Irinotecan pharmagen Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorbce
Průměrné hodnoty vrcholu koncentrací irinotekanu a SN-38 dosažené na konci infuze s doporučenou
dávkou 350 mg/m2 byly 7,7 μg/ml, resp. 56 ng/ml a průměrná hodnota plochy pod křivkou
plazmatických koncentrací (AUC) byla 34 μg.h/ml, resp. 451 ng.h/ml. U SN-38 byla zjištěna vysoká
interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů.

Distribuce
Ve studii fáze I se 60 nemocnými a dávkovým režimem 100 až 750 mg/m2 ve 30minutové infuzi
každé 3 týdny byla u irinotekanu prokázána objemová distribuce v ustáleném stavu (Vss) 157 l/m2.
Plazmatická vazba na bílkoviny byla in vitro přibližně 65 % u irinotekanu a 95 % u SN-38.

Biotransformace
Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu se 14C značenou látkou prokázaly, že více než 50 %
intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména
prostřednictvím žluči a 22 % v moči.

Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky:
• Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, který je eliminován zejména
glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-glukuronid je pravděpodobně následně hydrolyzován ve střevu.
• Enzymatická oxidace závislá na cytochromu P450 3A vede k otevření vnějšího piperidinového
prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (primární derivát aminu)
(viz bod 4.5).

Nezměněný irinotekan je v plazmě zastoupen nejvíce, následuje APC, SN-38-glukuronid a SN-38.
Významnou cytotoxickou aktivitu má pouze SN-38.



Eliminace
V klinické studii fáze I se 60 pacienty s dávkovacím režimem 30minutové nitrožilní infuze 100 až mg/m2 vždy jednou za tři týdny měl irinotekan dvoufázový nebo třífázový eliminační profil. Průměrná
plazmatická clearance byla 15 l/h/m². Průměrný plazmatický poločas první fáze třífázového modelu
byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze 14,2 hodiny. SN-38 vykazoval
dvoufázový eliminační profil s průměrným eliminačním poločasem poslední fáze 13,8 hodin.


Clearance irinotekanu klesá asi o 40 % u nemocných s bilirubinemií mezi 1,5 a 3násobkem horní
hranice normálního rozmezí. U těchto nemocných vede dávka irinotekanu 200 mg/m2 k plazmatické
expozici srovnatelné s expozicí pozorované při dávce 350 mg/m2 u nemocných karcinomem a
s normálními parametry jaterních funkcí.

Linearita/nelinearita
Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem léčených podle různých režimů a různými dávkami ve fázi II klinických
studií. Farmakokinetické parametry odhadnuté pro tříkompartmentový model byly podobné těm, jež
byly pozorovány ve fázi I klinických studií. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CPT-
11) a SN-38 stoupají proporcionálně s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetika nezávisí na
počtu předchozích cyklů a na dávkovém schématu.

Farmakokinetická/farmakodynamická data
Stupeň hlavních toxických reakcí vázaných na irinotekan (tj. leukopenie, neutropenie a průjem) je
vázán k expozici (AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna signifikantní korelace mezi
hematologickou toxicitou (pokles leukocytů a neutrofilů na nejnižší hodnotu) nebo intenzitou průjmu a
hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A
Uridindifosfát glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické deaktivaci SN-38,
aktivního metabolitu irinotekanu na neaktivní glukuronid SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce
polymorfní, což má za následek různou interindividuální metabolickou kapacitu. Nejlépe
charakterizované genetické varianty UGT1A1 jsou UGT1A1*28 a UGT1A1*6. Tyto varianty a další
vrozené deficity exprese UGT1A1 (jako je Gilbertův syndrom a Criglerův-Najjarův syndrom) jsou
spojeny se sníženou aktivitou tohoto enzymu.

Pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1 (např. homozygoti pro varianty UGT1A1*nebo *6), jsou po podání irinotekanu v důsledku akumulace SN-38 vystaveni zvýšenému riziku
závažných nežádoucích účinků, jako je neutropenie a průjem. Podle údajů z několika metaanalýz je
riziko vyšší u pacientů užívajících irinotekan v dávkách >180 mg/m2 (viz bod 4.4).

K identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem výskytu těžké neutropenie a průjmu lze použít
genotypizaci UGT1A1. Homozygoti UGT1A1*28 se vyskytují s frekvencí 8-20 % v evropské, africké,
blízkovýchodní a latinskoamerické populaci. Varianta *6 v těchto populacích téměř chybí. V populaci
východní Asie je frekvence *28/*28 asi 1-4 %, *6/*28 se vyskytuje v 3-8 % a *6/*6 v 2-6 %. V
populaci střední a jižní Asie se frekvence *28/*28 pohybuje kolem 17 %, *6/*28 se vyskytuje ve 4 %
a *6/*6 v 0,2 %.