Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fyremadel 0,25 mg/0,5 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Předplněná injekční stříkačka obsahuje ganirelixum 0,25 mg (jako ganirelixi acetas) v 0,5 ml vodného
roztoku. Léčivá látka ganirelixum (jako ganirelixi acetas) (INN) je syntetický dekapeptid se silným
antagonistickým účinkem k přirozeně se vyskytujícímu gonadotropin-releasing hormonu (GnRH).
Aminokyseliny přirozeného dekapeptidu GnRH byly substituovány na pozicích 1, 2, 3, 6, 8 a 10,
výsledným produktem je N-Ac-D-Nal(2)1, D-pClPhe2, D-Pal(3)3, D-hArg(Et2)6, L-hArg(Et2)8, D-
Ala10]-GnRH s molární hmotností 1570,4.

Pomocná látka se známým účinkem:
Sodík.
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje méně než 1 mmol sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.

Čirý, bezbarvý roztok o pH 4,5 až 5,5 a osmolalitě mezi 250 až 350 mosm/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ganirelix je indikován k prevenci předčasného vzestupu luteinizačního hormonu (LH) u žen, které
podstupují řízenou hyperstimulaci ovarií (controlled ovarian hyperstimulation - COH) pro techniky
asistované reprodukce (assisted reproduction techniques - ART).

V klinických hodnoceních byl ganirelix použit s rekombinantním lidským folikuly stimulujícím
hormonem (FSH) nebo korifolitropinem alfa, dlouhodobým folikulárním stimulátorem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Ganirelix má být předepsán pouze specialistou, který má zkušenosti s léčbou poruch fertility.

Dávkování
Ganirelix je používán k prevenci předčasného vzestupu luteinizačního hormonu (LH) u žen, které
podstupují COH. Řízená hyperstimulace ovarií podáváním FSH nebo korifolitropinu alfa může být
zahájena 2. nebo 3. den menstruace. Ganirelix (0,25 mg) je aplikován subkutánní injekcí jedenkrát denně
od 5. nebo 6. dne podávání FSH nebo 5. nebo 6. den následující po podání korifolitropinu alfa.
Počáteční den podání ganirelixu závisí na ovariální odpovědi, např. podle počtu a velikosti rostoucích
folikulů a/nebo množství cirkulujícího estradiolu. Přestože je klinická zkušenost založena na zahájení
podávání ganirelixu od 5. nebo 6. dne stimulace, může být podávání ganirelixu zahájeno později, pokud
nedošlo k růstu folikulů.

Ganirelix a FSH mají být podávány přibližně ve stejnou dobu. Obě látky se však nesměšují a injekce
jsou aplikovány každá do jiného místa.

Dávka FSH má být upravena spíše podle počtu a velikosti rostoucích folikulů, než podle množství
cirkulujícího estradiolu (viz bod 5.1).

Každodenní léčba ganirelixem má pokračovat až do dne, kdy je vyvinuto dostatečné množství folikulů
odpovídající velikosti. Konečné dozrání folikulů lze navodit podáním lidského choriového
gonadotropinu (hCG).

Načasování poslední injekce
Z důvodu poločasu ganirelixu nemá být časový interval mezi podáním dvou injekcí ganirelixu a rovněž
časový interval mezi poslední injekcí ganirelixu a injekcí hCG delší než 30 hodin, protože jinak by
mohlo dojít k předčasnému vzestupu LH. Při aplikaci injekcí ganirelixu ráno má proto pokračovat léčba
ganirelixem po celé období léčby gonadotropiny včetně dne zahájení ovulace. Při aplikaci injekcí
ganirelixu odpoledne je poslední injekce ganirelixu aplikována odpoledne dne předcházejícího dni
zahájení ovulace.

Bezpečnost a účinnost ganirelixu byla prokázána u žen podstupujících opakované léčebné cykly.

Potřeba podpory luteální fáze u cyklů, kdy je použit ganirelix, nebyla studována. V klinických
hodnoceních byla podpora luteální fáze aplikována podle praxe příslušného výzkumného centra nebo
podle klinického protokolu.

Zvláštní skupiny pacientek

Porucha funkce ledvin
Nejsou žádné zkušenosti ohledně použití ganirelixu u žen s poruchou funkce ledvin, protože byly
vyloučeny z klinických studií. Proto je použití ganirelixu kontraindikováno u pacientek se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
Nejsou žádné zkušenosti ohledně použití ganirelixu u žen s poruchou funkce jater, protože byly
vyloučeny z klinických studií. Proto je použití přípravku ganirelix kontraindikováno u pacientek se
středně těžkým nebo těžkým poškozením jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití ganirelixu u pediatrické populace.

Způsob podání
Ganirelix se podává subkutánně, nejlépe do stehna. Místo subkutánní injekce je třeba měnit, aby nedošlo
k atrofii tukové tkáně. Aplikace ganirelixu může být provedena přímo pacientkou nebo jejím partnerem
za předpokladu jejich předchozího náležitého zaškolení a možnosti porady s odborníkem.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Hypersenzitivita na gonadotropin uvolňující hormon (GnRH) nebo na jakýkoli jiný analog GnRH.
- Středně těžká až těžká porucha funkce ledvin nebo jater.
- Těhotenství a kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce
Zvláštní opatrnosti je třeba u žen se známkami a příznaky aktivního alergického onemocnění. Případy
hypersenzitivních reakcí (generalizovaných i lokálních) byly hlášeny u ganirelixu již po
první dávce během postmarketingového sledování. Tyto příhody zahrnovaly anafylaxi (včetně
anafylaktického šoku), angioedém a kopřivku. (viz bod 4.8.) V případě podezření na hypersenzitivní
reakci má být podávání ganirelixu ukončeno a má být podána vhodná léčba. Pro nedostatek klinických
zkušeností není podávání ganirelixu doporučeno u žen s těžkým alergickým onemocněním.

Alergie na latex
Krytka jehly obsahuje kaučuk (latex), který přichází do kontaktu s jehlou a může způsobit alergické
reakce (viz bod 6.5).

Ovariální hyperstimulační syndrom (OHSS)
Při nebo po hormonální stimulaci ovárií se může rozvinout syndrom hyperstimulace ovárií (OHSS).
OHSS je třeba považovat za riziko související se stimulací gonadotropiny. Léčba OHSS je
symptomatická, např. odpočinek, intravenózní injekce roztoku elektrolytů nebo koloidů a podávání
heparinu.

Ektopické těhotenství
Vzhledem k častému výskytu abnormalit vejcovodů u infertilních žen, které se podrobují asistované
reprodukci a zejména in vitro fertilizaci (IVF), může být zvýšena incidence ektopických těhotenství.
Proto je důležité časné potvrzení intrauterinní lokalizace těhotenství ultrazvukovým vyšetřením.

Kongenitální malformace
Výskyt vrozených malformací po technikách asistované reprodukce (ART) může být vyšší než u
spontánního oplodnění. Předpokládaným důvodem mohou být rodičovské predispozice (tj. věk matky,
kvalita spermií) a zvýšený výskyt mnohočetných těhotenství. Klinická studie, která se zabývala více než
000 novorozenci, dokazují, že výskyt kongenitálních malformací u dětí narozených po COH léčbě
(řízená hyperstimulace ovarií) ganirelixem je srovnatelný s výskytem hlášeným po COH léčbě přípravky
s GnRH agonisty.

Ženy s tělesnou hmotností nižší než 50 kg nebo vyšší než 90 kg
Účinnost a bezpečnost používání ganirelixu nebyla dosud stanovena u žen s tělesnou hmotností nižší
než 50 kg nebo vyšší než 90 kg (viz též body 5.1 a 5.2).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekci, to znamení, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Možnost interakcí s běžně užívanými léčivými přípravky včetně léčivých přípravků způsobujících
uvolnění histaminu nelze vyloučit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání ganirelixu těhotným ženám nejsou k dispozici.
U zvířat měla expozice ganirelixu v období implantace za následek resorpci implantovaného vajíčka
(viz bod 5.3). Relevance těchto údajů pro člověka není známa.

Kojení
Není známo, zda je ganirelix vylučován do mateřského mléka.

Použití ganirelixu je kontraindikováno v období těhotenství a kojení (viz bod 4.3).

Fertilita
Ganirelix se používá k léčbě žen, které podstupují řízenou hyperstimulaci ovárií v programech
asistované reprodukce. Ganirelix se používá k prevenci předčasného vzestupu LH, který se jinak může
u těchto žen vyskytnout v průběhu ovariální stimulace.

Dávkování a způsob podání viz bod 4.2.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Tabulka níže uvádí všechny nežádoucí účinky u žen léčených ganirelixem v klinických studiích a kterým
byl podáván recFSH pro ovariální stimulaci. Nežádoucí účinky ganirelixu při použití korifolitropinu
alfa jako ovariálního stimulátoru se očekávají podobné.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou hodnoceny podle MedDRA tříd orgánových systémů a frekvence; velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100). Frekvence výskytu
hypersenzitivních reakcí (velmi vzácné, <1/10 000) byla odvozena z postmarketingového sledování.


Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné Hypersenzitivní reakce (včetně
vyrážky, otoku obličeje,
dyspnoe, anafylaxe (včetně
anafylaktického šoku),
angioedému a kopřivky)Zhoršení již existujícího
ekzémuPoruchy nervového systému Méně časté Bolest hlavy 
Gastrointestinální poruchy Méně časté Nauzea 
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Lokální kožní reakce v místě
injekce (převážně zarudnutí, s
otokem nebo bez otoku)0pQ
þDVWp 0DOiWQRVW

hlášeno u pacientek, kterým byl podán ganirelix, již po první dávce.
hlášeno u jednoho subjektu po první dávce ganirelixu.
V klinických studiích se dle hlášení pacientek vyskytla za jednu hodinu po aplikaci injekce nejméně
jedna středně těžká nebo těžká lokální kožní reakce na jeden léčebný cyklus, tzn. u 12 % pacientek
léčených ganirelixem a u 25 % pacientek léčených subkutánně podávaným GnRH agonistou. Lokální
reakce obvykle vymizí během 4 hodin po podání.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Další nežádoucí účinky, které byly zaznamenány, souvisí s řízenou hyperstimulací ovárií pro ART,
zvláště bolest v podbříšku, bolest a napětí v podbřišku, OHSS (viz také bod 4.4), ektopické
těhotenství a spontánní potrat.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování u člověka může mít za následek prodlouženou dobu účinku.

Ohledně akutní toxicity přípravku ganirelix u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Klinické studie
se subkutánním podáním přípravku ganirelix v jednotlivé dávce až do 12 mg neprokázaly žádné
systémové nežádoucí reakce. Při studiích akutní toxicity u laboratorních potkanů a opic byly pozorovány
nespecifické toxické příznaky jako hypotenze a bradykardie pouze po intravenózním podání ganirelixu
v dávce vyšší než 1 mg/kg, respektive 3 mg/kg.

V případě předávkování má být léčba přípravkem ganirelix (dočasně) přerušena.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony hypofýzy a hypotalamu a analoga, antagonisté gonadotropin-
releasing hormonů;
ATC kód: H01CC
Mechanismus účinku

Ganirelix je antagonista GnRH, moduluje hypothalamo-hypofyzární-gonadální osu kompetitivní
vazbou na GnRH receptory v hypofýze. Následně dochází k rychlé, hluboké, reverzibilní supresi
endogenních gonadotropinů bez iniciální stimulace, jakou vyvolávají GnRH agonisté. Po podání
opakovaných dávek 0,25 mg ganirelixu dobrovolnicím účastnícím se studie, byly
sérové hladiny LH, FSH a E2 sníženy nejvýše o 74 % za 4 hodiny, 32 % za 16 hodin a o 25 % za
16 hodin po injekci. Sérové hladiny hormonů se vrátily k hodnotám před léčbou během dvou dnů po
poslední injekci.

Farmakodynamické účinky

U pacientek podstupujících řízenou stimulaci ovarií byla střední doba trvání léčby ganirelixem 5 dní.
Během léčby ganirelixem byla průměrná incidence vzestupu LH (> 10 IU/l) se současným vzestupem
progesteronu (> 1 ng/ml) 0,3 - 1,2 % oproti 0,8 % během léčby GnRH agonistou. U žen s vyšší tělesnou
hmotností (> 80 kg) byl zjištěna tendence ke zvýšené incidence vzestupu LH a progesteronu, ale nebylo
pozorováno žádné ovlivnění klinického výsledku. Tento vliv však není možno vyloučit pro dosud malý
počet léčených pacientek.
V případě vysoké ovariální odpovědi, buď jako výsledek vysoké expozice gonadotropinů v časné
folikulární fázi nebo jako výsledek vysoké schopnosti ovariální odpovědi, se může předčasné zvýšení
LH objevit dříve než 6. den stimulace. Zahájení léčby ganirelixem 5. den může zabránit tomuto
předčasnému zvýšení LH bez ovlivnění klinického výsledku.

Klinická účinnost a bezpečnost

U kontrolovaných studií ganirelixu s FSH, kdy byla jako referenční přípravek použita řada agonistů
GnRH, měla léčba ganirelixem za následek rychlejší růst folikulů během prvních dnů stimulace, ale
konečná skupina rostoucích folikulů byla o něco málo menší a produkovala průměrně méně estradiolu.
Tento odlišný vzorec růstu folikulů vyžaduje, aby se úprava dávek FSH řídila spíše počtem a velikostí
rostoucích folikulů než množstvím cirkulujícího estradiolu. Podobné srovnávací studie s
korifolitropinem alfa s použitím buď GnRH antagonisty nebo dlouhodobého agonisty v protokolu
nebyly provedeny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry po opakovaném subkutánním podávání ganirelixu (injekce jedenkrát
denně) se příliš nelišily od parametrů po jednorázovém subkutánním podání. Po opakovaném podávání
0,25 mg/den bylo během 2-3 dnů dosaženo ustálených hodnot přibližně 0,6 ng/ml.

Farmakokinetická analýza svědčí o inverzní závislosti mezi tělesnou hmotností a koncentrací ganirelixu
v séru.

Absorpce

Po jednorázovém subkutánním podání 0,25 mg sérová hladina ganirelixu rychle stoupá a během
1- 2 hodin (tmax) dosahuje maximální koncentrace (Cmax) přibližně 15 ng/ml. Biologická dostupnost
ganirelixu po subkutánním podání je přibližně 91 %.

Biotransformace

Hlavní složkou cirkulující v plasmě je ganirelix. Ganirelix je rovněž hlavní složkou nalézající se v moči.
Stolice obsahuje pouze metabolity. Metabolity jsou malé peptidové fragmenty vzniklé enzymatickou
hydrolýzou ganirelixu v určitých místech. Profil metabolitů ganirelixu u člověka byl podobný profilu
zjištěnému u zvířat.

Eliminace

Poločas eliminace (t1/2) je přibližně 13 hodin a clearance je přibližně 2,4 l/h. K exkreci dochází stolicí
(přibližně 75 %) a močí (přibližně 22 %).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nevykazují žádná zvláštní rizika pro člověka na základě výsledků získaných
farmakologických testů bezpečnosti, toxicity při opakovaném podávání a genotoxicity.

Reprodukční studie provedené při podávání ganirelixu subkutánně v dávkách 0,1 až 10 μg/kg/den
laboratorním potkanům a 0,1 až 50 μg/kg/den králíkům prokázaly zvýšenou resorpci embryí u skupin s
nejvyšší dávkou. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ledová kyselina octová (E260)
Mannitol (E421)
Voda pro injekci
Pro úpravu pH mohly být použity hydroxid sodný a ledová kyselina octová.

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněné injekční stříkačky z bezbarvého skla třídy I obsahující 0,5 ml sterilního vodného roztoku, k
přímému použití, uzavřené šedou pryžovou zátkou a pístem z polypropylenové pryže. Ke každé
předplněné injekční stříkačce je připojena jehla (G27), která je chráněna šedým elastomerním krytem a
polypropylenovým pevným krytem. Ke každé předplněné injekční stříkačce je připojena jehla, která je
chráněná krytkou ze suchého přírodního kaučuku (latexu), která přichází do kontaktu s jehlou.


Fyremadel je dodáván v krabičkách obsahujících 1 nebo 5 předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před použitím zkontrolujte injekční stříkačku. Používejte pouze stříkačky s čirým roztokem bez částic
a z nepoškozeného obalu.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 2132 JH Hoofddorp
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

56/273/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE


7. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 1.