Gliolan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, senzibilizátory používané při fotodynamické
terapii/radioterapii, ATC kód: L01XD
Mechanismus účinku
5-ALA je přirozený biochemický prekurzor hemu, který se metabolizuje řadou enzymatických reakcí
na fluorescenční porfyriny, především protoporfyrin IX intracelulárního volného hemu pomocí mechanismu negativní zpětné vazby. Podání přebytku
exogenního 5–ALA obchází kontrolní zpětnou vazbu a v cílové tkáni dochází k akumulaci PPIX. Za
přítomnosti viditelného světla může být fluorescence PPIX tkáních využita k fotodynamické diagnostice.

Farmakodynamické účinky
Systémové podání 5-ALA má za následek přetížení buněčného metabolismu porfyrinu a kumulaci
PPIX v různých epitelech a rakovinné tkáni. Také bylo prokázáno, že tkáň maligního gliomu
po podání 5-ALA syntetizuje a kumuluje porfyriny. Koncentrace PPIX je významně nižší v bílé hmotě
než v kortexu a tumoru. Tkáň v okolí tumoru a normální mozková tkáň mohou být také zasaženy.
Nicméně tvorba PPIX vyvolaná 5-ALA je významně vyšší v maligní tkáni než v normálním mozkové
tkáni.

Oproti tomu u tumorů nižších stupňů nelze po aplikaci léčivé látky pozorovat žádnou fluorescenci. Meduloblastomy nebo mozkové
metastázy vykazovaly nekonsistentní výsledky nebo nevykazovaly žádnou fluorescenci.

Jev kumulace PPIX u maligních gliomů stupně III a IV podle klasifikace WHO lze vysvětlit vyšším
vychytáváním 5–ALA do tkáně tumoru nebo změnou exprese či aktivity enzymů podílejících se na biosyntéze hemoglobinu v nádorových buňkách. Vyšší vychytávání 5-ALA lze
vysvětlit narušením hematoencefalické bariéry, zvýšenou neovaskularizací a nadměrnou expresí
membránových transportérů ve tkáni gliomu.

Po excitaci modrým světlem λ=635 nm
Fluorescenční emisi lze klasifikovat jako intenzivní červenou vitální, pevné tkáni tumorubuňkáma jeví se jako modrá.

Klinická účinnost a bezpečnost
V hodnocení fáze I/II, do něhož bylo zahrnuto 21 pacientů, byl zjištěn vztah dávka-účinek mezi výší
dávky a rozsahem a kvalitou fluorescence v jádru tumoru: vyšší dávky 5–ALA zvyšovaly kvalitu
fluorescence a stupeň fluorescence jádra tumoru oproti vymezení jádra tumoru při standardním
osvětlení nepřerušovaným konstantním bílým světlem. Nejvyšší dávka byla stanovena jako nejúčinnější.

Byla zjištěna pozitivní prediktivní hodnota tkáňové fluorescence ve výši 84,8 % spolehlivosti identifikací nádorových buněk ve všech biopsiích odebraných z oblastí silné a slabé fluorescence.
Pozitivní prediktivní hodnota silné fluorescence byla vyšší u slabé fluorescence jehož se účastnilo 33 pacientů, kterým byl podáván 5–ALA HCl v dávce 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

Výsledná fluorescence byla použita jako peroperační marker tkáně maligního gliomu s cílem zlepšit
chirurgickou resekci těchto tumorů.

Do hodnocení fáze III bylo zahrnuto 349 pacientů se suspektním maligním gliomem, u kterých byla
indikována kompletní resekce tumoru zvyšujícího kontrast. Pacienti byli randomizováni do skupiny
s fluorescenční resekcí po podání 20 mg 5–ALA HCl na kg tělesné hmotnosti, nebo do skupiny
s konvenční resekcí za bílého světla. Tumor zvyšující kontrast byl resekován u 64 % pacientů
v experimentální skupině oproti 38 % v kontrolní skupině Při kontrole šest měsíců po resekci tumoru přežívalo bez progrese 20,5 % z pacientů léčených 5–ALA
a 11 % pacientů, kteří podstoupili standardní chirurgický zákrok. Rozdíl zjištěný pomocí chí kvadrát
testu byl statisticky významný V tomto klinickém hodnocení nebyl pozorován žádný významný nárůst v celkovém přežití, ovšem
toto hodnocení se na zjišťování takovéhoto rozdílu nezaměřovalo.