HALOPERIDOL-RICHTER - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

HALOPERIDOL-RICHTER 5mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ AI KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Injekční roztok Haloperidol-Richter obsahuje haloperidolum 5 mg v 1 ml.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok
Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Haloperidol-Richter injekční roztok je indikován u dospělých pacientů k:
- rychlému zvládnutí těžké akutní psychomotorické agitovanosti spojené s psychotickou poruchou
nebo s manickými epizodami bipolární poruchy typu I, pokud perorální léčba není vhodná.
- akutní léčbě deliria, pokud selhaly nefarmakologické způsoby léčby.
- léčbě lehké až středně těžké chorey při Huntingtonově chorobě, pokud jiné léčivé přípravky nejsou
účinné nebo nejsou tolerovány a perorální léčba není vhodná.
- monoterapeutické nebo kombinované profylaxi u pacientů se středním až vysokým rizikem
pooperační nauzey a zvracení, pokud jsou jiné léčivé přípravky neúčinné nebo nejsou tolerovány.
- kombinované léčbě pooperační nauzey a zvracení, pokud jsou jiné léčivé přípravky neúčinné nebo
nejsou tolerovány.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí
Doporučuje se nízká zahajovací dávka, která se musí upravit podle pacientovy odpovědi s cílem stanovit
minimální účinnou dávku (viz bod 5.2).
Doporučené dávky přípravku Haloperidol-Richter injekční roztok jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: doporučené dávky haloperidolu u dospělých ve věku 18 let a starších
Rychlé zvládnutí těžké akutní psychomotorické agitovanosti spojené s psychotickou poruchou
nebo s manickými epizodami bipolární poruchy typu I, pokud perorální léčba není vhodná
- 5 mg intramuskulárně.
- Lze opakovat každou hodinu, dokud se nedosáhne dostatečné kontroly příznaků.
- U většiny pacientů jsou postačující dávky do 15 mg/den. Maximální dávka je 20 mg/den.
Richter injekční roztok (viz bod 4.4). Léčba přípravkem Haloperidol-Richter injekční roztok se
musí vysadit, jakmile to bude klinicky indikováno, a pokud je další léčba potřebná, lze nasadit
perorální haloperidol v počátečním převodním poměru 1:1 s následnou úpravou dávky podle
klinické odpovědi.
Akutní léčba deliria, pokud selhaly nefarmakologické způsoby léčby
- 1 až 10 mg intramuskulárně.
- Doporučuje se léčbu zahájit nejnižší možnou dávkou a tu, pokud agitovanost přetrvává,
upravovat ve 2- až 4hodinových intervalech do maximální dávky 10 mg/den.
Léčba lehké až středně těžké chorey při Huntingtonově chorobě, pokud jiné léčivé přípravky
nejsou účinné nebo nejsou tolerovány a perorální léčba není vhodná
- 2 až 5 mg intramuskulárně.
- Lze opakovat každou hodinu, dokud se nedosáhne dostatečné kontroly příznaků nebo dokud se
nedosáhne maximální dávky 10 mg/den.
Monoterapeutická nebo kombinovaná profylaxe u pacientů se středním až vysokým rizikem
pooperační nauzey a zvracení, pokud jsou jiné léčivé přípravky neúčinné nebo nejsou
tolerovány
- 1 až 2 mg intramuskulárně, v indukční fázi nebo 30 minut před ukončením anestezie.
Kombinovaná léčba pooperační nauzey a zvracení, pokud jsou jiné léčivé přípravky neúčinné
nebo nejsou tolerovány
- 1 až 2 mg intramuskulárně.

Vysazení léčby
Doporučuje se postupné vysazování haloperidolu (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Starší osoby
Doporučená počáteční dávka haloperidolu u starších pacientů je polovina nejnižší dávky u dospělých.
Další dávky lze podat a upravit podle pacientovy odpovědi. U starších pacientů se doporučuje pečlivá
vzestupná titrace dávek.
Maximální dávka je 5 mg/den.
Dávky vyšší než 5 mg/den se doporučují pouze u pacientů, kteří tolerovali vyšší dávky, a po opětovném
posouzení individuálních poměrů přínosů a rizik.
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku haloperidolu nebyl hodnocen. Úprava dávkování se
nedoporučuje, nicméně při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin je vhodná opatrnost. Pacienti s těžkou
poruchou funkce ledvin však mohou vyžadovat nižší počáteční dávku a další dávky budou podávány a
upravovány podle pacientovy odpovědi (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku haloperidolu nebyl hodnocen. Jelikož se haloperidol v
játrech rozsáhle metabolizuje, doporučuje se počáteční dávku snížit na polovinu. Další dávky lze podávat
a upravovat podle pacientovy odpovědi (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Haloperidol-Richter injekční roztok u dětí a dospívajících mladších let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Haloperidol-Richter injekční roztok se doporučuje pouze k intramuskulárnímu podání (viz bod
4.4). Ohledně pokynů k zacházení s přípravkem Haloperidol-Richter injekční roztok viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Komatózní stav.
- Deprese centrálního nervového systému.
- Parkinsonova choroba
- Demence s Lewyho tělísky.
- Progresivní supranukleární obrna.
- Prokázané prodloužení intervalu QTc nebo vrozený syndrom dlouhého QT.
- Nedávný akutní infarkt myokardu.
- Nekompenzované srdeční selhání.
- Komorová arytmie nebo torsades de pointes v anamnéze.
- Nekorigovaná hypokalemie.
- Souběžná léčba léčivými přípravky, které prodlužují interval QT (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvýšená mortalita u starších osob s demencí
U psychiatrických pacientů léčených antipsychotiky, včetně haloperidolu, byly hlášeny vzácné případy
náhlého úmrtí (viz bod 4.8).
Starší pacienti s psychózou související s demencí léčení antipsychotiky jsou více ohroženi úmrtím.
Analýza sedmnácti placebem kontrolovaných studií (modální trvání 10 týdnů), většinou u pacientů, kteří
užívali atypická antipsychotika, odhalila 1,6- až 1,7krát vyšší riziko úmrtí v porovnání s pacienty
léčenými placebem. V průběhu typické 10týdenní kontrolované studie byl výskyt úmrtí u pacientů
léčených antipsychotiky okolo 4,5 % v porovnání s výskytem okolo 2,6 % ve skupině léčené placebem.
Ačkoli příčiny úmrtí byly různé, většina úmrtí byla buď kardiovaskulárního původu (např. srdeční
selhání, náhlé úmrtí), nebo infekčního původu (např. pneumonie). Observační studie naznačují, že léčba
starších pacientů haloperidolem je rovněž spojena se zvýšenou mortalitou. Tato souvislost může být
výraznější u haloperidolu, než u některých atypických antipsychotik, nejvýraznější je během prvních dní po zahájení léčby a přetrvává nejméně 6 měsíců a nebyla dosud objasněna.
Přípravek Haloperidol-Richter injekční roztok není indikován k léčbě poruch chování souvisejících s
demencí.

Kardiovaskulární účinky
U haloperidolu bylo vedle náhlého úmrtí hlášeno prodloužení QTc a/nebo komorové arytmie (viz body
4.3 a 4.8). Riziko těchto příhod se zdá být vyšší při vysokých dávkách, vysokých plasmatických
koncentracích, u predisponovaných pacientů nebo při parenterálním podání, zejména při intravenózním
podání.
Přípravek Haloperidol-Richter injekční roztok je indikován pouze k intramuskulárnímu podání. Pokud se
však podá intravenózně, musí se provádět kontinuální EKG vyšetření zaměřené na prodloužení intervalu
QTc a na komorové arytmie.
U pacientů s bradykardií, onemocněním srdce, s prodloužením QTc v rodinné anamnéze nebo s těžkou
expozicí alkoholu v anamnéze se doporučuje opatrnost. Opatrnost se rovněž vyžaduje u pacientů s
potenciálně vysokými plasmatickými koncentracemi (viz bod 4.4, Pomalí metabolizátoři na CYP2D6).
Před intramuskulárním podáním se doporučuje výchozí EKG. Během léčby musí být u všech pacientů
vyhodnocena potřeba EKG sledujícího prodloužení intervalu QTc a komorové arytmie, nicméně při
opakovaných intramuskulárních dávkách se doporučuje kontinuální sledování EKG. Sledování EKG se
doporučuje po dobu až 6 hodin po podání přípravku Haloperidol-Richter injekční roztok pacientům k
profylaxi nebo léčbě pooperační nauzey a zvracení.
Během léčby se doporučuje snížení dávky, pokud se QTc prodlouží, nicméně pokud QTc překročí ms, musí se haloperidol vysadit.
Riziko komorových arytmií zvyšují poruchy elektrolytů, jako je hypokalemie a hypomagnesemie, které se
musí před zahájením léčby haloperidolem upravit. Proto se doporučuje výchozí a pravidelné sledování
elektrolytů.
Rovněž byla hlášena tachykardie a hypotenze (včetně ortostatické hypotenze) (viz bod 4.8). Pokud se
haloperidol podává pacientům vykazujícím hypotenzi nebo ortostatickou hypotenzi, doporučuje se
opatrnost.

Cerebrovaskulární příhody
V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích u populace s demencí bylo u
některých atypických antipsychotik přibližně 3násobně zvýšeno riziko cerebrovaskulárních nežádoucích
příhod. Observační studie porovnávající výskyt iktu u starších pacientů vystavených působení jakéhokoli
antipsychotika s výskytem iktu u starších pacientů žádnému takovému léčivému přípravku nevystavených
zjistily vyšší míru výskytu iktu u exponovaných pacientů. Tento vzestup může být vyšší u všech
butyrofenonů včetně haloperidolu. Mechanismus tohoto zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze
vyloučit ani u jiných populací pacientů. Přípravek Haloperidol-Richter injekční roztok se musí u pacientů
s rizikovými faktory pro iktus používat opatrně.

Neuroleptický maligní syndrom
Haloperidol je spojován s neuroleptickým maligním syndromem: což je vzácná idiosynkratická odpověď
vyznačující se hypertermií, generalizovanou svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, narušeným
vědomím a zvýšenými hladinami kreatinfosfokinázy. Častým časným projevem tohoto syndromu je
hypertermie. Antipsychotickou léčbu je nutno ihned vysadit a musí se zavést vhodná podpůrná léčba a
pečlivé sledování.

Tardivní dyskineze
U některých dlouhodobě léčených pacientů nebo po vysazení léčivého přípravku se mohou objevit
tardivní dyskineze. Tento syndrom se vyznačuje hlavně rytmickými mimovolními pohyby jazyka,
obličeje, úst nebo čelisti. U některých pacientů mohou být tyto projevy trvalé. Syndrom může být
maskován při znovuzavedení léčby, při zvýšení dávky nebo při přechodu na jiné antipsychotikum. Pokud
se známky a příznaky tardivní dyskineze objeví, musí se zvážit vysazení všech antipsychotik, včetně
haloperidolu.

Extrapyramidové symptomy
Mohou se objevit extrapyramidové symptomy (např. třes, rigidita, hypersalivace, bradykineze, akatizie,
akutní dystonie). Podávání haloperidolu je spojováno s rozvojem akatizie, která se vyznačuje subjektivně
nepříjemným nebo stresujícím neklidem a potřebou pohybu, často doprovázené neschopností klidně sedět
či stát. To je nejpravděpodobnější během prvních několika týdnů léčby. U pacientů, které tyto symptomy
postihnou, může být zvyšování dávky škodlivé.
Akutní dystonie se může objevit během prvních několika dní léčby přípravkem Haloperidol-Richter,
nicméně byl hlášen pozdější nástup i nástup po zvýšení dávek. Dystonické symptomy mohou zahrnovat
tortikolis, obličejové grimasy, trismus, vyplazování jazyka a abnormální pohyby očí, včetně okulogyrické
krize, výčet tím však není omezen. Muži a mladší věkové skupiny jsou těmito nežádoucími účinky
ohroženi více. Akutní dystonie vyžaduje vysazení léčivého přípravku.
Ke zvládnutí extrapyramidových symptomů lze podle potřeby předepsat antiparkinsonika
anticholinergního typu, nicméně se nedoporučuje je předepisovat rutinně jako preventivní opatření.
Pokud je současná léčba antiparkinsoniky potřebná, může být nutné v ní pokračovat i po vysazení
přípravku Haloperidol-Richter, pokud je jejich vylučování rychlejší než vylučování haloperidolu, aby se
zamezilo rozvoji nebo zhoršení extrapyramidových symptomů. Pokud se současně s přípravkem
Haloperidol-Richter podávají anticholinergní léčivé přípravky, včetně antiparkinsonik, je nutno mít na
paměti možné zvýšení nitroočního tlaku.

Epileptické záchvaty/konvulze
Bylo hlášeno, že haloperidol může spustit epileptické záchvaty. U pacientů trpících epilepsií a u pacientů
se stavy predisponujícími k záchvatům křečí (např. alkoholová abstinence a poškození mozku) se
doporučuje opatrnost.

Poruchy jater a žlučových cest
Jelikož se haloperidol metabolizuje v játrech, doporučuje se u pacientů s poruchou funkce jater polovina
zahajovací dávky a opatrnost (viz body 4.2 a 5.2). Byly hlášeny ojedinělé případy abnormalit jaterních
funkcí nebo hepatitidy, nejčastěji cholestatické (viz bod 4.8).

Poruchy endokrinního systému
Thyroxin může zvýšit toxicitu haloperidolu. Antipsychotická léčba se u pacientů s hypertyreózou smí
používat pouze opatrně a vždy musí být doprovázena léčbou k dosažení eutyreoidního stavu.
Hormonální účinky antipsychotik zahrnují hyperprolaktinemii, která může vyvolat galaktoreu,
gynekomastii a oligomenoreu nebo amenoreu (viz bod 4.8). Studie na tkáňových kulturách naznačují, že
buněčný růst v nádorech prsu u člověka může být prolaktinem stimulován. I když žádná jasná souvislost s
podáváním antipsychotik a nádorů prsu u člověka nebyla v klinických a epidemiologických studiích
prokázána, u pacientů s relevantní anamnézou se doporučuje opatrnost. Přípravek Haloperidol-Richter se
musí u pacientů se stávající hyperprolaktinemií a u pacientů s možnými prolaktin-dependentními nádory
používat opatrně (viz bod 5.3).
U haloperidolu byla hlášena hypoglykémie a syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (viz
bod 4.8).

Žilní tromboembolismus
U antipsychotik byly hlášeny případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů
léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během
léčby přípravkem Haloperidol-Richter tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna
preventivní opatření.

Odpověď na léčbu a vysazení přípravku
U schizofrenie může být odpověď na antipsychotickou léčbu opožděná.
Při vysazení antipsychotik nemusí být po několik týdnů nebo měsíců návrat symptomů souvisejících se
základní chorobou zjevný.
Existují velmi vzácná hlášení akutních abstinenčních příznaků (včetně nauzey, zvracení a insomnie) po
náhlém vysazení vysokých dávek antipsychotik. Jako preventivní opatření se doporučuje postupné
vysazování.

Pacienti s depresí
U pacientů, u kterých je deprese převažující, se doporučuje, aby se haloperidol nepoužíval samotný. Při
léčbě těchto stavů, kdy se vyskytuje deprese spolu s psychózou, jej lze kombinovat s antidepresivy (viz
bod 4.5).

Přechod z mánie do deprese
Při léčbě manických epizod bipolární poruchy je u pacientů riziko přechodu z mánie do deprese.
Sledování pacientů s ohledem na přechod do depresivní epizody s doprovodnými riziky, jako je
sebevražedné chování, je důležité, aby bylo možno zasáhnout, pokud k takovému přechodu dojde.

Pomalí metabolizátoři na CYP2D6
Přípravek Haloperidol-Richter se musí podávat s opatrností u pacientů, kteří jsou známí jako pomalí
metabolizátoři cytochromu P450 (CYP) 2D6, jimž se současně podává inhibitor CYP3A4.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Kardiovaskulární účinky
Přípravek Haloperidol-Richter je kontraindikován v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že
prodlužují interval QTc (viz bod 4.3). Příklady zahrnují:
- antiarytmika třídy IA (např. disopyramid, chinidin).
- antiarytmika třídy III (např. amiodaron, dofetilid, dronedaron, ibutilid, sotalol).
- některá antidepresiva (např. citalopram, escitalopram).
- některá antibiotika (např. azithromycin, klarithromycin, erythromycin, levofloxacin, moxifloxacin,
telithromycin).
- některá antipsychotika (např. deriváty fenothiazinu, sertindol, pimozid, ziprasidon)
- některá antimykotika (např. pentamidin).
- některá antimalarika (např. halofantrin).
- některé gastrointestinální léčivé přípravky (např. dolasetron).
- některé léčivé přípravky používané k léčbě rakoviny (např. toremifen, vandetanib).
- některé další léčivé přípravky (např. bepridil, methadon).
Tento výčet není vyčerpávající.
Při používání přípravku Haloperidol-Richter v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že
vyvolávají nerovnováhu elektrolytů, se doporučuje opatrnost (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou plasmatické koncentrace haloperidolu zvyšovat
Haloperidol se metabolizuje několika cestami (viz bod 5.2). Hlavními cestami jsou glukuronidace a
redukce ketonové skupiny. Rovněž se účastní enzymový systém cytochromu P450, zejména CYP3A4 a,
menší měrou, CYP2D6. Inhibice těchto metabolických cest dalším léčivým přípravkem nebo snížení
enzymové aktivity CYP2D6 může vést ke zvýšeným koncentracím haloperidolu. Vliv inhibice CYP3A4 a
snížené enzymatické aktivity CYP2D6 může být aditivní (viz bod 5.2). Na základě omezených a někdy
protichůdných informací se potenciální zvýšení plasmatických koncentrací haloperidolu při současném
podávání inhibitoru CYP3A4 a/nebo CYP2D6 může pohybovat v rozmezí 20 až 40 %, i když v některých
případech byla hlášena zvýšení až o 100 %. Příklady léčivých přípravků, které mohou zvyšovat
plasmatické koncentrace haloperidolu (na základě klinických zkušeností nebo mechanismu lékové
interakce), zahrnují:
- inhibitory CYP3A4 – alprazolam, fluvoxamin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon,
posakonazol, sachinavir, verapamil, vorikonazol.
- inhibitory CYP2D6 – bupropion, chlorpromazin, duloxetin, paroxetin, promethazin, sertralin,
venlafaxin.
- kombinované inhibitory CYP3A4 a CYP2D6: fluoxetin, ritonavir.
- nejistý mechanismus – buspiron.
Tento výčet není vyčerpávající.
Zvýšené plasmatické koncentrace haloperidolu mohou vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků,
včetně prodloužení QTc (viz bod 4.4). Prodloužení QTc byla pozorována, pokud se haloperidol podával v
kombinaci s metabolickými inhibitory ketokonazolem (400 mg/den) a paroxetinem (20 mg/den).
Doporučuje se, aby pacienti, kteří užívají haloperidol současně s takovými léčivými přípravky, byli
sledováni s ohledem na známky a příznaky zvýšených nebo prodloužených farmakologických účinků
haloperidolu, přičemž dávka přípravku Haloperidol-Richter se musí snížit, pokud se to má za nezbytné.

Léčivé přípravky, které mohou plasmatické koncentrace haloperidolu snižovat
Současné podávání haloperidolu se silnými induktory enzymu CYP3A4 může postupně snižovat
plasmatické koncentrace haloperidolu do té míry, že může dojít ke snížení účinnosti. Příklady zahrnují:
- karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).
Tento výčet není vyčerpávající.
Enzymovou indukci lze pozorovat po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce se obecně
pozoruje asi za 2 týdny a po ukončení léčby přípravkem může poté přetrvávat stejnou dobu. Během
kombinované léčby s induktory CYP3A4 se doporučuje, aby byli pacienti sledováni a aby se dávka
přípravku Haloperidol-Richter zvýšila, pokud se to má za nezbytné. Po vysazení induktoru CYP3A4 se
mohou koncentrace haloperidolu postupně zvyšovat, a proto může být nezbytné dávku přípravku
Haloperidol-Richter snížit.
Je známo, že natrium-valproát inhibuje glukuronidaci, nicméně na plasmatické koncentrace haloperidolu
nemá vliv.

Vliv haloperidolu na jiné léčivé přípravky
Haloperidol může zesilovat útlum CNS navozený alkoholem nebo léčivými přípravky tlumícími CNS,
včetně hypnotik, sedativ a silných analgetik. Rovněž byly hlášeny zesílené účinky na CNS při kombinaci s
methyldopou.
Haloperidol může antagonizovat působení adrenalinu a jiných sympatomimetických léčivých přípravků
(např. stimulancií, jako jsou amfetaminy) a zvrátit snižující účinky adrenergních blokátorů na krevní tlak,
jako je guanetidin.
Haloperidol může antagonizovat účinky levodopy a dalších dopaminových agonistů.
Haloperidol je inhibitorem CYP2D6. Haloperidol inhibuje metabolismus tricyklických antidepresiv (např.
imipraminu, desipraminu), čímž zvyšuje plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků.

Jiné formy interakce
Ve vzácných případech byly během současného užívání lithia a haloperidolu hlášeny následující
symptomy: encefalopatie, extrapyramidové symptomy, tardivní dyskineze, neuroleptický maligní
syndrom, akutní mozkový syndrom a kóma. Většina těchto symptomů byla reverzibilní. Zda jde o zvláštní
klinickou jednotku, zůstává nejasné.
Nicméně se doporučuje, aby se u pacientů léčených současně lithiem a přípravkem Haloperidol-Richter
léčba ihned ukončila, pokud se takové příznaky objeví.
Byla hlášena antagonizace účinků antikoagulancia fenindionu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Středně velký soubor údajů od těhotných žen (údaje z více než 400 těhotenství) malformační nebo
fetální/neonatální toxicitu haloperidolu nenaznačuje. Existují však ojedinělé kazuistiky vrozených vad po
fetální expozici haloperidolu, nejčastěji v kombinaci s dalšími léčivými přípravky. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je lepší se užívání přípravku
Haloperidol-Richter v těhotenství vyhnout.
Novorozenci vystavení antipsychotikům (včetně haloperidolu) v průběhu třetího trimestru těhotenství jsou
ohroženi nežádoucími účinky, včetně extrapyramidových a/nebo abstinenčních příznaků, které se mohou
lišit co do intenzity a trvání po porodu. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, třesu,
somnolence, dechové tísně nebo poruchy příjmu potravy. Proto se doporučuje, aby byli novorozenci
pečlivě sledováni.
Kojení
Haloperidol se vylučuje do lidského mléka. Malá množství haloperidolu byla detekována v plasmě a moči
kojených novorozenců matek léčených haloperidolem. O účincích haloperidolu na kojence nejsou
dostatečné informace. Je nutno se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit léčbu přípravkem
Haloperidol-Richter, přičemž se vezme v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.
Fertilita
Haloperidol zvyšuje hladiny prolaktinu. Hyperprolaktinemie může potlačovat hypothalamický GnRH, což
vede ke snížené sekreci gonadotropinu z hypofýzy. To může inhibovat reprodukční funkce zhoršením
tvorby steroidů v gonádách jak u pacientek, tak u pacientů (viz bod 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Haloperidol-Richter má mírný vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.
Může se objevit jistý stupeň sedace nebo snížení pozornosti, zejména při vyšších dávkách a na začátku
léčby, přičemž tyto účinky mohou být potencovány alkoholem. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni,
že během léčby nemají řídit ani obsluhovat stroje, dokud nebude známa jejich citlivost.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost haloperidolu byla hodnocena u 284 pacientů léčených haloperidolem, kteří se účastnili placebem kontrolovaných klinických studií a u 1295 pacientů léčených haloperidolem, kteří se účastnili
16 dvojitě zaslepených, aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studií.
Na základě souhrnných bezpečnostních údajů z těchto klinických studií byly nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky: extrapyramidová porucha (34 %), insomnie (19 %), agitovanost (15 %), hyperkineze
(13 %), bolest hlavy (12 %), psychotická porucha (9 %), deprese (8 %), zvýšení tělesné hmotnosti (8 %),
třes (8 %), hypertonie (7 %), ortostatická hypotenze (7 %), dystonie (6 %) a somnolence (5 %).
Kromě toho byla bezpečnost haloperidol-dekanoátu hodnocena u 410 pacientů, kteří se účastnili komparativních studií (1 porovnávající haloperidol-dekanoát versus flufenazin a 2 porovnávající
haloperidol-dekanoát s perorálním haloperidolem), 9 otevřených studií a 1 studie odpovědi na dávku.
Tabulka 2 uvádí následující nežádoucí účinky:
- hlášené v klinických studiích s haloperidolem.
- hlášené v klinických studiích s haloperidol-dekanoátem a související s aktivní částí molekuly.
- z poregistračních zkušeností s haloperidolem a haloperidol-dekanoátem.

Četnosti nežádoucích účinků jsou založeny na (nebo odhadnuty z) klinických hodnocení nebo
epidemiologických studií haloperidolu, a jsou klasifikovány pomocí následující konvence:
Velmi časté: ≥1/10
Časté: ≥1/100 až <1/10
Méně časté: ≥1/1 000 až <1/100
Vzácné: ≥1/10 000 až <1/1 000
Velmi vzácné: <1/10 000
Není známo: z dostupných údajů nelze určit.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a v každé kategorii četností podle
klesající závažnosti.

Tabulka 2: nežádoucí účinky
Třídy
orgánových
systémů
Nežádoucí účinek
Četnost
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému

Leukopenie Pancytopenie
Agranulocytóza
Trombocytopenie
Neutropenie
Poruchy
imunitního
systému

Hypersenzitivi
laktinémie
Nepřiměřená
sekrece
antidiuretického
hormonu
Poruchy
metabolismu a
výživy

Hypoglykémie
Psychiatrické
poruchy

Agitovanost
Insomnie
Psychotická
porucha
Deprese
Stav
zmatenosti
Ztráta libida
Snížené libido
Neklid

Poruchy
nervového
systému

Extrapyrami-
dová porucha
Hyperkineze
Bolest hlavy
Tardivní
dyskineze
Akatizie
Bradykineze
Dyskineze
Dystonie
Hypokineze
Hypertonie
Závrať
Somnolence
Třes
Konvulze
Parkinsonis-
mus
Sedace
Mimovolní
svalové
kontrakce

Neuroleptic-
ký maligní
syndrom
Motorická
dysfunkce
Nystagmus
Akineze
Fenomén
ozubeného kola
Maskovitý
obličej
Poruchy oka Okulogyric-
ká krize
Rozmazané
vidění

Poruchy
vidění
Srdeční
poruchy
Tachykardie Fibrilace komor
Torsade de
pointes
Komorová
tachykardie
Extrasystoly
Cévní poruchy Hypotenze
Ortostatická
hypotenze

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost Broncho-
spasmus
Laryngální
edém
Laryngospasmus
Gastrointesti-
nální poruchy
Zvracení
Nauzea
Zácpa
Sucho
v ústech
Hypersekre-
ce slin

Poruchy jater
a žlučových
cest
Abnormální
testy
jaterních
funkcí
Hepatitida
Žloutenka
Akutní selhání
jater
Cholestáza
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka Fotosenzitivní
reakce
Kopřivka
Pruritus
Hyperhidróza
Angioedém
Exfoliativní
dermatitida
Leukocytoklas-
tická
vaskulitida,
Poruchy
kosterní,
svalové a
pojivové tkáně
Tortikolis
Svalová
rigidita
Svalové
spasmy
Muskuloskele-
tální ztuhlost
Trismus,
Svalové
záškuby
Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin
a močových
cest
Retence
moči

Stavy spojené
s těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Novorozenecký
abstinenční
syndrom (viz
bod 4.6)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce
Amenorea
Galaktorea
Dysmenorea
Bolest prsů
Nepříjemné
pocity v
Menoragie
Menstruační
porucha
Sexuální
dysfunkce
Priapismus
Gynekomastie
prsech
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Hypertermie
Edém
Porucha chůze
Náhlé úmrtí
Otok obličeje,
Hypotermie
Vyšetření Zvýšení
tělesné
hmotnosti
Snížení
tělesné
hmotnosti
Prodloužení
QT na EKG


U haloperidolu bylo hlášeno prodloužení QT na elektrokardiogramu, komorové arytmie (fibrilace komor,
komorová tachykardie), torsade de pointes a náhlé úmrtí.

Skupinové účinky antipsychotik
U antipsychotik byla hlášena srdeční zástava.
Případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a případů hluboké žilní trombózy,
byly hlášeny v souvislosti s antipsychotiky. Četnost není známa.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy a známky
Projevy předávkování haloperidolem spočívají v zesílení známých farmakologických účinků a
nežádoucích účinků. Nejvýraznějšími příznaky jsou silné extrapyramidové reakce, hypotenze a sedace.
Extrapyramidová reakce se projevuje svalovou rigiditou a generalizovaným nebo lokalizovaným třesem.
Rovněž je možná spíše hypertenze než hypotenze.
V extrémních případech by pacient mohl být komatózní s respirační depresí a hypotenzí, která by mohla
být dostatečně silná k navození šokového stavu. Musí se mít na paměti riziko komorových arytmií,
případně spojených s prodloužením QTc.
Léčba
Specifické antidotum neexistuje. Léčba je podpůrná. Dialýza se při léčbě předávkování nedoporučuje,
protože odstraňuje pouze malá množství haloperidolu (viz bod 5.2).
U komatózních pacientů je nutno zachovat průchodné dýchací cesty použitím orofaryngeální trubice nebo
endotracheální trubice. Útlum dechu může vyžadovat umělou ventilaci.
Doporučuje se sledovat EKG a životní projevy, přičemž v monitorování se má pokračovat do normalizace
EKG. Doporučuje se léčba těžkých arytmií vhodnými antiarytmickými opatřeními.
Hypotenzi a oběhový kolaps lze zvrátit použitím intravenózních tekutin, plasmy nebo koncentrovaného
albuminu a vasopresorických látek, jako je dopamin nebo noradrenalin. Adrenalin se používat nesmí,
protože by mohl za přítomnosti haloperidolu vyvolat silnou hypotenzi.
Při těžkých extrapyramidových reakcích se doporučuje parenterálně podávat antiparkinsonikum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika; antipsychotika, deriváty butyrofenonu
ATC kód: N05ADMechanismus účinku
Haloperidol je antipsychotikum patřící do skupiny butyrofenonů. Je silným centrálním antagonistou
dopaminových receptorů typu 2 a v doporučených dávkách má nízkou alfa-1 antiadrenergní aktivitu a
nemá žádnou antihistaminergní ani anticholinergní aktivitu.
Farmakodynamické účinky
Haloperidol potlačuje bludy a halucinace jako přímý důsledek blokování dopaminergního přenosu signálu
v mezolimbické cestě. Centrální účinky blokování dopaminu se projevují na bazálních gangliích
(nigrostriatální svazky). Haloperidol vyvolává účinnou psychomotorickou sedaci, což vysvětluje příznivé
účinky na mánii a další syndromy agitovanosti.
Podkladem nežádoucích extrapyramidových motorických účinků (dystonie, akatizie a parkinsonismus) je
pravděpodobně aktivita na bazálních gangliích.
Antidopaminergní účinky haloperidolu na laktotropní buňky v přední části hypofýzy vysvětlují
hyperprolaktinemii v důsledku inhibice dopaminem zprostředkované tonické inhibice sekrece prolaktinu.
Aktivitu proti nauzee a zvracení navíc vysvětlují antidopaminergní účinky na chemorecepční spouštěcí
zónu area postrema.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po intramuskulárním podání se haloperidol absorbuje úplně. Maximálních plasmatických koncentrací
haloperidolu se dosáhne za 20 až 40 minut.
Distribuce
Střední hodnota vazby haloperidolu na plasmatické proteiny u dospělých je přibližně 88 až 92 %. Existuje
velká interindividuální variabilita vazby na plasmatické proteiny. Haloperidol se rychle distribuuje do
různých tkání a orgánů, jak ukazuje velký distribuční objem (střední hodnoty 8 až 21 l/kg po
intravenózním podání). Haloperidol snadno prostupuje hematoencefalickou bariérou. Rovněž prostupuje
placentou a vylučuje se do mateřského mléka.
Biotransformace
Haloperidol se extenzivně metabolizuje v játrech. Hlavní metabolické cesty haloperidolu u člověka
zahrnují glukuronidaci, redukci ketonové skupiny, oxidační N-dealkylaci a tvorbu pyridinových
metabolitů. Má se za to, že metabolity haloperidolu k jeho aktivitě významně nepřispívají; nicméně
redukční cesta představuje přibližně 23 % biotransformace, přičemž zpětnou konverzi redukovaného
metabolitu haloperidolu na haloperidol nelze zcela vyloučit. Metabolismus haloperidolu se účastní
enzymy CYP3A4 a CYP2D6 patřící do cytochromu P450. Metabolismus haloperidolu může být inhibicí
nebo indukcí CYP3A4 nebo inhibicí CYP2D6 ovlivněna. Snížená aktivita enzymu CYP2D6 může vést ke
zvýšeným koncentracím haloperidolu.
Eliminace
Terminální eliminační poločas haloperidolu po intramuskulárním podání je v průměru 21 hodin (rozmezí
13 až 36 hodin). Zdánlivá clearance haloperidolu po extravaskulárním podání se pohybuje od 0,9 do 1,l/h/kg, přičemž u pomalých metabolizátorů na CYP2D6 je snížená. Snížená aktivita enzymu CYP2Dmůže vést ke zvýšeným koncentracím haloperidolu. Interindividuální variabilita (koeficient variance, %)
clearance haloperidolu byla v populační farmakokinetické analýze u pacientů se schizofrenií odhadnuta
na 44 %. Po intravenózním podání haloperidolu se 21 % dávky vyloučilo do stolice a 33 % do moči. V
nezměněné formě se do moči vylučují méně než 3 % dávky.
Linearita/nelinearita
U dospělých existuje mezi dávkou haloperidolu a plasmatickými koncentracemi lineární vztah.

Zvláštní populace
Starší osoby
Plasmatické koncentrace haloperidolu u starších pacientů byly vyšší než u mladších dospělých, kterým se
podávala stejná dávka. Výsledky malých klinických studií naznačují u starších pacientů nižší clearance a
delší eliminační poločas. Tyto výsledky jsou v rámci pozorované variability farmakokinetiky
haloperidolu. U starších pacientů se doporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku haloperidolu nebyl hodnocen. Asi jedna třetina dávky
haloperidolu se vylučuje do moči, převážně jako metabolity. V nezměněné formě se močí vyloučí méně
než 3 % podaného haloperidolu. Má se za to, že metabolity haloperidolu k jeho aktivitě významně
nepřispívají, i když zpětnou konverzi redukovaného metabolitu haloperidolu na haloperidol nelze zcela
vyloučit. Ačkoliv se předpokládá, že porucha renálních funkcí nemá na eliminaci haloperidolu klinicky
relevantní vliv, u pacientů s poruchou funkce ledvin, zvláště s těžkou poruchou funkce ledvin, se v
důsledku dlouhého biologického poločasu haloperidolu a jeho redukovaného metabolitu a v důsledku
možnosti akumulace doporučuje opatrnost (viz bod 4.2).
Kvůli vysokému distribučnímu objemu haloperidolu a jeho silné vazbě na proteiny se pouze velmi malé
množství odstraní dialýzou.
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku haloperidolu nebyl hodnocen. Porucha funkce jater však
může mít na farmakokinetiku haloperidolu významný vliv, protože ten je v játrech rozsáhle
metabolizován. Proto se u pacientů s poruchou funkce jater doporučuje poloviční zahajovací dávka a
opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Vztah farmakokinetiky/farmakodynamiky
Terapeutické koncentrace
Na základě údajů publikovaných z mnoha klinických studií se terapeutické odpovědi u většiny pacientů s
akutní nebo chronickou schizofrenií dosáhne při plasmatických koncentracích 1 až 10 ng/ml. Část
pacientů může v důsledku velké interindividuální variability farmakokinetiky haloperidolu vyžadovat
koncentrace vyšší.
U pacientů s první epizodou schizofrenie lze terapeutické odpovědi dosáhnout při nízkých koncentracích
0,6 až 3,2 ng/ml, jak bylo odhadnuto na základě měření obsazenosti D
receptorů a za předpokladu, že je k
dosažení terapeutické odpovědi a omezení extrapyramidových symptomů nejvhodnější míra obsazenosti
D
receptorů 60 až 80 %. V průměru by se koncentrací v tomto rozmezí mělo dosáhnout pomocí dávek až 4 mg denně.
Kvůli velké interindividuální variabilitě farmakokinetiky haloperidolu a vztahu mezi koncentrací a
účinkem se doporučuje upravit individuální dávky haloperidolu na základě pacientovy odpovědi, přičemž
se vezmou v úvahu údaje naznačující, že k dosažení poloviny maximální terapeutické odpovědi dochází
se zpožděním 5 dnů. V individuálních případech lze zvážit měření koncentrací haloperidolu v krvi.
Kardiovaskulární účinky
Riziko prodloužení QTc se zvyšuje s dávkou haloperidolu a s plasmatickými koncentracemi haloperidolu.
Extrapyramidové symptomy
Extrapyramidové symptomy se mohou objevit i v terapeutickém rozmezí, i když četnost je obvykle vyšší
při dávkách vedoucích k vyšším než terapeutickým koncentracím.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje založené na konvenčních studiích toxicity při opakovaných dávkách a genotoxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U hlodavců vedlo podávání haloperidolu ke snížené fertilitě,
omezené teratogenitě a toxickým účinkům na embryo.
Ve studii kancerogenity haloperidolu byla u myších samic pozorována na dávce závislá zvýšení počtů
adenomů hypofýzy a karcinomů mammy. Tyto nádory mohou být způsobeny dlouhodobou antagonizací
dopaminu na receptorech D2 a hyperprolaktinemií. Relevance těchto zjištění nádorů u hlodavců ohledně
rizika u člověka není známa.
V několika publikovaných studiích bylo prokázáno, že haloperidol in vitro v srdci blokuje kanál hERG. V
řadě in vivo studií vyvolávalo v některých zvířecích modelech intravenózní podávání haloperidolu v
dávkách kolem 0,3 mg/kg, které vedly k plasmatickým hladinám Cmax

nejméně 7- až 14krát vyšším, než
jsou terapeutické plasmatické koncentrace 1 až 10 ng/ml, které byly v klinických studiích účinné u většiny
pacientů, výrazné prodloužení QTc. Tyto intravenózní dávky, které prodlužovaly QTc, nevyvolávaly
arytmie. V některých studiích na zvířatech vyvolávaly vyšší intravenózní dávky haloperidolu 1 mg/kg
nebo více při plasmatických hladinách Cmax

nejméně 38- až 137krát vyšších, než jsou terapeutické
plasmatické koncentrace, které byly v klinických studiích účinné u většiny pacientů, prodloužení QTc
a/nebo komorové arytmie.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Kyselina mléčná, voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti
let

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 oC. Uchovávejte ampulky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení
OPC ampulky z bezbarvého skla s modrým bodem v místě zlomu, o objemu 1 ml, krabička
Velikost balení: 5 x 1 ml v papírové krabičce.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.,
Gyömrői út 19-21,
1103 Budapešť,
Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
68/790/92-S/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 12. 1992
Datum posledního prodloužení registrace: 24. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU
18. 1.