Haloperidol-richter Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po intramuskulárním podání se haloperidol absorbuje úplně. Maximálních plasmatických koncentrací
haloperidolu se dosáhne za 20 až 40 minut.
Distribuce
Střední hodnota vazby haloperidolu na plasmatické proteiny u dospělých je přibližně 88 až 92 %. Existuje
velká interindividuální variabilita vazby na plasmatické proteiny. Haloperidol se rychle distribuuje do
různých tkání a orgánů, jak ukazuje velký distribuční objem (střední hodnoty 8 až 21 l/kg po
intravenózním podání). Haloperidol snadno prostupuje hematoencefalickou bariérou. Rovněž prostupuje
placentou a vylučuje se do mateřského mléka.
Biotransformace
Haloperidol se extenzivně metabolizuje v játrech. Hlavní metabolické cesty haloperidolu u člověka
zahrnují glukuronidaci, redukci ketonové skupiny, oxidační N-dealkylaci a tvorbu pyridinových
metabolitů. Má se za to, že metabolity haloperidolu k jeho aktivitě významně nepřispívají; nicméně
redukční cesta představuje přibližně 23 % biotransformace, přičemž zpětnou konverzi redukovaného
metabolitu haloperidolu na haloperidol nelze zcela vyloučit. Metabolismus haloperidolu se účastní
enzymy CYP3A4 a CYP2D6 patřící do cytochromu P450. Metabolismus haloperidolu může být inhibicí
nebo indukcí CYP3A4 nebo inhibicí CYP2D6 ovlivněna. Snížená aktivita enzymu CYP2D6 může vést ke
zvýšeným koncentracím haloperidolu.
Eliminace
Terminální eliminační poločas haloperidolu po intramuskulárním podání je v průměru 21 hodin (rozmezí
13 až 36 hodin). Zdánlivá clearance haloperidolu po extravaskulárním podání se pohybuje od 0,9 do 1,l/h/kg, přičemž u pomalých metabolizátorů na CYP2D6 je snížená. Snížená aktivita enzymu CYP2Dmůže vést ke zvýšeným koncentracím haloperidolu. Interindividuální variabilita (koeficient variance, %)
clearance haloperidolu byla v populační farmakokinetické analýze u pacientů se schizofrenií odhadnuta
na 44 %. Po intravenózním podání haloperidolu se 21 % dávky vyloučilo do stolice a 33 % do moči. V
nezměněné formě se do moči vylučují méně než 3 % dávky.
Linearita/nelinearita
U dospělých existuje mezi dávkou haloperidolu a plasmatickými koncentracemi lineární vztah.

Zvláštní populace
Starší osoby
Plasmatické koncentrace haloperidolu u starších pacientů byly vyšší než u mladších dospělých, kterým se
podávala stejná dávka. Výsledky malých klinických studií naznačují u starších pacientů nižší clearance a
delší eliminační poločas. Tyto výsledky jsou v rámci pozorované variability farmakokinetiky
haloperidolu. U starších pacientů se doporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku haloperidolu nebyl hodnocen. Asi jedna třetina dávky
haloperidolu se vylučuje do moči, převážně jako metabolity. V nezměněné formě se močí vyloučí méně
než 3 % podaného haloperidolu. Má se za to, že metabolity haloperidolu k jeho aktivitě významně
nepřispívají, i když zpětnou konverzi redukovaného metabolitu haloperidolu na haloperidol nelze zcela
vyloučit. Ačkoliv se předpokládá, že porucha renálních funkcí nemá na eliminaci haloperidolu klinicky
relevantní vliv, u pacientů s poruchou funkce ledvin, zvláště s těžkou poruchou funkce ledvin, se v
důsledku dlouhého biologického poločasu haloperidolu a jeho redukovaného metabolitu a v důsledku
možnosti akumulace doporučuje opatrnost (viz bod 4.2).
Kvůli vysokému distribučnímu objemu haloperidolu a jeho silné vazbě na proteiny se pouze velmi malé
množství odstraní dialýzou.
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku haloperidolu nebyl hodnocen. Porucha funkce jater však
může mít na farmakokinetiku haloperidolu významný vliv, protože ten je v játrech rozsáhle
metabolizován. Proto se u pacientů s poruchou funkce jater doporučuje poloviční zahajovací dávka a
opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Vztah farmakokinetiky/farmakodynamiky
Terapeutické koncentrace
Na základě údajů publikovaných z mnoha klinických studií se terapeutické odpovědi u většiny pacientů s
akutní nebo chronickou schizofrenií dosáhne při plasmatických koncentracích 1 až 10 ng/ml. Část
pacientů může v důsledku velké interindividuální variability farmakokinetiky haloperidolu vyžadovat
koncentrace vyšší.
U pacientů s první epizodou schizofrenie lze terapeutické odpovědi dosáhnout při nízkých koncentracích
0,6 až 3,2 ng/ml, jak bylo odhadnuto na základě měření obsazenosti D
receptorů a za předpokladu, že je k
dosažení terapeutické odpovědi a omezení extrapyramidových symptomů nejvhodnější míra obsazenosti
D
receptorů 60 až 80 %. V průměru by se koncentrací v tomto rozmezí mělo dosáhnout pomocí dávek až 4 mg denně.
Kvůli velké interindividuální variabilitě farmakokinetiky haloperidolu a vztahu mezi koncentrací a
účinkem se doporučuje upravit individuální dávky haloperidolu na základě pacientovy odpovědi, přičemž
se vezmou v úvahu údaje naznačující, že k dosažení poloviny maximální terapeutické odpovědi dochází
se zpožděním 5 dnů. V individuálních případech lze zvážit měření koncentrací haloperidolu v krvi.
Kardiovaskulární účinky
Riziko prodloužení QTc se zvyšuje s dávkou haloperidolu a s plasmatickými koncentracemi haloperidolu.
Extrapyramidové symptomy
Extrapyramidové symptomy se mohou objevit i v terapeutickém rozmezí, i když četnost je obvykle vyšší
při dávkách vedoucích k vyšším než terapeutickým koncentracím.