Iloprost zentiva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika; antiagregancia kromě heparinu,
ATC kód: B01AC11

Iloprost, léčivá látka obsažená v přípravku Iloprost Zentiva, je syntetickým analogem prostacyklinu.
Následující farmakologické účinky byly zjištěny in vitro:
- Inhibice agregace trombocytů, adheze trombocytů a inhibice uvolňovací reakce.
- Dilatace arteriol a venul.
- Zvýšení kapilární denzity a redukce zvýšené vaskulární permeability vyvolané mediátory jako jsou
serotonin nebo histamin v mikrocirkulaci.
- Stimulace endogenního fibrinolytického potenciálu.

Farmakologické účinky po inhalaci iloprostu jsou:
- Přímá vazodilatace plicního arteriálního řečiště s následným výrazným zlepšením plicního
arteriálního tlaku, plicní vaskulární rezistence a srdečního výdeje, stejně jako smíšené venózní
saturace kyslíkem.

- V malé, randomizované, 12týdenní, dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem (studie
STEP) 34 pacientů léčených 125 mg bosentanu 2x denně po dobu alespoň 16 týdnů, kteří byli
před zařazením do studie ve stabilním hemodynamickém stavu, tolerovalo přidání inhalačního
iloprostu v koncentraci 10 mikrogramů/ml (až do 5 mikrogramů 6-9 krát za den během doby
bdění). Průměrná denní inhalovaná dávka byla 27 mikrogramů a průměrný počet inhalací za den
byl 5,6. Akutní nežádoucí účinky u pacientů, kteří se léčili souběžně bosentanem a iloprostem,
byly konzistentní s těmi, jaké byly pozorovány ve větší studii fáze 3 s pacienty, kteří se léčili
pouze iloprostem. Nelze vytvořit spolehlivý závěr ohledně účinnosti tohoto spojení, neboť
velikost vzorku byla omezená a studie trvala krátce.

- z klinických studií, které by přímo porovnaly bezprostřední hemodynamickou odpověď po Údaje
intravenózní a inhalační aplikaci iloprostu pacientům, nejsou k dispozici. Pozorované
hemodynamické parametry bezprostřední odpovědi plicních cév naznačují převahu účinku
inhalační léčby. Plicní vazodilatační účinek jedné inhalace klesá během jedné až dvou hodin.

- Prediktivní hodnota těchto údajů o bezprostředním hemodynamickém účinku má však svá
omezení, neboť nekoreluje ve všech případech s dlouhodobým přínosem inhalační léčby

iloprostem.

Účinnost u dospělých pacientů s plicní hypertenzí

U 203 dospělých pacientů se stabilní plicní hypertenzí byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená,
multicentrická, placebem kontrolovaná studie fáze III (inhalační iloprost v koncentraci
10 mikrogramů/ml: n = 101; placebo: n = 102) (studie RRA02997). Inhalační iloprost (nebo placebo) byl
přidán ke stávající terapii pacienta, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií, vazodilatátorů
(např. blokátorů kalciového kanálu), diuretik, kyslíku a digitalisu, nikoliv však PGI2 (prostacyklin nebo
jeho analoga). U 108 zařazených pacientů byla diagnostikována primární plicní hypertenze, u pacientů sekundární plicní hypertenze, z toho byla u 56 pacientů spojená s chronickou
tromboembolickou chorobu, u 34 s onemocněním pojivové tkáně (včetně CREST a sklerodermie) a u pacientů se jednalo o plicní hypertenzi vyvolanou léčivým přípravkem k potlačení chuti k jídlu.
Výsledky úvodního šestiminutového testu chůze svědčily pro střední omezení fyzické výkonnosti: ve
skupině pacientů léčených iloprostem byly průměrné hodnoty 332 metrů (střední hodnota: 340 metrů) a
ve skupině pacientů s placebem byly průměrné hodnoty 315 metrů (střední hodnota: 321 metrů). Ve
skupině pacientů léčených iloprostem byla střední denní inhalovaná dávka 30 mikrogramů (s rozpětím
12,5-45 mikrogramů/den). Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro tuto studii bylo
kombinované kritérium odpovědi na léčbu sestávající ze zlepšení fyzické výkonnosti (šestiminutový test
chůze) ve 12. týdnu o nejméně 10 % vůči výchozí hodnotě a zlepšení nejméně o jednu třídu NYHA ve
12. týdnu oproti výchozímu stavu a žádné zhoršení plicní hypertenze nebo úmrtí před 12. týdnem. Počet
respondérů ve skupině léčené iloprostem byl 16,8 % (17/101) a 4,9 % (5/102) ve skupině s placebem (p =
0,007).

Ve skupině pacientů léčených iloprostem byla průměrná změna výsledků šestiminutového testu chůze
nárůst o 22 metrů oproti výchozímu stavu po 12 týdnech léčby (-3,3 metru ve skupině s placebem, žádná
korekce dat s ohledem na úmrtí nebo chybějící hodnoty).

Ve skupině léčené iloprostem byla třída NYHA zlepšeny u 26 % pacientů (placebo 15 %) (p = 0,032),
nezměněna u 67,7 % pacientů (placebo 76 %) a zhoršena u 6,3% pacientů (placebo 9 %). Invazivní
hemodynamické parametry byly hodnoceny při výchozím stavu a po 12 týdnech léčby.

Analýza podskupin prokázala, že u podskupiny pacientů se sekundární plicní hypertenzí nebyl ve
výsledcích šestiminutového testu chůze prokazatelný žádný efekt léčby oproti placebu.
V podskupině 49 pacientů s primární plicní hypertenzí, kteří byli léčeni inhalačním iloprostem po dobu
12 týdnů, byl zjištěn průměrný nárůst výsledků šestiminutového testu chůze o 44,7 metru vůči výchozí
průměrné hodnotě 329 metrů, zatímco v placebové skupině 46 pacientů byla změna -7,4 metrů vůči
výchozí průměrné hodnotě 324 metrů (žádná korekce dat s ohledem na úmrtí nebo chybějící hodnoty).

Pediatrická populace
U dětí s plicní hypertenzí nebyly žádné studie s iloprostem provedeny.