Fulvestrant ever pharma Bezpečnost (v těhotenství)

Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Referenční léčivý přípravek obsahující fulvestrant i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech
zvířecích druhů ve studiích s opakovanými dávkami dobře snášeny. Lokální reakce včetně myozitidy a
granulomu v místě injekce byly připsány vehikulu, avšak závažnost myozitidy u králíků byla vyšší u
fulvestrantu ve srovnání se srovnávací
skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými intramuskulárními
dávkami fulvestrantu na potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu odpovědná za
většinu pozorovaných účinků, a to především na samičí reprodukční systém, ale také na další orgány,
citlivé na hormony u obou pohlaví. U některých psů byla po chronickém podávání (12 měsíců)
pozorována arteritida zahrnující více různých tkání.

Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární
systém (mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho
psa [intravenózní podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek
(Cmax > 15krát) a je pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u člověka při
podávání klinických dávek.

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a embryo/ fetální vývoj odpovídaly při dávkách podobných dávkám
klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles fertility samic a
přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po
podání fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a poimplantační
ztráta plodů. U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a
27 presakrálních obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený
výskyt benigních granulózních buněčných nádorů ovarií u potkaních samic při vysokých dávkách mg na potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve
dvouleté studii onkogenity (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně
vázaných stromálních tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a mg/kg/den. Pro úroveň nulového účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u
laboratorních potkanů přibližně 1,5krát vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než
expozice u mužů a u myší přibližně 0,8krát vyšší než očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba
těchto nádorů odpovídá farmakologicky navozeným endokrinním poruchám zpětnovazebné regulace
hladin gonadotropinů vyvolaných antiestrogeny u zvířat s estrálním cyklem. Z tohoto důvodu nejsou
tyto poznatky považovány za relevantní k použití fulvestrantu u žen po menopauze s pokročilým
karcinomem prsu.

Posouzení rizika pro životní prostředí (ERA)
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit
negativními účinky vodní prostředí (viz bod