Ecalta Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro
systémovou aplikaci, ATC kód: J02AXMechanismus účinku
Anidulafungin je semisyntetický echinokandin, lipopeptid syntetizovaný fermentací produktů plísně
Aspergillus nidulans.
Anidulafungin selektivně inhibuje 1,3-β-D glukan syntázu, enzym přítomný v buňkách hub, ale
nikoliv v buňkách savčích. To vede k inhibici tvorby 1,3- β-D-glukanu, esenciální složky fungální
buněčné stěny. Anidulafungin vykazuje fungicidní aktivitu proti rodu Candidaa aktivitu proti
oblastem aktivního buněčného růstu hyf rodu Aspergillus fumigatus.
Účinnost in vitro
Anidulafungin in vitropůsobí proti C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. kruseia C. tropicalis.
Klinický význam těchto nálezů je uveden v bodě„Klinická účinnost a bezpečnost“.
Izoláty smutacemi voblastech „hot spot“cílového genu byly spojeny sklinickým selháním léčby
nebo průlomovými infekcemi.Většina klinických případů zahrnovala léčbu kaspofunginem.
Vpokusech na zvířatech však tyto mutace způsobují zkříženourezistenci ke všem třem
echinokandinům, a proto jsou tyto izoláty klasifikovány jako rezistentní na echinokandin, dokud se
nezískají další klinické zkušenosti sanidulafunginem.
Účinnost anidulafunginu in vitrovůči druhům Candidanení jednotná. Konkrétně u C. parapsilosis
jsou hodnoty MIC anidulafunginu vyšší než u ostatních druhůCandida.Standardizovaný postup
testování citlivosti druhů Candidana anidulafungin stejně jako příslušnéinterpretace hraničních
hodnot byly stanoveny Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti Tabulka2. Hraniční hodnoty EUCAST
Druhy CandidaHraniční hodnota MIC ≤S Candida albicans0,030,Candida glabrata0,060,Candida tropicalis0,060,Candida krusei0,060,Candida parapsilosisJiné druhy Candida 1Nedostatek důkazů
1Hraniční hodnotynezávislé nadruhubyly stanoveny předevšímna základě údajů PK/PD a jsou
nezávislé na distribuci MIC konkrétních druhů Candida.Používají se pouze pro organismy, které
nemají specifické hraniční hodnoty.
Účinnost in vivo
Parenterálně podaný anidulafungin byl účinný proti druhům Candidau imunokompetentních a
imunokompromitovaných myších a králičích modelů. Léčba anidulafunginem prodlužovala přežití a
také zmenšovala ložiska druhů Candida vorgánech, pokud bylo o léčbě anidulafuinginem rozhodnuto
během intervalu 24 až 96 hodin po poslední léčbě.
Experimentální infekce zahrnovala diseminovanou infekci C. albicansu neutropenických králíků,
jícnovou/orofaryngeální infekci neutropenických králíků flukonazol rezistentním kmenem C. albicans
a diseminovanou infekci neutropenických myší flukonazol rezistentním kmenem C. glabrata.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kandidemie a jiné formy invazivní kandidózy
Bezpečnost a účinnost anidulafunginu byly hodnoceny v pivotní randomizované dvojitě zaslepené
multicentrické mezinárodní studii fáze 3 především u non-neutropenických pacientů s kandidemií a u
omezeného počtu pacientů s kandidovouinfekcí hlubokých tkání nebo s infekcí tvořící abscesy.
Pacienti s kandidovouendokarditidou, osteomyelitidou či meningitidou nebo s infekcí způsobenou
C.kruseibyli ze studie vyřazeni. Randomizovaní pacienti dostávali. anidulafungin i.v.dávka 200 mg následovaná každodenní dávkou100 mgPacienti v obou studijních ramenech mohli přejít na perorální formu flukonazolu po alespoň 10 dnech
intravenózní léčby, za předpokladu, že byli schopni tolerovat perorální léčivé přípravky, byli afebrilní
alespoň posledních 24 hodin a poslední hemokultury byly Candida-negativní.
Pacienti, kterým byla podánaalespoň jednadávkastudijních léčivýchpřípravkůa kteří měli před
zařazením do studie pozitivní kulturu pro kandidovédruhy z normálně sterilního místa, byli zařazeni
do MITT populacena konci i.v. terapie byl anidulafungin porovnáván s flukonazolem v předem specifikovaném
dvoustupňovém statistickém srovnání celková odpověď vyžadovala klinické zlepšení a mikrobiologickou eradikaci. Pacienti byli sledováni týdnů po ukončení léčby.
Dvěstě padesát šestpacientů jednu dávku studijní medikace. Nejčastěji izolovanými kmeny při vstupu do studie byly C. albicans
ve skupině s anidulafunginem. Většina pacientů měla APACHE II skóre 20 nebo méně a velmi málo
jich bylo neutropenických.
Údaje o účinnosti, celkové a pro podskupiny jsou uvedeny v tabulceTabulka 3.Celkový úspěch u MITT populace: primární a sekundární cílové parametry
AnidulafunginFlukonazolRozdíl mezi
skupinamia
Konec i.v.léčby Peritonealní tekutina/IAcabsces6/ Ostatní2/ C. albicansd60/74 Non-albicanskmenyd32/45 Apache II skóre ≤ 2082/101 Apache II skóre 2014/26 Bez neutropenie Neutropenie Konec celé léčby94/127 2 týdny sledování82/127 6 týdnů sledování71/127 aPočítáno jako anidulafungin minus flukonazol
bS nebo bez současné kandidemie
c Intraabdominální
dÚdaje uvedené pro pacienty s jedním výchozím patogenem.
e98,3% intervaly spolehlivosti upravené post hoc pro několikanásobné porovnání sekundárních cílových
parametrů.
Míry mortality v obou ramenech jak s anidulafunginem tak flukonazolem jsou uvedeny v tabulce Tabulka 4. hús3jH,3j
AnidulafunginFlukonazol
Celková mortalita ve studii29/127 Mortalita během léčby ve studii10/127 Mortality přisuzovaná kandidové
infekci
2/127 Další údaje u pacientů sneutropenií
Účinnost anidulafunginu intravenózní dávkou 100mgneutrofilů ≤500buněk/mm3, počet leukocytů≤ 500 buněk/mm3neboupacientů klasifikovaných
zkoušejícím jako trpící neutropeniípři vstupu do studiekandidózou byla hodnocena v analýze souhrnnýchúdajů z 5 prospektivních studiíkaspofunginu a 4 otevřené, nesrovnávacístabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii azolem podávaným perorálně po nejméně 5 až
10 dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 46 pacientů. Většina pacientů
trpěla pouze kandidemií C. tropicalisléčby Mortalita z jakékoli příčiny až do konce studie Účinnost anidulafunginu u dospělých pacientů sneutropenií neutrofilů ≤500buněk/mm3při vstupu dostudieprospektivním, dvojitě zaslepeném, randomizovaném klinickém hodnocení. Způsobilí pacienti
dostávali buď anidulafungin intravenózní dávkou 100mgkaždodenní intravenózní dávkou 50mg14dnů. U klinicky stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii azolempodávaným
perorálněpo nejméně 10 dnech hodnocené léčby. Do studie bylo zařazeno celkem 14 pacientů s
neutropenií a mikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou anidulafungin, 3kaspofunginizolovanými na začátku studie byly C. tropicalis cílový parametr27,3;95% CI -80,9;40,3u anidulafunginu a 3/3 jakékoli příčiny až do kontrolní návštěvy v 6. týdnu činila u anidulafunginu Pacienti smikrobiologicky potvrzenou invazivní kandidózou identifikováni v analýze souhrnnýchúdajů ze 4 studií s podobným designem v prospektivním,
otevřenémklinickém hodnoceníbez komparátoru. Účinnost anidulafunginu dávka 200mg následovaná každodenní intravenózní dávkou 100mgpacientů sneutropenií,definovanoujako absolutní počet neutrofilů ≤ 500 buněk/mm3,nebo u
22pacientů počtemleukocytů≤ 500 buněk/mm3nebo u 13 pacientů klasifikovaných zkoušejícím jako
trpící neutropenií při vstupu dostudie. Pacienti byli léčeni po dobu minimálně 14dnů. U klinicky
stabilních pacientů bylo povoleno převedení na terapii perorálním azolem po nejméně 5 až 10 dnech
léčby anidulafunginem. Většina pacientů trpěla pouze kandidemií izolovanými při vstupu dostudiebyly C. tropicaliskonci intravenózní léčby 16/35 odpovědibyla na konci intravenózní léčby i na konci veškeréléčby 7/13 neutropenií hodnocenou zkoušejícím při vstupudo studie.
Další údaje u pacientů sinfekcemi hlubokých tkání
Účinnost anidulafunginu intravenózní dávkou 100mghlubokých tkání byla hodnocena v analýze souhrnnýchúdajů z 5 prospektivních studií otevřenépřevedení na terapii azolem perorálně po nejméně 5 až 10dnech léčby anidulafunginem. Do analýzy
bylo zahrnuto celkem 129 pacientů. Dvacet jeden hodnota skóre APACHE II byla 14,9 peritoneální dutina 129studie patřily C. albicans15 ze 129konci intravenózní léčby příčiny až do kontrolní návštěvy v 6. týdnu.
Tabulka 5. Míra úspěšné celkové odpovědiaa mortalita zjakékoli příčiny u pacientů
skandidózouhlubokých tkání–souhrnnáanalýza
Populace MITT
n/N Úspěšná celková odpověď při EOIVTb
Celkem 102/129 bEOIVT, End of Intravenous Treatment léčby)
Pediatrická populace
Vrámci prospektivní, otevřené, nesrovnávací, nadnárodnístudie byla hodnocena bezpečnost
aúčinnost anidulafunginu u68pediatrických pacientů ve věku 1měsíc až <18let sinvazivní
kandidózou včetně kandidemie až <5let a5let až <18letbýt pacienti převedenina perorální formu flukonazolua6týdnech od EOT proběhla kontrola pacientů.
Z68pacientů, kterým byl podánanidulafungin byla u64pacientů mikrobiologicky potvrzena infekce
patogenem rodu Candida azhodnocena účinnost uMITT u61pacientů patogeny byla Candida albicans aCandida tropicalisklinická odpověď předpokládaná eradikacevtabulceTabulka 6. Souhrn úspěšné celkové odpovědi dle věku, MITT populace
Úspěšná celková odpověď, n Cílový
parametr
Celková
odpověď
1měsíc až <2roky
2roky až
<5let
5let až <18let
Celkem
EOIVTÚspěšná11 yb íi3IPÚspěšná11 yBi3IPÚspěšná11 metody; EOIVT = End of Intravenous Treatment Treatment počet subjektů vpopulaci; n = počet subjektů odpovídajících na léčbu