Eleber Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany; ATC kód: L01CD
Mechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se váže na
tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich rozpad. To vede ke
stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázových buněčných funkcí.

Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům xenogenně
transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě toho má kabazitaxel
prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně docetaxelu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena
v randomizované otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III (studie EFC6193) u pacientů
s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem obsahujícím
docetaxel.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu přežití bez progrese [progression free survival, PFS
(definovaná jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese PSA (prostatic specific antigen),
progrese bolesti, nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co se objevilo nejdříve)], výskyt odpovědi nádoru
(tumour response rate) na základě RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresi PSA
(definovanou jako ≥ 25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na léčbu, resp. > 50% u pacientů
odpovídajících na léčbu), odpověď PSA (pokles sérových hladin PSA o nejméně 50 %), progresi bolesti
[hodnocení škálou PPI (present pain intensity) pomocí McGill-Melzackova dotazníku a analgetickým skóre
(AS)], a odpovědi z hlediska bolesti (definovaná jako vyšší než 2bodové snížení od mediánu PPI ve
výchozím stavu bez současného zvýšení AS nebo jako snížení používání analgetik o ≥ 50 % od průměrného
AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli současného zvýšení bolesti).

Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď kabazitaxel v dávce 25 mg/mintravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 10 mg
perorálně denně (n = 378), nebo mitoxantron v dávce 12 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu
10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 10 mg perorálně denně (n = 377).

Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty,
měřitelným buď dle kritérií RECIST, nebo neměřitelným s rostoucími hladinami PSA nebo s nově se
objevujícími lézemi a výkonnostním stavem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2. Pacienti
museli mít následující hodnoty: neutrofily > 1 500/mm3, trombocyty > 100 000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl,
kreatinin < 1,5 × ULN, celkový bilirubin < 1 × ULN, AST a ALT < 1,5 × ULN. Do studie nebyli zařazeni
pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem myokardu prodělaným v průběhu
uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s léčbou nezvládnutými srdečními arytmiemi, anginou pectoris a/nebo
hypertenzí.
Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního stavu ECOG (0-2), byly v obou léčebných ramenech
vyrovnané. Ve skupině léčené kabazitaxelem byl průměrný věk 68 let, rozpětí (46-92), a rasová distribuce
následující: 83,9 % bělošská, 6,9 % asijská/orientální, 5,3 % černošská a 4 % jiná populace.

Medián počtu cyklů byl 6 ve skupině s kabazitaxelem a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet pacientů, kteří
dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s kabazitaxelem a 13,5 % ve srovnávací
skupině.

V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině s kabazitaxelem
(15,1 měsíce vs. 12,7 měsíce), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než u mitoxantronu (viz tabulka 3 a
obrázek 1).

Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m2 (29 pacientů ve
skupině léčené kabazitaxelem, 30 pacientů ve skupině s mitoxantronem). Nebyl zjištěn žádný signifikantní
rozdíl v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49-1,86)).

Tabulka 3: Účinnost kabazitaxelu ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty
Kabazitaxel + prednison
n = Mitoxantron + prednison
n = Celkové přežití
Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce) (95% CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
Poměr rizik (HR)1 (95% CI) 0,70 (0,59-0,83)
hodnota p < 0,1 odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizika menší než 1 svědčí ve prospěch kabazitaxelu

Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193)




Ve skupině s kabazitaxelem bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,4-3,0)
měsíce vs. 1,4 (1,4-1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001.

U pacientů léčených kabazitaxelem byl signifikantně vyšší výskyt odpovědi nádoru, a to 14,4 % (95% CI:
9,6-19,3), ve srovnání s 4,4 % (95% CI: 1,6-7,2) u pacientů léčených mitoxantronem, p = 0,0005.

Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly v ramenu s kabazitaxelem pozitivní. Medián doby do
progrese PSA u pacientů léčených kabazitaxelem byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1-7,3) v porovnání s 3,1 měsíce
(95% CI: 2,2-4,4) v ramenu s mitoxantronem, HR 0,75 měsíce (95% CI: 0,63-0,90), p = 0,0010. Odpověď
PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9-44,5) pacientů léčených kabazitaxelem vs. 17,8 % pacientů
léčených mitoxantronem (95% CI: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska progrese bolesti a
odpovědi bolesti na léčbu.

V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii noninferiority fáze III (studie
EFC11785) bylo 1200 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve
léčených režimem obsahující docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce
25 mg/m2 (n = 602) nebo 20 mg/m2 (n = 598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití
(OS).
Studie splnila primární cíl a prokázala, že kabazitaxel v dávce 20 mg/m2 dosáhl noninferiority pro celkové
přežití ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 (viz tabulka 4). Statisticky signifikantně vyšší procento (p < 0,001)
pacientů vykázalo odpověď PSA ve skupině léčené dávkou 25 mg/m2 (42,9 %) ve srovnání se skupinou
léčenou dávkou 20 mg/m2 (29,5 %). Statisticky signifikantně vyšší riziko PSA progrese bylo pozorováno
u pacientů ze skupiny s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání se skupinou s dávkou 25 mg/m2 (HR 1,195; 95% CI:
1,025-1,393). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl s ohledem na další sekundární cílové parametry
studie (PFS, odpověď nádoru a bolesti, progrese nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku FACT-P).

Tabulka 4: Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu s dávkou 25 mg/m2 vs. kabazitaxelu
s dávkou 20 mg/m2 (analýza Intent-to-treat) – primární cílový parametr účinnosti

CBZ20 + PRED
n = CBZ25 + PRED
n = Celkové přežití
Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %)
Medián přežití (95% CI) (měsíců)
Poměr rizika
13,4 (12,19-14,88) 14,5 (13,47-15,28)
vs. CBZ25 + PRED 1,024 -
1stranný 98,89% UCI 1,184 -
1stranný 95% LCI 0,922 -
CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednison/prednisolon
CI = interval spolehlivosti, LCI = dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI = horní limit intervalu spolehlivosti
a Poměr rizik je odhadován za použití Coxova regresního modelu relativního rizika. Poměr rizik < 1
indikuje nižší riziko kabazitaxelu v dávce 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně
i kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 demonstrovala lepší
bezpečnostní profil pro kabazitaxel v dávce 20 mg/m2.

Tabulka 5: Souhrn dat o bezpečnosti pro kabazitaxel v ramenu 25 mg/m2 oproti ramenu 20 mg/m2 ve studii
EFC
CBZ20 + PRED
n = CBZ25 + PRED
n = Medián počtu cyklů/medián trvání léčby 6/18 týdnů 7/21 týdnů
Počet pacientů s redukcí dávky n (%) 25-20 mg/m2: 128 (21,5 %)
20-15 mg/m2: 58 (10,0 %) 20-15 mg/m2: 19 (3,2 %)
5-12 mg/m2: 9 (1,6 %) 15-12 mg/m2: 1 (0,2 %)
Nežádoucí účinky všech stupňůa (%)
Průjem 30,7 39,Nauzea 24,5 32,Únava 24,7 27,Hematurie 14,1 20,Astenie 15,3 19,Snížená chuť k jídlu 13,1 18,Zvracení 14,5 18,Zácpa 17,6 18,Bolest zad 11,0 13,Klinická neutropenie 3,1 10,Infekce močových cest 6,9 10,Periferní senzorická neuropatie 6,6 10,Dysgeusie 7,1 10,Nežádoucí účinky stupně ≥ 3b (%)
Klinická neutropenie 2,4 9,Febrilní neutropenie 2,1 9,Hematologické abnormalityc (%)
Neutropenie stupně ≥ 3 41,8 73,Anemie stupně ≥ 3 9,9 13,Trombocytopenie stupně ≥ 3 2,6 4,CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednison/prednisolon
a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 %
b Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 %
c Založeno na laboratorních hodnotách


V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV
(LPS14201/studie CARD) bylo 255 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty
(mCRPC), dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel a léčivou látkou cílenou na androgenní receptor
(abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění během 12 měsíců od zahájení léčby) randomizováno
do skupiny dostávající buď kabazitaxel v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny spolu s prednisonem/prednisolonem
v dávce 10 mg denně (n = 129) nebo léčivou látku cílenou na androgenní receptor (abirateron 1000 mg
jednou denně spolu s prednisonem/prednisolonem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamidem v dávce
160 mg jednou denně) (n = 126). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese
(radiographic progression free-survival, rPFS), jak je definováno Pracovní skupinou pro rakovinu prostaty-(PCWG2).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese, odpověď PSA a odpověď
nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené.
Na počátku byl celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián Gleasonova
skóre byl 8. 61 % pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí léčivé látky cílené na androgenní receptor
po předchozí léčbě docetaxelem.
Studie splnila svůj hlavní cíl: rPFS bylo významně delší s kabazitaxelem ve srovnání s léčivou látkou cílenou
na androgenní receptor (8,0 měsíců oproti 3,7), se 46% snížením rizika radiografické progrese ve srovnání s
léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (viz tabulka 6 a graf 2).

Tabulka 6: Účinnost kabazitaxelu ve studii CARD při léčbě pacientů s metastatickým kastračně rezistentním
karcinomem prostaty (analýza Intent to–treat) – Přežití bez radiografické progrese (rPFS)

kabazitaxel + prednison
/prednisolon
+ G-CSF
léčivá látka cílená na
androgenní receptor:
abirateron +
prednison/prednisolon
nebo enzalutamid
n = 129 n = Počet událostí k datu uzávěrky (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
Medián rPFS (měsíce) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR) (95% CI) 0,54 (0,40 až 0,73)
Hodnota p1 < 0,1 stratifikovaný log-rank test, práh významnosti = 0,
Obrázek 2: Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografické PFS (ITT populace)


Značky označují cenzurovaná data.

Plánované podskupinové analýzy pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci prokázaly u
pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na androgenní receptor před léčbou docetaxelem poměr rizika
0,61 (95% CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizika 0,48 (95% CI: 0,32 až 0,70) u pacientů, kteří dostali léčivou látku
cílenou na androgenní receptor až po léčbě docetaxelem.

Kabazitaxel byl statisticky lepší ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptor pro každý z α-
chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,6 měsíců v rameni s
kabazitaxelem oproti 11,0 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, HR 0,64, 95% CI:
0,46 až 0,89; p = 0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce v rameni s kabazitaxelem oproti 2,7 měsícům v
rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, poměr rizik 0,52; 95% CI: 0,40 až 0,68), potvrzená PSA
odpověď (36,3 % v rameni s kabazitaxelem oproti 14,3 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor,
p = 0,0003) a nejlepší odpověď tumoru (36,5 % v rameni s kabazitaxelem oproti 11,5 % v rameni s látkou
cílenou na androgenní receptor, p = 0,004).

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 získaný ve studii CARD byl celkově konzistentní s
profily získanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8). Incidence nežádoucích účinků ≥ 3.
stupně byla 53,2 % v rameni s kabazitaxelem oproti 46,0 % v rameni s látkou cílenou na androgenní
receptor. Incidence nežádoucích účinků ≥ stupeň 3 byla 31,7 % v rameni s kabazitaxelem oproti 37,1 % v
rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu ve studii z
důvodu nežádoucích účinků byla 19,8 % v rameni s kabazitaxelem oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na
androgenní receptor. Incidence pacientů, u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl ke smrti byla 5,6 % v
rameni s kabazitaxelem oproti 10,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s kabazitaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty (viz bod 4.2 informace
o užití v pediatrické populaci).
Kabazitaxel byl hodnocen otevřenou, multicentrickou studií fáze 1/2 u 39 pediatrických pacientů (ve věku
mezi 4 a 18 roky ve fázi 1 a mezi 3 a 16 roky ve fázi 2 studie). Fáze 2 této studie neprokázala účinnost
rPFS (měsíce) – Kaplan-Meierovy křivky podle léčebné skupiny – ITT
populace
Počet pacientů v
riziku
Kaplan
-Meierův odhad

Čas (Měsíce)
+ Cenzurováno
p = < ,1: Kabazitaxel 2: Enzalutamid nebo Abirateron
kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s recidivujícím nebo refrakterním difuzním nádorem
mozkového kmene (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) a gliomem vysokého stupně malignity (high
grade glioma, HGG) léčených dávkou 30 mg/m2.