Foxis Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol je podáván ve formě racemické směsi, přičemž v krvi je detekována [-] i [+] forma tramadolu
i jeho metabolitu M1. Tramadol je po podání absorbován rychle, nicméně je jeho absorpce pomalejší (a
poločas delší) než u paracetamolu.

Po jednorázovém perorálním podání potahované tablety obsahující tramadol + paracetamol (37,5 mg +
325 mg) je dosaženo maximální plazmatické koncentrace 64,3/55,5 ng/ml [(+)–tramadol/(-)–tramadol]
a maximální plazmatické koncentrace 4,2 g/ml (paracetamol), za 1,8 hodiny [(+)-tramadol/(-)-
tramadol] respektive za 0,9 hodiny (paracetamol). Střední eliminační poločasy t1/2 jsou 5,1/4,7 hodin
[(+)–tramadol/(-)–tramadol] a 2,5 hodiny (paracetamol).

V rámci farmakokinetických studií na zdravých dobrovolnících nebyly po jednorázovém ani
opakovaném perorálním podání tramadolu/paracetamolu pozorovány žádné významné změny
kinetických parametrů obou léčivých látek v porovnání s podáním každé z těchto látek samostatně.

Absorpce
Racemický tramadol je po perorálním podání absorbován rychle a téměř úplně. Střední absolutní
biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg činí zhruba 75 %, po opakovaném podání stoupá až na
přibližně 90 %.

Pokud jde o paracetamol, je po podání přípravku Foxis jeho perorální absorpce rychlá a téměř úplná a
probíhá hlavně v tenkém střevě. Maximální koncentrace paracetamolu v plazmě je dosaženo po hodině, přičemž současné podání s tramadolem na ni nemá vliv.

Perorální podání přípravku Foxis s jídlem nemá na koncentraci tramadolu nebo paracetamolu v plazmě
ani na jejich rozsah absorpce žádný významný vliv; proto se může přípravek Foxis podávat nezávisle
na jídle.

Distribuce
Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd, = 203  40 l). Na proteiny v plazmě se váže zhruba
z 20 %.

Zdá se, že paracetamol je v široké míře distribuován do většiny tělních tkání mimo adipózní tkáně. Jeho
zdánlivý distribuční objem činí přibližně 0,9 l/kg. Malý podíl paracetamolu (~20 %) se váže na proteiny
v plazmě.

Biotransformace
Tramadol je po perorálním podání extenzivně metabolizován. Zhruba 30 % dávky je v nezměněné formě
vyloučeno v moči, kdežto 60 % dávky je vyloučeno ve formě metabolitů.

Tramadol je metabolizován O-demethylací katalyzovanou enzymem CYP2D6 na metabolit M1 a N-
demethylací katalyzovanou enzymem CYP3A na metabolit M2. Metabolit M1 je pak dále
metabolizován N-demethylací a konjugací s kyselinou glukuronovou. Eliminační poločas metabolitu
M1 z plazmy je 7 hodin. Tento metabolit má analgetické účinky, které jsou silnější než u původního


léčiva. Koncentrace metabolitu M1 v plazmě jsou několikanásobně nižší než koncentrace vlastního
tramadolu a je nepravděpodobné, že by se klinický účinek po opakovaném podávání změnil.
Inhibice jednoho nebo obou typů izoenzymů CYP3A4 nebo CYP2D6, které se podílejí na
biotransformaci tramadolu, může ovlivnit plazmatickou koncentraci tramadolu nebo jeho aktivního
metabolitu.

Paracetamol je metabolizován zejména v játrech, a to dvěma hlavními cestami: glukuronidací a
konjugací se sulfátem. Druhá z obou cest se při dávkách vyšších než terapeutických může rychle
saturovat. Malý podíl (menší než 4 %) je metabolizován cytochromem P450 na aktivní meziprodukt N-
acetyl-benzochinonimin, který je za normálních podmínek užívání rychle inaktivován redukovaným
glutathionem a po konjugaci s cysteinem a merkapturovou kyselinou vyloučen s močí. Při značném
předávkování je ovšem množství tohoto toxického metabolitu zvýšené.

Eliminace
Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány hlavně ledvinami. Eliminační poločas paracetamolu činí u
dospělých zhruba 2–3 hodiny; u dětí je kratší a u novorozenců a pacientů s cirhózou je mírně
prodloužený. Paracetamol je vylučován zejména tvorbou glukuronidových a sulfátových konjugátů, a
to v závislosti na dávce. Z méně než 9 % je vyloučen v nezměněné formě močí. Při renální insuficienci
se poločas obou složek prodlužuje.

Pediatrická populace
U pacientů ve věku 1 rok až 16 let byla farmakokinetika tramadolu a O-desmethyltramadolu po
jednorázovém nebo opakovaném perorálním podání shledána obecně podobná farmakokinetice u
dospělých, po adjustaci dávky podle tělesné hmotnosti, ale s vyšší interindividuální variabilitou u dětí
ve věku 8 let a mladších.

U dětí mladších 1 roku byla farmakokinetika tramadolu a O-desmethyltramadolu studována, avšak
nebyla plně charakterizována. Dle informací ze studií zahrnujících tuto věkovou skupinu, se u
novorozenců rychlost tvorby O-desmethyltramadolu cestou CYP2D6 plynule zvyšuje a předpokládá se,
že asi v 1 roce je dosaženo stejné aktivity CYP2D6 jako u dospělých. Kromě toho, nezralý systém
glukuronidace a renálních funkcí může vést k pomalé eliminaci a akumulaci O-desmethyltramadolu u
dětí mladších 1 roku.