Inhixa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, hepariny. ATC kód: B01AB
Inhixa je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Farmakodynamické účinky
Sodná sůl enoxaparinu je nízkomolekulární heparin, který má střední molekulární hmotnost přibližně
4500 daltonů, ve kterém jsou odděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity standartního
heparinu. Léčivou látkou je sodná sůl.

Je charakterizován vysokou anti-Xa aktivitou antitrombinovou aktivitou zprostředkovány antitrombinem III
Kromě anti-Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny další
antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIII-
dependentní inhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního
inhibitora cesty tkáňového faktoru Willebrandova faktoru přispívají k celkovému antitrombotickému účinku sodné soli enoxaparinu.
V profylaktických dávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním záměrem,
aPTT se může prodloužit o 1,5-2,2-násobek konkrétního času při maximu účinku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence venózní tromboembolické choroby spojená s operací

Prodloužená profylaxe VTE po ortopedické operaci
Ve dvojitě zaslepené studii prodloužené profylaxe pacientů podrobujících se operaci s náhradou
kyčelního kloubu, 179 pacientů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolickou chorobu, dostávalo
během hospitalizace na začátku podkožně 4 000 IU předepsané délky léčby prodloužené profylaxe byl statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve
srovnání s placebem, nebyla hlášena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krvácení.
Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

sodná sůl enoxaparinu
000 IU jednou denně s.c.
n placebo
jednou denně s.c.
n Všichni pacienti léčeni prodlouženou
profylaxí 
㤰celkové VTEcelkové DVT proximální DVT *p hodnota oproti placebu =0,#p hodnota oproti placebu =0,
V druhé dvojitě zaslepené studii bylo 262 pacientů bez VTE onemocnění, kteří se podrobili operaci s náhradou kyčelního kloubu, léčeni během hospitalizace na začátku sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU
000 IU v první studii byl výskyt VTE během prodloužené profylaxe statisticky významně nižší ve skupině
se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s placebem, a to i pro VTE celkové 28 [21,4%]; p=<0,001sodnou solí enoxaparinu a placebem.

Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci
Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a
jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u 332 pacientů, kteří se
podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou
sůl enoxaparinu sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi
25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli
poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu
rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané
trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního
tromboembolismu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8% vs. 5,5%
sledovancí fáze, nebyly žádné rozdíly.

Prevence venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se
očekává omezení mobility

Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl
enoxaparinu 2 000 IU interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního omezení vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dnytřída III nebo IVinsuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE
rizikovým faktorem léčba a chronické srdeční nebo respirační selháníCelkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po
dobu 6 až 14 dní s.c. sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje
týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

sodná sůl
enoxaparinu
000 IU jednou denně s.c.
n sodná sůl
enoxaparinu
000 IU jednou denně s.c.
n placebo

n všichni léčení interní
pacienti během akutního
onemocnění
287 celkové VTE celkové DVT proximální DVT ⨀ 
Přibližně 3 měsíce po zařazení zůstával výskyt VTE statisticky významně nižší ve skupině léčené
sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU krvácení celkově byl 8,6 % a výskyt velkého krvácení 1,1 % ve skupině placeba, 11,7 % a 0,3 % ve
skupině se sodnou solí enoxaparinu 2 000 IU enoxaparinu 4 000 IU
Léčba DVT s PE nebo bez ní

V multicentrické studii s paralelními skupinami bylo 900 pacientů s akutní DVT dolní končetiny a
s pulmonární embolii nebo bez ní randomizováno na hospitalizovanou léčbu buď enoxaparinu 150 IU/kg kontinuální infuze randomizováno 900 pacientů a všichni byli léčeni. Všichni pacienti dostávali i léčbu warfarinem
sodným začátkem v průběhu 72 hodin od začátku léčby sodnou solí enoxaparinu nebo standardní léčby
heparinem a pokračování během 90 dní. Sodná sůl enoxaparinu nebo standartní léčba heparinem se
podvávala minimálně 5 dní, do dosažení hodnoty INR warfarinu sodného. Oba režimy se sodnou solí
enoxaparinu byly rovnocenné jako standartní heparinová léčba, pokud jde o snížení rizika rekurence
venózního tromboembolizmu níže.

sodná sůl
enoxaparinu
150 IU/kg
denně s.c.
n sodná sůl
enoxaparinu
100 IU/kg
denně s.c.
n heparin
aPTT upravovaný
i.v. léčbou
n všichni léčení
pacienti s DVT s PE
298 nebo bez něj
celkovo VTE  jen DVT  proximální DVT
 PE VTE = venózní tromboembolická událost *interval spolehlivosti 95% pro rozdíly v léčbe celkové VTE byly:
 sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu  sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu
Velké krvácení bylo 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg denně s.c., 1,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg skupině s heparinem.

Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů se hlášené četnosti rekurentní VTE u pacientů
léčených enoxaparinem podávaným jednou nebo dvakrát denně po dobu 3 až 6 měsíců zdají být
srovnatelné s četnostmi u warfarinu.

Účinnost v reálném životě byla hodnocena v souboru 4 451 pacientů se symptomatickou VTE a
aktivním nádorovým onemocněním z mezinárodního registru RIETE pacientů s VTE a jinými
trombotickými stavy. 3 526 pacientů dostávalo enoxaparin s.c po dobu až 6 měsíců a 925 pacientů
dostávalo s.c. tinzaparin nebo dalteparin. Mezi 3 526 pacienty, kteří dostávali léčbu enoxaparinem,
bylo 891 pacientů léčeno dávkou 1,5 mg/kg jednou denně jako úvodní terapie a prodlouženou léčbou
až na 6 měsíců denně a prodlouženou léčbu do 6 měsíců jednou dennězměny režimu byla 17 dní, respektive 8 dní. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl žádný významný
rozdíl v míře rekurence VTE inferiority 1,5 léčebnými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl, pokud jde o relativní rizika závažného

Tabulka. Výsledky účinnosti a bezpečnosti ve studii RIETECAT

Výsledeknízkomolekulární
hepariny
n=Upravené poměry rizik
enoxaparin / jiné LMWH
[interval spolehlivosti 95%]
VTE rekurence 70 Závažné krváceníNezávažné krváceníCelkových úmrtí 
Níže je uveden přehled výsledků podle léčebného režimu použitého ve studii RIETECAT u pacientů
po ukončení šestiměsíčnéí léčby:

Tabulka. 6měsíční výsledky u pacientů, kteří dokončili 6měsíční léčbu, v různých režimech

Výsledek EnoxapaEnoxaparin všechny režimyN rin
všechny
režimy
Enoxapa
rin
jednou
denně
Enoxapa
rin
dvakrát
denně
Enoxapa
rin
dvakrát
denně až
jednou
denně
Enoxapa
in jednou
denně až
dvakrát
denně
Enoxapar
in ve více
než
jednom
režimu
léčby
registrová
ny v EU
N=1432 N=444 N=529 N=406 N=14 N=39 N=Rekurence
VTE
70
6,0%33
9,9%22
5,9%10
4,0%22,6%20,2%23
7,5%Závažné
krvácení
nefatální9,1%31
9,4%52
12,4%21
7,3%22,6%27,2%18
6,1%Klinicky
významné
nezávažné
krvácení
87
7,3%26
8,0%33
8,3%23
7,9%22,6%20,2%24
7,8%Všechny
příčiny úmrtí
666
49,1%175
44,0%323
65,2%146
40,6%72,5%16
57,2%157
41,3%Fatalní PE
nebo fatalní
krvácení
související s
úmrtím
48
4,3%2,7%35
8,7%2,3%7,8%11
2,6%4,1%*Všechna data s 95% CI

Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST

V rozsáhlé multicentrické studii bylo zařazeno 3 171 pacientů v akutní fázi nestabilní anginy pectoris
nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v jedné skupině
dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou enoxaparinu v dávce 100 IU/kg podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování minimálně 2 dny a maximálně 8 dní, až do klinické
stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z nemocnice. Pacienti museli být sledováni po
dobu 30 dní. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížila
kombinovaný výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % relativního rizika 16,2 %Pokud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že v krvácení v místě vpichu
subkutánní injekce bylo častější.

Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu

V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léčbu
randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu
bolusovou i.v. dávku 3000 IU 100 IU/kg podle apTT po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli také léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu
minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se
závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné
soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu
maximálně 8 dní 4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou
podpůrnou léčbu zaslepenými hodnocenými léčivými přípravky studie. Proto pro pacienty léčené
sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu přičemž byl použit režim stanový v předcházejících studiích, t.j. žádné další dávkování, pokud od
posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; i.v. bolus 30 IU/kg
uplynulo více než 8 hodin.
Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakciovaným heparinem statisticky významně snížil výskyt
primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v prvních dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,0 % ve skupině
s nefrakciovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % solí enoxaparinu relativního rizika re-infarku myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakciovaným heparinem
podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího
infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby hodnoceným léčivým přípravkem.
Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakciovaným
heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po
randomizaci úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den statisticky významně nižší s heparinem enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší skupině se sodnou solí enoxaparinu gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupinách 0,7 % s heparinemProspěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se
zachoval po dobu 12 měsíců.

Porucha funkce jater

Podle literárních údajů se používání sodné soli enoxaparinu v dávce 4 000 IU s cirhózou Třeba podotknout, že literární studie mohou mít určitá omezení. U pacientů s poruchou funkce jater je
potřebná opatrnost, protože tito pacienti mají vyšší potenciál krvácení s cirhózou neuskutečnily.