bod 4.4).
Vzhledem ke genotoxickému potenciálu se doporučuje mužům používat antikoncepci během léčby a
měsíce po poslední dávce irinotekanu (viz bod 4.4).

Těhotenství
Neexistují údaje o použití irinotekanu u těhotných žen.
Ve studiích na zvířatech byl prokázán embryotoxický a teratogenní účinek irinitekanu (viz bod 5.3).
Na základě výsledků studií na zvířatech a vzhledem k mechanizmu účinku irinotekanu nesmí být tato


léčivá látka podávána v průběhu těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné. Přínos léčby proti
možnému riziku pro plod musí být hodnocen v každém jednotlivém případě.
Ženy ve fertilním věku nemají používat irinotekan, dokud není vyloučeno těhotenství. Těhotenství je
třeba se vyhnout, pokud jeden z partnerů dostává irinotekan.

Fertilita
Neexistují údaje o účinku irinotekanu na fertilitu u člověka. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí
účinky irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3). Před zahájením léčby přípravkem Irinotecan
Pharmagen zvažte doporučení ohledně uchování pohlavních buněk.
Kojení
Dostupné údaje jsou omezené, ale naznačují, že irinotekan a jeho metabolity se vylučují do
mateřského mléka. Proto vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojených dětí musí být po dobu
terapie irinotekanem kojení přerušeno (viz bod 4.3 a 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Irinotecan Pharmagen má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je třeba
upozornit na možné závratě nebo poruchy zraku, které se mohou objevit v průběhu 24 hodin po podání
irinotekanu, a doporučit jim, aby při výskytu těchto příznaků neřídili motorová vozidla či
neobsluhovali stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Ze studií s metastazujícím kolorektálním karcinomem byly shromážděny rozsáhlé údaje o nežádoucích
účincích; frekvence jsou uvedeny níže. Předpokládá se, že nežádoucí účinky u jiných indikací budou
obdobné jako u kolorektálního karcinomu.

Nejčastějšími (≥ 1/10), dávku limitujícími nežádoucími účinky irinotekanu jsou pozdní průjem
(vyskytující se více než 24 hodin po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anémii a
trombocytopenii.

Neutropenie je toxický účinek limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní;
střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 8 dní při použití jak v monoterapii, tak
v kombinované léčbě.

Velmi často byl pozorován těžký přechodný akutní cholinergní syndrom.

Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky, jako jsou bolest břicha,
pocení, mióza a zvýšené slinění, vyskytující se během infuze irinotekanu nebo v prvních 24 hodinách
po infuzi. Tyto příznaky vymizí po podání atropinu (viz bod 4.4).

MONOTERAPIE

U 765 pacientů léčených trihydrátem irinotekan-hydrochloridu v doporučené dávce 350 mg/mv monoterapii byly pozorovány následující nežádoucí účinky hodnocené jako možné či
pravděpodobně související s podáním trihydrátu irinotekan-hydrochloridu. V každé frekvenci jsou
nežádoucí účinky seřazeny s klesající závažností. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté
(≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000);
velmi vzácné (<1/10 000).



Nežádoucí účinky hlášené při monoterapii trihydrátem irinotekan-hydrochloridu (350 mg/mv třítýdenním režimu)
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Frekvence Preferovaný termín
Infekce a infestace Časté Infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Neutropenie
Anémie
Časté Trombocytopenie
Febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Velmi časté Cholinergní syndrom
Průjem
Zvracení
Nauzea
Bolest břicha
Časté Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Alopecie (reverzibilní)
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Zánět sliznice
Pyrexie
Astenie
Vyšetření** Časté Zvýšený kreatinin v krvi
Zvýšené transaminázy (ALT a
AST)
Zvýšený bilirubin
Zvýšená alkalická fosfatáza
v krvi

Popis vybraných nežádoucích účinků (monoterapie)
Těžký průjem se vyskytl u 20 % pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu.
Těžký průjem se vyskytl ve 14 % hodnocených cyklů.
Střední doba výskytu první průjmovité stolice byla 5 dní po infuzi trihydrátu irinotekan-hydrochloridu.

Nauzea a zvracení byly těžké přibližně u 10 % pacientů léčených antiemetiky.


Neutropenie byla popsána u 78,7 % pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů <0,5x109/l) u 22,6 %
pacientů. V 18 % hodnotitelných cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty pod 1x109/l
včetně 7,6 % s počtem neutrofilů < 0,5x109/l. K plné úpravě obvykle došlo do 22. dne.

Febrilní neutropenie byla popsána u 6,2 % pacientů v 1,7 % cyklů.
K infekčním komplikacím došlo u přibližně 10,3 % pacientů (v 2,5 % cyklů) a u 5,3 % pacientů
(1,1 % cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. Ve dvou případech vedly k úmrtí.

Anémie byla uváděna u 58,7 % pacientů (8 % s hodnotou hemoglobinu <80 g/l a 0,9 % s hodnotou
hemoglobinu < 65 g/l).

Trombocytopenie (< 100x109/l) byla zjištěna u 7,4 % pacientů a v 1,8 % cyklů, kdy u 0,9 % byl počet
trombocytů ≤ 50x109/l (u 0,2 % cyklů). Téměř u všech pacientů došlo k úpravě do 22. dne.

Akutní cholinergní syndrom
Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených monoterapií.

Astenie se objevila u méně než 10 % pacientů léčených v monoterapii. Příčinný vztah k irinotekanu
nebyl jasně stanoven.



Pyrexie bez průkazu infekce nebo průvodní těžké neutropenie se vyskytla u 12 % pacientů léčených
v monoterapii.

Vyšetření
Při monoterapii byl pozorován přechodný a mírný vzestup sérových hladin transamináz u 9,2 %,
alkalické fosfatázy u 8,1 % nebo bilirubinu u 1,8 % pacientů bez známek progredujících jaterních
metastáz. U 7,3 % pacientů se vyskytlo přechodné mírné zvýšení hladin kreatininu v séru.

KOMBINOVANÁ TERAPIE
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě se vztahují k irinotekanu.

O ovlivnění bezpečnostního profilu irinotekanu cetuximabem a naopak neexistují žádné průkazné
údaje. V kombinaci s cetuximabem byly zaznamenány další nežádoucí účinky, které jsou očekávané
u cetuximabu (např. akneiformní vyrážka 88 %). Je tudíž třeba také sledovat informaci o přípravku pro
cetuximab. Informace o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem jsou uvedeny
pouze v souhrnu údajů o přípravku pro cetuximab.

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem, které se
vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které byly
zaznamenány s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem, zahrnovaly:
Velmi časté, všech stupňů závažnosti: trombóza/embolie;
Časté, všech stupňů závažnosti: hypersenzitivní reakce, srdeční ischemie/infarkt;
Časté, stupně 3 a 4: febrilní neutropenie.
Informace o nežádoucích účincích kapecitabinu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro
kapecitabin.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem a
bevacizumabem, které byly zaznamenány navíc k nežádoucím účinkům hlášeným při monoterapii
kapecitabinem nebo které byly zaznamenány ve vyšší frekvenci ve srovnání s kapecitabinem
v monoterapii, zahrnovaly:
Časté, stupně 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt.
Informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů
o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab.

Hypertenze stupně 3 byla hlavním významným rizikem spojeným s přidáním bevacizumabu k bolusu
trihydrát irinotekan-hydrochlorid/5FU/FA. Kromě toho došlo při tomto režimu k malému zvýšení
nežádoucích účinků po chemoterapii stupně 3/4, a to průjmu a leukopenie, v porovnání s pacienty,
kteří dostali bolus trihydrát irinotekan-hydrochlorid /5FU/FA samotný.
Informace o nežádoucích účincích v kombinaci s bevacizumabem jsou uvedeny v souhrnu údajů o
přípravku pro bevacizumab.

Irinotekan byl hodnocen v kombinaci s 5FU a FA při léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Bezpečnostní údaje o nežádoucích účincích z klinických studií prokazují velmi často pozorované
možné či pravděpodobně související nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 dle NCI v třídách systémových
orgánů dle databáze MedDRA: poruchy krve a lymfatického systému, gastrointestinální poruchy,
poruchy kůže a podkožní tkáně.

U 145 pacientů léčených kombinací trihydrátu irinotekan-hydrochloridu a 5FU/FA v dvoutýdenním
režimu doporučenou dávkou přípravku trihydrátu irinotekan-hydrochloridu 180 mg/m2 byly
pozorovány následující nežádoucí účinky hodnocené jako možné či pravděpodobně související
s podáním trihydrátu irinotekan-hydrochloridu.



Nežádoucí účinky hlášené při kombinované terapii trihydrátem irinotekan-hydrochloridu
(180 mg/m2 v dvoutýdenním režimu)
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Frekvence Preferovaný termín
Infekce a infestace Časté Infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie
Neutropenie
Anémie
Časté Febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Velmi časté Cholinergní syndrom
Průjem #
Zvracení#
Nauzea#
Časté Bolest břicha
Zácpa##
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Alopecie (reverzibilní)
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Zánět sliznice
Astenie
Časté Pyrexie
Vyšetření

Velmi časté Zvýšené transaminázy (ALT a
AST)
Zvýšený bilirubin
Zvýšená alkalická fosfatáza
v krvi
Velmi vzácné Zvýšená amyláza a lipáza

Popis vybraných nežádoucích účinků (kombinovaná terapie)

#Těžký průjem se vyskytl u 13,1 % pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí
průjmu. Těžký průjem se vyskytl v 3,9 % cyklů.
Byla pozorována nižší četnost silné nauzey a zvracení (2,1 % resp. 2,8 % pacientů).

##Obstipace v důsledku podání trihydrátu irinotekan-hydrochloridu a/nebo loperamidu byla
pozorována u 3,4 % pacientů.

Neutropenie byla popsána u 82,5 % pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů ˂0,5x109/l) u 9,8 %
pacientů. V 67,3 % z hodnotitelných cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty ˂1x109/l
včetně 2,7 % s počtem neutrofilů ˂0,5x109/l. K plné úpravě obvykle došlo mezi 7. a 8. dnem.

Febrilní neutropenie byla popsána u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů.

Infekce K infekčním komplikacím došlo u přibližně 2 % pacientů (v 0,5 % cyklů) a u 2,1 % pacientů
(0,5 % cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. V jednom případě vedly k úmrtí.

Anémie byla uváděna u 97,2 % pacientů (2,1 % s hodnotou hemoglobinu ˂80 g/l).

Trombocytopenie (˂100x109/l) byla zjištěna u 32,6 % pacientů a v 21,8 % cyklů. Těžká
trombocytopenie (počet trombocytů ˂50x109/l) nebyla zaznamenána.

Akutní cholinergní syndrom
Těžký krátkodobý akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 1,4 % pacientů léčených
kombinovaným režimem.



Těžká astenie se objevila u 6,2 % pacientů léčených v kombinovaném režimu. Příčinná souvislost
s podáváním trihydrátu irinotekan-hydrochloridu nebyla jasně prokázána.
Pyrexie bez průkazu infekce nebo průvodní těžké neutropenie se vyskytla u 6,2 % pacientů léčených
v kombinovaném režimu.

Vyšetření
Byl pozorován přechodný vzestup (stupeň 1 a 2) AST u 15 %, ALT u 11 %, alkalické fosfatázy
u 11 % nebo bilirubinu u 10 % u pacientů bez známek progredujících jaterních metastáz. Přechodný
vzestup hodnocený stupněm 3 byl pozorován v 0 %, 0 %, 0 % a 1 % pacientů. Stupeň 4 se nevyskytl.
Velmi vzácně bylo hlášeno zvýšení amylázy a/nebo lipázy.
Byly hlášeny vzácné případy hypokalemie a hyponatremie, které většinou souvisejí s průjmem a
zvracením.

JINÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY HLÁŠENÉ V KLINICKÝCH STUDIÍCH S TÝDENNÍM
REŽIMEM TRIHYDRÁTU IRINOTEKAN-HYDROCHLORIDU

V klinických studiích s irinotekanem byly hlášeny následující další nežádoucí účinky související
s léčivým přípravkem: bolest, sepse, rektální porucha, gastrointestinální kandidy, hypomagnezemie,
vyrážka, kožní příznaky, abnormální chůze, zmatenost, bolest hlavy, synkopa, zrudnutí, bradykardie,
infekce močových cest, bolest prsu, zvýšená GMT, extravazace a syndrom nádorového rozpadu,
kardiovaskulární poruchy (angina pectoris, srdeční zástava, infarkt myokardu, ischemie myokardu,
periferní cévní porucha, cévní porucha) a tromboembolické příhody (arteriální trombóza, mozkový
infarkt, cévní mozková příhoda, hluboká tromboflebitida, embolus v dolní končetině, plicní embolie,
tromboflebitida, trombóza a náhlá smrt). (Viz bod 4.4.)

SLEDOVÁNÍ PO UVEDENÍ PŘÍPRAVKU NA TRH

Frekvence ze sledování po uvedení přípravku na trh nejsou známy (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů podle
databáze MedDRA
Preferovaný termín
Infekce a infestace • Pseudomembranózní kolitida prokázaná bakteriologicky
(Clostridium difficile)
• Sepse
• Mykotické infekcea
• Virové infekceb
Poruchy krve a lymfatického
systému
• Periferní trombocytopenie s protilátkami proti trombocytům
Poruchy imunitního systému • Hypesenzitivní reakce
• Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy • Dehydratace (v důsledku průjmu a zvracení)
• Hypovolemie
Poruchy nervového systému • Porucha řeči obecně přechodné povahy, v některých
případech byla tato příhoda připisována cholinergnímu
syndromu pozorovanému v průběhu nebo krátce po infuzi
irinotekanu
• Parestezie
• Mimovolní svalové spasmy
Srdeční poruchy • Hypertenze (v průběhu nebo po infuzi)
• Oběhové selhání*
Cévní poruchy • Hypotenze*
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
• Intersticiální plicní onemocnění projevující se jako plicní
infiltráty není během léčby irinotekanem časté; byly
hlášeny časné příznaky jako dyspnoe (viz bod 4.4).


• Dyspnoe (viz bod 4.4)
• Škytavka
Gastrointestinální poruchy • Střevní obstrukce
• Ileus: byly rovněž hlášeny případy ileu bez předchozí
kolitidy
• Megakolon
• Krvácení do zažívacího ústrojí
• Kolitida; v některých případech byla kolitida
zkomplikována výskytem vředů, krvácení, ileu nebo
infekce.
• Tyflitida
• Ischemická kolitida
• Ulcerózní kolitida
• Symptomatické nebo asymptomatické zvýšené pankreatické
enzymy
• Střevní perforace
Poruchy jater a žlučových cest • Steatohepatitida
• Steatóza jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně • Kožní reakce
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
• Svalové kontrakce nebo křeče
Poruchy ledvin a močových cest • Porucha funkce ledvin a akutní renální selhání obvykle
u pacientů, kteří byli infikováni a/nebo u nichž došlo k
depleci objemu v důsledku těžkých gastrointestinálních
toxicit*.
• Renální insuficience*
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
• Reakce v místě infuze
Vyšetření • Amyláza v krvi zvýšená
• Lipáza zvýšená
• Hypokalemie
• Hyponatremie většinou související s průjmem a zvracením
• Zvýšení hladin transamináz v séru (tj. AST a ALT) při
absenci progresivních jaterních metastáz byly hlášeny velmi
vzácně.
* U nemocných, u kterých se v souvislosti s průjmy a/nebo zvracením či sepsí vyskytla dehydratace,
byly vzácně pozorovány renální insuficience, hypotenze nebo oběhové selhání.
a např. pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii, bronchopulmonální aspergilóza, systémová
kandidóza.
b např. herpes zoster, chřipka, reaktivace hepatitidy B, kolitida způsobená cytomegalovirem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky


Bylo hlášeno předávkování dávkou přibližně dvojnásobnou, než je dávka doporučená, což může být
fatální. Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem.

Léčba
Pro irinotekan není známo antidotum. Je nutná maximální podpůrná péče k prevenci dehydratace při
průjmu a léčba infekčních komplikaci.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01CE02.

Mechanismus účinku
Experimentální údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptothecinu. Jedná se o protinádorové chemoterapeutikum
působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve
většině tkání na SN-38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější
v purifikované topoizomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a
lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede
k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné
za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi.

In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují
cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (Pduktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom
tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva,
Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také
účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na vinkristin a
doxorubicin).

Kromě protinádorové aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice
acetycholinesterázy.

Klinické údaje

V kombinované léčbě v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu:

V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a fluoruracilem

Do klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 dříve neléčených nemocných s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo
v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl v den 1 podán trihydrát irinotekan-
hydrochloridu v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou
folinovou (200 mg/m2 ve dvouhodinové intravenózní infuzi) a fluoruracilem (400 mg/m2 jako
intravenózní bolus a dále 600 mg/m2 ve 22 hodin trvající intravenózní infuzi). Následující den (den 2)
byla podána stejná dávka kyseliny folinové a fluoruracilu ve stejných dávkách schématu. V týdenním
léčebném režimu byl podáván trihydrát irinotekan-hydrochloridu v dávce 80 mg/m2 a následně infuze
kyseliny folinové (500 mg/m2 formou dvouhodinové intravenózní infuze) a poté fluoruracil
(2300 mg/m2 ve 24hodinové intravenózní infuzi) po dobu 6 týdnů.



V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost
irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů.

Kombinované režimy (n
= 198)
Týdenní schéma (n =
50)
Schéma každé 2 týdny
(n =148)
Trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
+5FU/FA
5FU/
FA
Trihydrát
irinotekan
hydrochloridu
+5FU/FA
5FU/
FA
Trihydrát
irinotekan
hydrochloridu
+5FU/FA
5FU/
FA
Procento
odpovědí (%) 40,8* 23,1* 51, 2* 28,6* 37,5* 21,6*
hodnota p p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005
Střední doba do
progrese
(měsíce)
6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
hodnota p p < 0,001 NS p = 0,001
Střední doba
trvání odpovědi
(měsíce)
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
hodnota p NS p = 0,043 NS
Střední doba
trvání odpovědi
a stabilizace
(měsíce)
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
hodnota p p < 0,001 NS p = 0,003
Střední doba do
selhání léčby
(měsíce)
5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
hodnota p p = 0,0014 NS p < 0,001
Střední doba
přežití (měsíce) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
hodnota p p = 0,028 NS p = 0,041

5FU: fluoruracil
FA: kyselina folinová
NS: nesignifikantní
*: Analýza populace dle protokolu

Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených kombinací
irinotekan + 5FU/FA oproti 25,6 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.

Incidence těžké neutropenie (< 0,5x109/l) byla 5,8 % při kombinaci irinotekan + 5FU/FA a 2,4 % při
léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.

Střední doba do trvalého zhoršení celkového stavu byla výrazně delší ve skupině léčených
irinotekanem oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p = 0,046).

V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ30. Doba do
trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru celkový zdravotní stav/
kvalita života bylo mírně (i když nesignifikantně) lepší ve skupině s irinotekanem, což potvrzuje, že
irinotekan v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnil kvalitu života.

V kombinované léčbě s bevacizumabem:


AVF2107g: randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie III. fáze s účinnou léčbou jako
kontrolou, hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčby první
linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Přidání bevacizumabu ke kombinaci
irinotekan/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkové doby přežití. Klinický
přínos, měřeno celkovým přežitím, byl zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů,
včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit, závažností
onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání
metastazujícího onemocnění. Viz rovněž souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. Údaje
o účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:

AVF2107g
Rameno trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
/5FU/FA
placebo
Rameno 2 trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
/5FU/FA
bevacizumaba
Počet pacientů 411 402
Celková doba přežití
Medián času (měsíce) 15,6 20,3
95% interval spolehlivosti 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Poměr rizikab 0,660
Hodnota p 0,00004
Doba přežití bez progrese
Medián času (měsíce) 6,2 10,6
Poměr rizika 0,54
Hodnota p <0,0001
Poměr celkové odpovědi
Poměr (%) 34,8 44,8
95% CI 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
Hodnota p 0,0036
Trvání odpovědi
Medián času (měsíce) 7,1 10,4
25–75 percentil (měsíce) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0

a5 mg/kg každé 2 týdny.
bVztahující se ke kontrolní skupině.

V kombinované léčbě s cetuximabem:
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a
srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním fluoruracilem/kyselinou
folinovou (5FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl
pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů
s hodnotitelným stavem genu KRAS byl 64 %.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Celková populace Populace s KRAS divokého typu


Proměnná/statistika Cetuximab plus
FOLFIRI
(n=599)
FOLFIRI
(n=599)
Cetuximab
plus FOLFIRI
(n=172)
FOLFIRI
(n=176)
ORR
% (95% CI) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9)
p-hodnota - 0,0038 0,PFS
Míra rizik (95% CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934)
p-hodnota 0,0479 0,CI = interval spolehlivosti
FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5FU/FA
ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
PFS = přežití do progrese

V kombinované léčbě s kapecitabinem
Data získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání
kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci
s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo
randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n=410) nebo kombinovaná
léčba (n=410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m² dvakrát denně po
dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m² 1. den) a kombinaci kapecitabinu (1000 mg/m²
dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná
léčba sestávala z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci
s irinotekanem (250 mg /m² 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát
denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly
aplikovány v třítýdenních intervalech. Střední doba přežití do progrese u populace pacientů “intent-to-
treat” byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95% CI, 5,1 -6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,měsíců (95%CI, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie
fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m² po dobu týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené
kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m²
dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m² jako
30minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze 1.
den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem
kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu týdnů následovaných 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m² jako 2hodinová infuze 1. den každé
týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití měsíců bez progrese u populace “intent-to-treat” bylo 80 % (XELIRI s bevacizumabem) versus 74 %
(XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl
45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem).

V monoterapii v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastazujícím kolorektálním
karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s fluoruracilem.
Účinnost irinotekanu byla hodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5FU
v době zařazení do studie.

Fáze III


trihydrát irinotekan-hydrochloridu
versus podpůrná léčba
trihydrát irinotekan-
hydrochloridu versus 5FU

Trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
n = 183
Podpůrná
léčba

n = 90
Hodnoty
p
Trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
n = 127
5FU


n = 129
Hodnoty p
Přežití měsíců bez
progrese (%)
NA NA

33,5* 26,7 p = 0,03
Přežití měsíců (%) 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351
Střední doba
přežití
(měsíce)
9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351
NA: nelze aplikovat
*: statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím
režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30 % a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba
do progrese onemocnění byla 18 týdnů.

Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II, v nichž bylo léčeno 304 nemocných
dávkou 125 mg/m2 v 90minutové infuzi 1x týdně po 4 týdny s následnou pauzou 2 týdny. V těchto
studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 nemocných
léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m2 byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako
u třítýdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.

V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující
irinotekan
Účinek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Celkem pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých došlo v poslední
době k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního
stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nich byla hodnota ≥ 80, dostalo kombinovanou léčbu.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a
irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u pacientů.

Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:

Klinická
studie n ORR DCR
PFS (měsíce) OS (měsíce)
n (%) 95%
CI
n (%) 95%
CI
Střední
hodnota
95% CI Střední
hodnota
95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 202007
218 (22,9)
17,5;
29,1
(55,5)
48,6;
62,2
4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6


IMCL
CP9923
138 (15,2)
9,7;
22,3
(60,9)
52,2;
69,1
2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 202007
111 (10,8)
5,7;
18,1
(32,4)
23,9;
42,0
1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1

CI = interval spolehlivosti
DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo
stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů)
ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
OS = celková doba přežití
PFS = přežití do progrese.

Účinnost kombinované léčby cetuximabem s irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii
z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežití do
progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu
celkového přežití (poměr rizika 0,91; p = 0,48).


.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbce
Průměrné hodnoty vrcholu koncentrací irinotekanu a SN-38 dosažené na konci infuze s doporučenou
dávkou 350 mg/m2 byly 7,7 μg/ml, resp. 56 ng/ml a průměrná hodnota plochy pod křivkou
plazmatických koncentrací (AUC) byla 34 μg.h/ml, resp. 451 ng.h/ml. U SN-38 byla zjištěna vysoká
interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů.

Distribuce
Ve studii fáze I se 60 nemocnými a dávkovým režimem 100 až 750 mg/m2 ve 30minutové infuzi
každé 3 týdny byla u irinotekanu prokázána objemová distribuce v ustáleném stavu (Vss) 157 l/m2.
Plazmatická vazba na bílkoviny byla in vitro přibližně 65 % u irinotekanu a 95 % u SN-38.

Biotransformace
Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu se 14C značenou látkou prokázaly, že více než 50 %
intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména
prostřednictvím žluči a 22 % v moči.

Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky:
• Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, který je eliminován zejména
glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-glukuronid je pravděpodobně následně hydrolyzován ve střevu.
• Enzymatická oxidace závislá na cytochromu P450 3A vede k otevření vnějšího piperidinového
prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (primární derivát aminu)
(viz bod 4.5).

Nezměněný irinotekan je v plazmě zastoupen nejvíce, následuje APC, SN-38-glukuronid a SN-38.
Významnou cytotoxickou aktivitu má pouze SN-38.



Eliminace
V klinické studii fáze I se 60 pacienty s dávkovacím režimem 30minutové nitrožilní infuze 100 až mg/m2 vždy jednou za tři týdny měl irinotekan dvoufázový nebo třífázový eliminační profil. Průměrná
plazmatická clearance byla 15 l/h/m². Průměrný plazmatický poločas první fáze třífázového modelu
byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze 14,2 hodiny. SN-38 vykazoval
dvoufázový eliminační profil s průměrným eliminačním poločasem poslední fáze 13,8 hodin.


Clearance irinotekanu klesá asi o 40 % u nemocných s bilirubinemií mezi 1,5 a 3násobkem horní
hranice normálního rozmezí. U těchto nemocných vede dávka irinotekanu 200 mg/m2 k plazmatické
expozici srovnatelné s expozicí pozorované při dávce 350 mg/m2 u nemocných karcinomem a
s normálními parametry jaterních funkcí.

Linearita/nelinearita
Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem léčených podle různých režimů a různými dávkami ve fázi II klinických
studií. Farmakokinetické parametry odhadnuté pro tříkompartmentový model byly podobné těm, jež
byly pozorovány ve fázi I klinických studií. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CPT-
11) a SN-38 stoupají proporcionálně s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetika nezávisí na
počtu předchozích cyklů a na dávkovém schématu.

Farmakokinetická/farmakodynamická data
Stupeň hlavních toxických reakcí vázaných na irinotekan (tj. leukopenie, neutropenie a průjem) je
vázán k expozici (AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna signifikantní korelace mezi
hematologickou toxicitou (pokles leukocytů a neutrofilů na nejnižší hodnotu) nebo intenzitou průjmu a
hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A
Uridindifosfát glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické deaktivaci SN-38,
aktivního metabolitu irinotekanu na neaktivní glukuronid SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce
polymorfní, což má za následek různou interindividuální metabolickou kapacitu. Nejlépe
charakterizované genetické varianty UGT1A1 jsou UGT1A1*28 a UGT1A1*6. Tyto varianty a další
vrozené deficity exprese UGT1A1 (jako je Gilbertův syndrom a Criglerův-Najjarův syndrom) jsou
spojeny se sníženou aktivitou tohoto enzymu.

Pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1 (např. homozygoti pro varianty UGT1A1*nebo *6), jsou po podání irinotekanu v důsledku akumulace SN-38 vystaveni zvýšenému riziku
závažných nežádoucích účinků, jako je neutropenie a průjem. Podle údajů z několika metaanalýz je
riziko vyšší u pacientů užívajících irinotekan v dávkách >180 mg/m2 (viz bod 4.4).

K identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem výskytu těžké neutropenie a průjmu lze použít
genotypizaci UGT1A1. Homozygoti UGT1A1*28 se vyskytují s frekvencí 8-20 % v evropské, africké,
blízkovýchodní a latinskoamerické populaci. Varianta *6 v těchto populacích téměř chybí. V populaci
východní Asie je frekvence *28/*28 asi 1-4 %, *6/*28 se vyskytuje v 3-8 % a *6/*6 v 2-6 %. V
populaci střední a jižní Asie se frekvence *28/*28 pohybuje kolem 17 %, *6/*28 se vyskytuje ve 4 %
a *6/*6 v 0,2 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irinotekan a SN-38 prokázaly in vitro mutagenní aktivitu při testu chromozomální aberace na buňkách
čínského křečíka (CHO), stejně jako při mikronukleovém testu u myší in vivo.

Při Amesově testu nebyl ale mutagenní potenciál prokázán.



U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů maximální dávkou 150 mg/m2 (což představuje
méně než polovinu doporučené dávky u člověka) nebyly v období 91 týdnů po ukončení terapie
pozorovány žádné tumory vázané na terapii.

Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a
psů. Hlavní toxické účinky se týkaly krvetvorného a lymfatického systému. U psů byl popsán i
opožděný průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů docházelo i k alopecii.

Závažnost těchto nežádoucích účinků byla vázaná na dávku a účinky byly reverzibilní.

Reprodukce
Irinotekan měl teratogenní účinky u potkanů a králíků v dávkách nižších než léčebná dávka pro
člověka. U potkanů prokazovala mláďata s vnějšími abnormalitami narozená léčeným zvířatům
snížení fertility. Tento účinek nebyl pozorován u morfologicky normálních mláďat. U březích potkanů
bylo pozorováno snížení hmotnosti placenty a u mláďat snížení životaschopnosti plodu a zvýšení
behaviorálních abnormalit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Sorbitol (E 420), kyselina mléčná, hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková (k úpravě pH), voda pro
injekci.

6.2 Inkompatibility
Irinotecan Pharmagen nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6 (viz rovněž bod 4.2).

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené lahvičky
roky.
Otevřené lahvičky
Obsah lahvičky se musí použít ihned po prvním otevření lahvičky.

Po naředění
Chemická a fyzikální stabilita léčivého přípravku po naředění v doporučených roztocích pro přípravu
infuze (viz bod 6.6) před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 30 °C a na dobu hodin při teplotě 2 °C –8 °C.

Z mikrobiologického hlediska, pokud metody otevření a naředění nevylučují riziko mikrobiální
kontaminace, se má přípravek použít okamžitě po naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při
teplotě 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání naředěného přípravku jdou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení



Hnědá lahvička ze skla třídy I, bromobutylová zátka a kovový (hliníkový) odtrhovací uzávěr (flip-off)
s polypropylenovým krytem. Lahvička je balena s ochranným plastovým přebalem nebo bez něj.

Velikosti balení
Lahvička 1 x 2 ml
Lahvička 1 x 5 ml
Lahvička 1x 15 ml
Lahvička 1 x 25 ml
Lahvička 5 x 5 ml
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem
Jako u jiných protinádorových léčivých přípravků je třeba při přípravě i manipulaci s přípravkem
Irinotecan Pharmagen zvýšená opatrnost. Ředění musí provádět školený personál za aseptických
podmínek v určeném prostoru. Je třeba učinit opatření k zabránění kontaktu s kůží a sliznicemi.

Pokyny pro ředění
Irinotecan Pharmagen je určený pro intravenózní infuzi pouze po naředění před podáním
v doporučených roztocích pro přípravu infuze, a to buď v 0,9% fyziologickém roztoku nebo 5%
roztoku glukózy.

Za aseptických podmínek kalibrovanou injekční stříkačkou odeberte z lahvičky požadovaný objem
roztoku přípravku Irinotecan Pharmagen a vstříkněte do 250ml infuzního vaku nebo lahve. Roztok
důkladně promíchejte otáčením v ruce.

Pokud je pozorován v lahvičce nebo po naředění precipitát, je nutno přípravek zlikvidovat podle
standardních procedur pro cytotoxické látky.

Pokyny pro ochranu při přípravě infuzního roztoku Irinotecanu Pharmagen
• Je třeba využít ochrannou komoru a nosit ochranné rukavice a oděv. Jestliže není k dispozici
ochranná komora, potom je třeba nosit ochrannou ústní masku a ochranné brýle.
• Otevřené obaly, jako jsou lahvičky a infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry,
hadičky a zbytky cytostatik, je třeba považovat za nebezpečný odpad, který musí být
zlikvidován podle místních směrnic pro zacházení s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.
• V případě rozlití dodržujte tyto pokyny:
o je nutno nosit ochranný oděv
o veškeré rozbité sklo je nutno sebrat a vhodit do nádoby pro NEBEZPEČNÝ ODPAD
o kontaminované povrchy je třeba řádně opláchnout velkým množstvím studené vody
o opláchnuté povrchy se musí pečlivě osušit a materiál použitý k osušení je třeba
zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD.
• Dojde-li ke kontaktu kůže s přípravkem Irinotecan Pharmagen, opláchněte ji dostatečným
množstvím tekoucí vody a potom ji umyjte mýdlem a vodou. Dojde-li ke kontaktu se
sliznicemi, umyjte postiženou oblast důkladně vodou. V případě jakýchkoliv zdravotních
obtíží kontaktujte lékaře.
• Dojde-li ke kontaktu přípravku Irinotecan Pharmagen s očima, důkladně oči vypláchněte
velkým množstvím vody. Kontaktujte ihned očního lékaře.

Likvidace materiálu
Veškerý materiál použitý pro přípravu, podávání a ten, který přijde jiným způsobem do kontaktu
s irinotekanem, je třeba zlikvidovat podle místních směrnic pro zacházení s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o., Reinerova 1712/9, 163 00 Praha 6 - Řepy, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/293/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 1.