FULVESTRANT EVER PHARMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fulvestrant EVER Pharma 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fulvestrantum 250 mg v 5 ml roztoku.
Jeden ml roztoku obsahuje fulvestrantum 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg alkoholu (ethanolu) v jedné injekční stříkačce což odpovídá
10 obj. procentům alkoholu (ethanolu).
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg benzylalkoholu v jedné injekční stříkačce, což odpovídá mg/ml.
Tento léčivý přípravek obsahuje 750 mg benzylbenzoátu v jedné injekční stříkačce, což odpovídá mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Čirý, bezbarvý až žlutý viskózní roztok bez viditelných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fulvestrant EVER Pharma je indikován

• v monoterapii k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen
pozitivními receptory u postmenopauzálních žen:
- které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou, nebo
- při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi
onemocnění při léčbě antiestrogeny.
• v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu
u žen s pozitivními hormonálními receptory (HR), s negativními receptory pro lidský epidermální
růstový faktor 2 (HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).
U pre- nebo perimenopauzálních žen má být kombinační léčba s palbociklibem doprovázena
podáváním agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělé ženy (včetně starších žen)
Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg po dvou týdnech od první
(zahajovací) dávky.
Pokud se přípravek Fulvestrant EVER Pharma používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si,
prosím, též souhrn údajů o přípravku pro palbociklib.
Před zahájením léčby kombinací přípravků Fulvestrant EVER Pharma a palbociklib a během trvání
léčby mají být pre/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH podle doporučených postupů místní
klinické praxe.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba žádná úprava dávky
(clearance kreatininu ≥ 30 ml/min). U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla bezpečnost a
účinnost prokázána (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u těchto pacientek je třeba postupovat s
opatrností (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Při léčbě pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky.
Jelikož však může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientek používat Fulvestrant
EVER Pharma s opatrností. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost
sledovány (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fulvestrantu u dětí do 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné
údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Způsob podání
Fulvestrant EVER Pharma má být podáván jako dvě 5ml injekce a aplikován pomalu intramuskulárně
po jedné injekci do každé hýždě (musculus gluteus) (1-2 minuty/injekci).

Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant EVER Pharma v dorzogluteální oblasti je, vzhledem k
blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti.

Podrobné instrukce pro podání viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba používat Fulvestrant EVER
Pharma s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Fulvestrant EVER Pharma je třeba používat s opatrností při léčbě pacientek s těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

Vzhledem k intramuskulární cestě podání je třeba používat Fulvestrant EVER Pharma opatrně při
léčbě pacientek s krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii.

U žen s pokročilým karcinomem prsu se často vyskytly tromboembolické příhody, které byly
pozorovány v klinických studiích s fulvestrantem (viz bod 4.8). Při předepisování přípravku
Fulvestrant EVER Pharma rizikovým pacientkám je třeba na to brát ohled.

Po podání injekce fulvestrantu byly hlášeny nežádoucí účinky v místě aplikace zahrnující lumbago,
neuralgii, neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant EVER
Pharma v dorzoglutealní oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti
(viz body 4.2 a 4.8).

Množství alkoholu (ethanolu) v jedné injekční stříkačce odpovídá méně než 10 ml piva nebo 4 ml
vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.
Toto je nutno vzít v úvahu u vysoce rizikových skupin, jako pacienti s jaterním onemocněním nebo
epilepsií.

Fulvestrant EVER Pharma obsahuje 500 mg benzylalkoholu v jedné injekční stříkačce, což odpovídá
100 mg/ml. Benzylalkohol může způsobit alergické reakce. Velké dávky se musí používat s opatrností
a pouze pokud je to nezbytně nutné, zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater, protože
existuje riziko kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza).

Tento léčivý přípravek obsahuje 750 mg benzyl-benzoátu v jedné injekční stříkačce, což odpovídá mg/ml.

Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem ke způsobu
působení fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.

Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly
studovány u pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.

Pokud je přípravek Fulvestrant EVER Pharma kombinován s palbociklibem, přečtěte si také souhrn
údajů o přípravku pro palbociklib.

Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu
Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu, může fulvestrant interferovat s testy na
stanovení protilátek proti estradiolu, a může vést k falešně vyšším hladinám estradiolu.

Pediatrická populace

Fulvestrant EVER Pharma se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť bezpečnost a
účinnost v této skupině pacientů nebyly stanoveny (viz bod 5.1). Fulvestrant EVER Pharma obsahuje
benzylalkohol. Vzhledem ke kumulaci je riziko toxicity zvýšeno u malých dětí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinická interakční studie s midazolamem (substrát pro CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje
CYP3A4. Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor
CYP3A4) neprokázala žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu. Pacientkám, kterým
je podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Pacientky ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby přípravkem
Fulvestrant EVER Pharma a 2 roky po poslední dávce.

Těhotenství
Fulvestrant EVER Pharma je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že
fulvestrant po jednorázové intramuskulární dávce potkanům a králíkům prostupuje placentou. Studie
na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz
bod 5.3).

Dojde-li v průběhu podávání přípravku Fulvestrant EVER Pharma k otěhotnění, musí být pacientka
informována o možném riziku pro plod a potenciálním riziku potratu.

Kojení
V průběhu léčby přípravkem Fulvestrant EVER Pharma musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u
potkanů vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do mateřského mléka
u lidí. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v
průběhu léčby kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita
Účinek fulvestrantu na fertilitu u lidí nebyl studován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fulvestrant EVER Pharma nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. V průběhu léčby fulvestrantem však byla velmi často hlášena astenie, proto je třeba při řízení
nebo obsluze strojů předběžné opatrnosti u pacientek, u nichž se tento nežádoucí účinek vyskytnul.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Monoterapie
Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií a
spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v monoterapii, byly nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu, slabost, nauzea a zvýšené jaterní enzymy (ALT,
AST, ALP).

V tabulce 1 byly vypočteny následující kategorie frekvencí nežádoucích účinků na základě souhrnné
analýzy bezpečnostních dat léčebné skupiny s fulvestrantem 500 mg ve studiích srovnávajících
fulvestrant 500 mg a fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie
D6997C00004), FINDER 2 (studie D6997C00006) a NEWEST (studie D6997C00003)] nebo ze
samostatné studie FALCON (studie D699BC00001), která srovnávala fulvestrant 500 mg s
anastrozolem 1 mg. Tam, kde se liší frekvence výskytu ve studii FALCON a v souhrnné analýze
bezpečnostních dat, je uvedena nejvyšší frekvence. Frekvence uvedené v tabulce 1 jsou založeny na
všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na hodnocení kauzality ze strany řešitele. Medián
trvání léčby fulvestrantem v dávce 500 mg podle souhrnných údajů (zahrnující výše uvedené studie a
studii FALCON) byl 6,5 měsíce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů
(TOS). Frekvence jsou definované podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V každé frekvenci jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených fulvestrantem v monoterapii
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Infekce a infestace Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému Časté Trombocytopenie攀
Poruchy imunitního systému Velmi časté Hypersenzitivní reakce攀
Méně časté Anafylaktická reakce 
Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexi攀愀
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horka攀
Časté Žilní tromboembolismus愀 
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauz攀愀
Časté Zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů (ALT, 
AST, ALP)愀
Časté Zvýšená hladina biliribinu愀
Méně časté Selhání jaterc, f, hepatitida昀, zvýšená
hladina 最愀洀愀ⴀ䝔昀 
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka攀  
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně  
噥lmi časté Bolest kloubů a muskuloskeletální
bolestd
Časté Bolest zada
Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté Vaginální krváceníe
Méně časté Vaginální moniliázaf, leukoreaf,
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Asteni攀愀, reakce v místě 楮橥kceb
Časté Periferní neuropatie攀, lumbago攀 
Méně časté Krvácení v místě aplikace昀, hematom v
místě aplikacef, neuralgiecf

a Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit vliv fulvestrantu vzhledem k probíhajícímu
onemocnění.
b Termín reakce v místě aplikace nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace a hematom v místě aplikace,
lumbago, neuralgii a periferní neuropatii.
c Příhoda nebyla pozorována v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).
Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro odhad bodu. Ten je
vypočten jako 3/560 (kde 560 je počet pacientek v hlavních klinických studiích), což odpovídá kategorii
frekvence „méně časté“.
d Zahrnuje: artralgii a méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin
e Kategorie frekvence se liší v souhrnné analýze bezpečnostních dat a ve studii FALCON.
f Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly
alespoň jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka
anastrozolu ve studii fáze 3 FALCON.

Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest
Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální
bolest, byl 65 (31,2 %) a 48 (24,1 %) v rameni s fulvestrantem, resp. anastrozolem. Ze 65 pacientek v
rameni s fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest během
prvního měsíce léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné pacientky
nehlásily nežádoucí účinky stupně ≥ 3 podle CTCAE ani nedošlo ke snížení dávky, přerušení léčby
nebo vysazení léčby v důsledku těchto nežádoucích účinků.

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na
údajích získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým nebo
metastatickým karcinomem prsu v randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji
hlášenými (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v
kombinaci s palbociklibem byly neutropenie, leukopenie, infekce, únava, nauzea, anemie, stomatitida,
průjem, trombocytopenie a zvracení. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 2 %) stupně ≥ 3 byly
neutropenie, leukopenie, infekce, anemie, zvýšení AST, trombocytopenie a únava.

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3.
Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce v rameni s fulvestrantem + palbociklibem a 4,měsíce v rameni s fulvestrantem + placebem. Medián délky expozice palbociklibu v rameni s
fulvestrantem + palbociklibem byl 10,8 měsíce.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (n = 517)

Třída orgánových systémů
Frekvence
Preferovaný termína
fulvestrant + 瀀albociclib 
(渀=345) 
fulvestrant + placebo  
(渀=172) 
Všechny stupně 
n (%)
Stupeň ≥ n (%)
Všechny
stupně
n (%) 
Stupeň ≥ n (%)
Infekce a infestace 
Velmi časté
Infekceb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)
Poruchy krve a lymfatického systému 
Velmi časté
Neutropeniec 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) Leukopenied 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6)
Anemiee 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3)
Trombocytopenief 88 (25,5) 10 (2,9) 0 Méně časté
Febrilní neutropenie 3 (0,9) 3 (0,9) 0 Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)
Poruchy nervového systému
Časté
Dysgeusie 27 (7,8) 0 6 (3,5) Poruchy oka
Časté
Zvýšená tvorba slz 25 (7,2) 0 2 (1,2) Rozmazané vidění 24 (7,0) 0 3 (1,7) Suché oko 15 (4,3) 0 3 (1,7) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté
Epistaxe 25 (7,2) 0 4 (2,3) Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Nauzea 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6)
Stomatitidag 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) Průjem 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2)
Zvracení 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté
Alopecie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA
Vyrážkah 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) Časté
Suchá kůže 28 (8,1) 0 3 (1,7) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté
Únava 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)
Pyrexie 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) Časté
Astenie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2)
Vyšetření
Velmi časté
Zvýšení AST 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3)
Časté
Zvýšení ALT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)
ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; n = počet pacientů, NA = nelze určit
a Preferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.
b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace.
c Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.
d Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů.
e Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů.
g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst,
zánět sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní vyrážka,
papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u (84,1 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena
neutropenie stupně 3 a u 40 (11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. V rameni s
fulvestrantem + placebem (n = 172) byla u 6 (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně.
V rameni s fulvestrantem a placebem nebyla hlášena neutropenie stupně 3 a 4.

U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první
epizody jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí: 13-512 dní) a medián trvání neutropenie
stupně ≥ 3 byl 16 dní. Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly
fulvestrant v kombinaci s palbociklibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Pokud dojde k předávkování, je na
místě symptomatické léčba předávkování. Studie na zvířatech předpokládají, že kromě účinků přímo
nebo nepřímo závislých na antiestrogenním účinku, nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány
žádné jiné účinky (viz bod 5.3).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, antiestrogeny,
ATC kód: L02BA
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s
estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj.
estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací“ proteinu
estrogenového receptoru.

Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant
významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo
také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického
estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru
Ki67 ve větší míře než fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v
neoadjuvantním nastavení léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu

Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly při adjuvantní
endokrinní léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění,
byla provedena klinická studie fáze 3. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo
progredovaly při léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo
progredovaly při léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a
bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým
parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly
výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS).
Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové
sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná Druh
odhadu;
Srovnání
léčby

fulvestrant 
500 mg
(n=362)

fulvestrant 
250 mg
(n=374)

Srovnání mezi skupinami 
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

Poměr rizik 95% CI Hodnota 瀀 
PFS KⴀM medi渀 
瘀 měsících;
poměr rizik


Všechny pacientky 
ⴀpodskupina AE (n=423)
-podskupina AI (n=313)a
6,8,5,5,5,4,0,0,0,0,68; 0,0,62; 0,0,67; 1,0,0,0,OSb K-M medián
v měsících;
poměr rizik 
     
Všechny pacientky 
ⴀpodskupina AE (n=423)
-podskupina AI (n=313)a
26,30,24,22,23,20,0,0,0,0,69; 0,0,63; 0,0,67; 1,0,016c 
0,038c
0,241c
Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby

fulvestrant 
500 mg
(n=362)

fulvestrant 
250 mg
(n=374)

Srovnání mezi skupinami 
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

Absolut滭 
rozdíl v %

95% CI 
 
 
伀剒d % pacientek 
猀 伀刻 
absolutní
rozdíl v %




Všechny pacientky 
ⴀpodskupina AE (n=296)
-podskupina AI (n=205)a
13,18,7,14,19,8,-0,ⴀ㄀,-1,　
-5,8; 6,ⴀ8,2; 9,-5,㔀; 9,
CBRe % pacientek
s CB;
absolutní
rozdíl v %


Všechny pacientky 
ⴀpodskupina AE (n=423)
-podskupina AI (n=313)a
45,52,36,(ᄀ)
39,45,32,6,　 
7,3,-1,㄀; 13,ⴀ2,2; 16,-6,㄀; ᆬ,(ᄀ) 

a Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě antiestrogeny. Výsledky v
podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50%
úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelnou
nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a 261 pacientek ve skupině fulvestrant
250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu > 24 týdnů.


PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra
prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval
spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.

Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě maskovaná multicentrická klinická studie
fáze 3 s fulvestrantem 500 mg vs. anastrozol 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým
nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud
léčeny hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně
dostávaly buď fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.

Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující),
předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené
zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový
sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi
(ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek
(87,0 %) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek
mělo na začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána
chemoterapie pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,(95 % CI: 0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve
skupině pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro
rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON
jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace “Intent-To-
Treat”)-studie FALCON

fulvestrant
500 mg
(n=230) 
anastrozole
mg
(n=232) 
Přežití bez progrese 
Počet událostí PFS (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%)
PFS hazard ratio (95% CI) a 
hodnota 瀀 
HR 0,797 (0,637 – 0,999)
p = 0,PFS medin [měsíce (95% CI)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)
Počet událostí 体⨀ 67 (29,1%) 75 (32,3%)
OS poměr rizik (95% CI) a 
hodnota 瀠 
HR 0,875 (0,629 – 1,217)
p = 0,ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%)
ORR poměr rizik (95% CI) a 
hodnota 瀀 
OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,Medi渀 trvání odpovědi (měsíce) 20,0 13,CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%)
CBR 漀dds ratio (95% CI) a 
hodnota 瀀 
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním



Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím,
populace „Intent-To-Treat“) – studie FALCON

Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních
žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní
endokrinní léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm
procent (77 %) populace ve studii mělo estrogen receptor pozitivní rakoviny prsu. V těchto studiích
byla porovnávána bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s podáváním
mg anastrozolu (inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně
stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby
přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů studie žádné
statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese.
Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které dostávaly
fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií
ukázala, že poměr rizik fulvestrantu 250 mg vs. anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 (95 % CI
0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na
anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u
pacientek léčených anastrozolem. Poměr rizik fulvestrantu 250 mg vs. anastrozol pro dobu přežití byl
1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a
placebo u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným
k provedení resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez
ohledu na stav menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo)
adjuvantním nebo metastatickém nastavení léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od
dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u
pokročilého onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a
palbociklibem nebo do ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikováno podle dokumentované
citlivosti na předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs.
postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly
agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním
postižením, které byly v krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími komplikacemi
(zahrnující pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální],
plicní lymfangiitidou a více než s 50% postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo
dříve. Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických
charakteristik v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián
věku pacientek zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla
většina pacientek bělošek, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a
byly postmenopauzální. Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky
byly dříve léčeny systémově a většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií
pro základní diagnózu. Více než polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS, 0,60 % mělo
viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní
diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST
1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do
zhoršení (TTD) bolesti, jako cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při
průběžné analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem
stanovenou hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné
prodloužení PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je
uvedena v tabulce 5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu
po progresi onemocnění.

Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v
tabulce 5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent To
Treat”)
Aktualizovaná analýza
(podle údajů z 23. října 2015)
fulvestrant a palbociclib
(n=347)
fulvestrant a placebo
(n=174) 
Přežití bez progrese
Mediá渠嬀洀ěsíce (95% CI)] ᄀ,2 (9,㔀; ᄁ,9) 4,6 (3,㔀; 㔀,6) 
Poměr rizik (95% CI)  
愀 hodnota 瀀 
　,497 (0,398; 　,620), p <0,〰〰〱 
Sekundární cílové parametry
OR [% (95% CI)] 26,(一)(21,7; 31,2) 13,8 (9,　; 19,8) 
OR (měřitelná nemoc)  † † †
[% (95% CI)] 
33,7 (28,㄀; 39,7) 17,4 (11,㔀; 24,8) 
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) 
Závěrečné údaje celkového přežití (OS)
(podle údajů z 13. dubna 2018) 
Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6) 
Mediá渠嬀洀ěsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) 
Hazard ratio (95% CI) a
hodnota p蘀 
0,814 (0,644; 1,029) 
p=0,0429蘪 
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní
odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených
odpovědích podle RECIST 1.*Není statisticky významné
†Jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a
citlivost na předchozí endokrinní terapii podle randomizace.

Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace
”Intent To Treat”) - studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)


FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo
pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími
charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po
menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI:
0,38; 0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl
pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,[95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo > linie (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.

Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie
PALOMA3 (podle údajů z 13. dubna 2018)


FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Další ukazatele účinnosti (OR a TTR) posuzované v podskupinách pacientek s viscerálními
metastázami nebo bez viscerálních metastáz jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studii
PALOMA3 (populace ”Intent To Treat”)

Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
fulvestrant a
palbociklib
(渀=206) 
fulvestrant a  
placebo
(渀=105) 
fulvestrant a  
palbociklib
(渀=141) 
fulvestrant a  
placebo
(渀=69) 
OR [% (95% CI)] 35,(28,5; 41,9)
13,(7,5; 21,4)
13,(8,3; 20,2)
14,(7,2; 25,0)
TTR*, medi渠 
[měsíce (rozmezí)] 
3,(3,5; 16,7)
5,(3,5; 16,7)
3,(1,9; 13,7)
3,(3,4; 3,7)
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první
odpovědi nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-CEvropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu
(EORTC QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a pacientek v rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další
návštěvě.

Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem
zvýšení skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k
fulvestrantu vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení
symptomů bolesti ve srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR
0,64 [95% CI: 0,49; 0,85], p < 0,001).

Účinky na endometrium v menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních
žen (viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze, léčených 20 mikrogramy
ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně
snížené stimulaci endometria v menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle
ultrazvukového měření tloušťky endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto
fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což
svědčí pro absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u
sledovaných pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie
endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno
ultrazvukem) při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až
16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem
250 mg nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace

Fulvestrant EVER Pharma není indikován k použití u dětí.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím fulvestrant u všech podskupin pediatrické populace
s karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve
věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albright Syndromem (MAS).
Pediatrické pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční
studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního
krvácení a snížení rychlosti stárnutí kostního zrání. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném
stavu u dětí v této studii byly konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé
studii nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu
vstřebává a maximálních koncentrací v plazmě (Cmax)je dosaženo přibližně po 5 dnech. Po podání
fulvestrantu 500 mg je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné
koncentraci první měsíc po podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %]
ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v
relativně úzkém rozmezí s přibližně až 3násobným rozdílem mezi maximální a minimální
koncentrací. Po intramuskulárním podání je expozice v rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná
dávce.

Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu
(Vdss) přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární. Fulvestrant je ve
velké míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce velmi nízké
denzity (VLDL), nízké denzity (LDL) a vysoké denzity (HDL). Nebyly provedeny interakční studie
kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding
globulin, SHBG) nebyla stanovena.

Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných
biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity
(zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových
modelech buď méně účinné nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech z
lidských jater a rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí
pouze CYP3A4 cytochromu P450; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají
cytochromu P450. Údaje in vitro naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450.

Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se
vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá
vysoký hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po intramuskulární aplikaci se
řídí rychlostí absorpce a odhaduje se na 50 dnů.

Zvláštní skupiny pacientek
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze III, nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné
rozdíly ve farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (127 kg) nebo rasu.

Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu
farmakokinetiku fulvestrantu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A a B). Byla použita vysoká
nitrosvalová dávka krátkodoběji působícího fulvestrantu. AUC u osob s poruchou funkce jater bylo
2,5krát vyšší než u zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání fulvestrantu
bude dobře tolerováno. Subjekty s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nebyly
hodnoceny.

Pediatrická populace

Farmakokinetika fulvestrantu byla hodnocena v klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní
předčasnou pubertou spojenou s McCune-Albrightovým syndromem (MAS) (viz bod 5.1). Pacientky
byly ve věku 1 až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně každý měsíc.
Geometrický průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin, ss) a AUCss
byly 4,2 (0,9) ng/ml, resp. 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá se, že
minimální ustálené koncentrace fulvestrantu u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Referenční léčivý přípravek obsahující fulvestrant i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech
zvířecích druhů ve studiích s opakovanými dávkami dobře snášeny. Lokální reakce včetně myozitidy a
granulomu v místě injekce byly připsány vehikulu, avšak závažnost myozitidy u králíků byla vyšší u
fulvestrantu ve srovnání se srovnávací
skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými intramuskulárními
dávkami fulvestrantu na potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu odpovědná za
většinu pozorovaných účinků, a to především na samičí reprodukční systém, ale také na další orgány,
citlivé na hormony u obou pohlaví. U některých psů byla po chronickém podávání (12 měsíců)
pozorována arteritida zahrnující více různých tkání.

Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární
systém (mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho
psa [intravenózní podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek
(Cmax > 15krát) a je pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u člověka při
podávání klinických dávek.

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a embryo/ fetální vývoj odpovídaly při dávkách podobných dávkám
klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles fertility samic a
přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po
podání fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a poimplantační
ztráta plodů. U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a
27 presakrálních obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený
výskyt benigních granulózních buněčných nádorů ovarií u potkaních samic při vysokých dávkách mg na potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve
dvouleté studii onkogenity (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně
vázaných stromálních tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a mg/kg/den. Pro úroveň nulového účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u
laboratorních potkanů přibližně 1,5krát vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než
expozice u mužů a u myší přibližně 0,8krát vyšší než očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba
těchto nádorů odpovídá farmakologicky navozeným endokrinním poruchám zpětnovazebné regulace
hladin gonadotropinů vyvolaných antiestrogeny u zvířat s estrálním cyklem. Z tohoto důvodu nejsou
tyto poznatky považovány za relevantní k použití fulvestrantu u žen po menopauze s pokročilým
karcinomem prsu.

Posouzení rizika pro životní prostředí (ERA)
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit
negativními účinky vodní prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ethanol (96%)
Benzylalkohol
Benzyl-benzoát
Panenský ricinový olej

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.


6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

BD SafetyGlide je ochranná známka společnosti Becton Dickinson and Company a je označena CE
značkou: CE 0050.

Předplněná injekční stříkačka se skládá z:
Jedna předplněná injekční stříkačka z čirého skla (třídy 1) se zátkou, pístem a zpětnou zarážkou
z brombutylové pryže, opatřená uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, obsahující 5 ml přípravku
Fulvestrant EVER Pharma injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Přiložena je rovněž
bezpečnostní jehla (BD SafetyGlide) 21G x 1½“ (palce) pro připojení k válci injekční stříkačky.

nebo

Dvě předplněné injekční stříkačky z čirého skla (třídy 1) se zátkou, pístem a zpětnou zarážkou
z brombutylové pryže, opatřené uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, každá obsahující 5 ml
přípravku Fulvestrant EVER Pharma injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Přiloženy jsou
rovněž bezpečnostní jehly (BD SafetyGlide) 21G x 1½“(palce) pro připojení k válci injekční
stříkačky.

Vícečetné balení obsahující 4 (2 balení po 2) předplněné stříkačky nebo 6 (3 balení po 2)
předplněných stříkaček (každá o objemu 5 ml)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Instrukce pro podávání

Aplikujte injekci v souladu s místními předpisy pro podávání velkoobjemových intramuskulárních
injekcí.

POZNÁMKA: Vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, je třeba opatrnosti při aplikaci
přípravku Fulvestrant EVER Pharma v dorzogluteální oblasti (viz bod 4.4).

Upozornění – bezpečnostní jehlu (BD SafetyGlide chráněná hypodermická jehla) před použitím
neautoklávujte.

Ruce musí zůstat po celou dobu použití a podání stále za jehlou.

Pro každou jednu injekční stříkačku (nebo každou jednu ze dvou injekčních stříkaček):

• Opatrně vyjměte jehlu a stříkačku z obalu 愠
zkontrolujte, zda není poškozena.

• Sloupněte vnější obal z bezpečnostní jehly (BD
SafetyGlide)

• Parenterální roztoky se musí před podáním vizuálně
zkontrolovat na přítomnost částic a změnu barvy.

• Odstraňte ochranný kryt z vrcholu válce stříkačky.
Nedotýkejte se hrotu stříkačky (aby se udržela
sterilita)
• Připojte bezpečnostní jehlu ke koncovce Luer-Lock.

• Otáčejte jehlou, aby se uzamkla v koncovce Luer.
Otáčejte, dokud není pevně usazena.


• Stáhněte chránič jehly směrem dopředu tak, abyste
nepoškodil(a) hrot jehly.

• Odstraňte chránič jehly. 
• Zatímco držíte stříkačku ve svislé poloze s jehlou
směřující vzhůru, zatlačte jemně na píst dokud
nedosahuje léčivý přípravek až k vrcholu stříkačky. Ve
válci stříkačky nesmí zůstat žádný vzduch.

• Podávejte jako pomalou intramuskulární injekci (1ⴀ(一)
洀椀湵琀y/injekci) do hýžďového svalu (musculus
gluteus) Pro komfort pacientky je skosení jehly
orientováno směrem k rameni páčky.

• Po aplikaci ihned jedním prstem klepněte na rameno
páčky s aktivačním účinkem, aby se aktivoval
ochranný mechanismus.
• UPOZORNĚNÍ: Aktivujte směrem od sebe a ostatních
osob. Až uslyšíte cvaknutí, vizuálně zkontrolujte, že
je hrot jehly zcela zakryt.



Likvidace
Předplněná stříkačka je určena pouze k jednorázovému použití.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky (viz bod 5.3).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EVER Valinject GmbH
Oberburgau 4866 Unterach am Attersee
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

34/379/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 11.


10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 7.