Imlygic Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Talimogen laherparepvek je geneticky modifikovaný virus HSV-1, který je schopný replikace.
Farmakokinetika a biodistribuce jsou proto dány místem intralezionální injekce, nádorově selektivní
replikací a uvolňováním z nádorové tkáně.

Absorpce

K buněčnému vychytávání talimogen laherparepveku po lokální injekci do nádorů dochází přes
HSV-1 receptory na nádorech a nenádorových buňkách. Protože talimogen laherparepvek se injikuje a
replikuje v nádoru, biologická dostupnost a systémová koncentrace talimogen laherparepveku nejsou
prediktivní pro aktivitu léčivé látky, a proto nebyly hodnoceny.

Metabolismus/eliminace

Talimogen laherparepvek se odstraňuje pomocí obecných obranných mechanismů hostitele autofagií, adaptivní imunitní odpovědí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
100 %
80 %
60 %
40 %
20 %
%

Procento přeživších dle Kaplan
-Meier

Počet subjektů v riziku
1: GM-CSF 2: Talimogen Laherparepvek 86 78 65 55 43 35 30 22 17 10 2 0
163 157 146 129 113 104 93 73 51 23 10 1
1:
2:

Počet měsíců ve studii
GRH0234CSvendogenními katabolickými metabolickými dráhami pro proteiny a DNA. Stejně jako u ostatních
infekcí divokým typem HSV-1, latentní pool DNA talimogen laherparepveku může přetrvávat v tělech
neuronů inervujících místa vpichu; proto nelze vyloučit výskyt latentní infekce způsobené talimogen
laherparepvekem.

Biodistribuce
DNA talimogen laherparepveku byla kvantifikována pomocí vysoce senzitivní a specifické
kvantitativní polymerázové řetězové reakce nemusí korelovat s rizikem virové infekčnosti. Talimogen laherparepvek byl rovněž kvantifikován u
vybraných vzorků pacientů v klinických studiích pomocí analýzy virové infekčnosti v místě
injekčního vpichu a v některých případech potenciálních herpetických lézí.

Klinická biodistribuce, eliminace a vylučování

Biodistribuce a vylučování intralezionálně podávaného talimogen laherparepveku byly zkoumány
v klinické studii, která měřila DNA talimogen laherparepveku v krvi, moči, v místě injekčního vpichu,
vně okluzivního obvazu, ve sliznici úst, anogenitální oblasti a v lézích s podezřením na herpetický
původ. Šedesát pacientů s melanomem dostalo intralezionální injekci přípravku Imlygic ve stejné
dávce a schématu jako v klinické studii 005/05 okluzivního obvazu. Během léčby a po dobu až 30 dnů po ukončení léčby se odebíraly vzorky krve a
moči. Během léčby a po dobu až 60 dnů po ukončení léčby se odebíraly vzorky z místa injekčního
vpichu, sliznice úst a anogenitální oblasti. Vzorky z lézí s podezřením na herpetický původ se
odebíraly vždy, když se u pacienta vyskytla léze s podezřením na herpetický původ. Pokud bylo
testování qPCR na DNA talimogen laherparepveku pozitivní, provedl se test TCID50 ke změření
virové infekčnosti. U 60 léčených pacientů údaje naznačují, že v průběhu studie byla DNA talimogen
laherparepveku přítomna ve všech oblastech
Tabulka 6. Pacienti s detekovatelnou DNA během léčby

Tělesná tekutina/oblast Pacienti s detekovatelnou DNA během léčby
Krev 59 Moč 19 Místo injekčního vpichu 60 Vnější oblast okluzivního obvazu 48 Sliznice úst 8 Anogenitální oblast 5 a U anogenitální oblasti bylo 26 pacientů testováno na DNA přípravku Imlygic.

Podíl vzorků a subjektů s DNA talimogen laherparepveku byl nejvyšší během 2. cyklu léčby u krve,
moči, místa injekčního vpichu a okluzivních obvazů; během 1. cyklu léčby byl nejvyšší u sliznice úst;
a během 1. a 2. cyklu u anogenitální oblasti. U pacientů s detekovatelnou DNA talimogen
laherparepveku v krvi, moči, sliznici úst a anogenitální oblasti nebyla v žádných vzorcích
detekovatelná DNA talimogen laherparepveku 30 dní po ukončení léčby. U pacientů s detekovatelnou
DNA v injekčních lézích nebyla v žádných vzorcích detekovatelná DNA talimogen laherparepveku
60 dní po ukončení léčby.

Celkem 3 z 19 pacientů s lézemi s podezřením na herpetický původ měli DNA talimogen
laherparepveku přítomnou kdykoli v průběhu studie. Aktivita viru se měřila ve vzorcích, které byly
pozitivní na DNA talimogen laherparepveku z místa injekčního vpichu, okluzivních obvazů, sliznice
úst, anogenitální oblasti a lézí s podezřením na herpetický původ. Ve vzorcích z okluzivních obvazů,
sliznice úst, anogenitální oblasti a lézí s podezřením na herpetický původ nebyla zjištěna žádná
aktivitu viru. Infekční virus talimogen laherparepveku byl zjištěn v místě injekčního vpichu u 7 pacientů ve více časových bodech studie; žádné vzorky nebyly pozitivní na infekčnost viru po 2. cyklu
nebo po ukončení léčby.

Farmakokinetika u zvláštních populací

U zvláštních populací pacientů nebyly prováděny farmakokinetické studie s talimogen
laherparepvekem.