Dutacomp Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté alfa-adrenergních receptorů
ATC kód: G04CA52.
Dutasterid/tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru
5-α-reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto
léčivé látky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zmírňuje příznaky onemocnění,
zlepšuje proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost chirurgického výkonu v
souvislosti s BHP.

Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za
přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za růst
prostaty a rozvoj BHP. Tamsulosin inhibuje α1a a α1d adrenergní receptory v hladké svalovině
10/19
prostaty a hrdle močového měchýře. Přibližně 75 % α1-receptorů v prostatě je subtyp α1a.



Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu

Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem.

Ve čtyřleté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních skupin
byly hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n = 1 623), tamsulosin 0,4 mg/den (n = 1 611) nebo
kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1 610) u mužských jedinců se středně
těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5–
10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo
antagonistou alfa1-adrenoceptoru. Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou
let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (International Prostate
Symptom Score, IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na
kvalitu života.
Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a
objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního
zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce.
V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu
i tamsulosinu od 6. měsíce.

Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zmírnění příznaků než jednotlivé složky
přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno statisticky
významné průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodu.

Korigované průměrné zlepšení rychlosti proudu moče oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s při
společném podávání, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Korigované průměrné
zlepšení BPH Impact Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo -2,1 bodu při současném podávání, -1,u dutasteridu a -1,5 u tamsulosinu. U společného podávání bylo zlepšení rychlosti proudu moče a
BII v porovnání s oběma přípravky v monoterapii statisticky významné.

Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo statisticky
významné u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií tamsulosinem.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM
nebo nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba
statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického výkonu z důvodu BHP (65,8% snížení rizika
p < 0,001 [95% CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM
nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s
kombinovanou léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s monoterapií
dutasteridem snižovala kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku
BHP o 19,6 % (p= 0,18 [95% CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického výkonu
v důsledku BHP do 4. roku byla při léčbě dutasteridem 5,2 %.

Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definované jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o  4 body, ARM související s BHP,
inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International
Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. IPSS je
8položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po letech léčby jsou shrnuty níže:




11/19




Parametr Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický výkon
v důsledku BHP
(%)

Incidence ve 48 měsících

4,
5,
11,9a)
Klinická progrese
(%)*) 48. měsíc 12,6 17,8b) 21,5a)

IPSS
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna od výchozí hodnoty)

[16,6]
-6,
[16,4]
-5,3b)

[16,4]
-3,8a)

Qmax (ml/s) [výchozí hodnota] 48. měsíc
(změna od výchozí hodnoty)

[10,9]
2,
[10,6]
2,
[10,7] 0,7a)

Objem prostaty
(ml)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(% změna od výchozí
hodnoty)

[54,7]
-27,
[54,6]
-28,
[55,8]
+4,6a)
Objem tranzitorní
zóny prostaty
(ml)#)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(% změna od výchozí
hodnoty)

[27,7]
-17,
[30,3]
-26,
[30,5] 18,2a)
BPH Impact Index
(BII)
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna od výchozí hodnoty)

[5,3]
-2,
[5,3]
-1,8b)

[5,3]
-1,2a)
IPSS otázka (zdravotní stav
související s BHP)
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna od výchozí hodnoty)

[3,6]
-1,
[3,6]
-1,3b)

[3,6]
-1,1a)

Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou korigované průměrné
změny.
*) Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o 4 body,
ARM související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
#) Hodnocené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů).
a) Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání
s tamsulosinem ve 48. měsíci.
b) Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání
s dutasteridem ve 48. měsíci.

Dutasterid
Ve třech dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se středně těžkými
nebo těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty  30 ml a hodnotu PSA v rozmezí
1,5-10 ng/ml, hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie
poté pokračovaly prodloužením na 4 roky v rámci otevřené fáze se všemi pacienty, kteří zůstali ve
studii a kteří dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku
randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů randomizovaných do skupiny s
dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina (71 %) z 2 340 subjektů v otevřené rozšířené
12/19
studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby.

Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological Association
Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a
chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmibodový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre
35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech
byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve
skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu.
Rozdíly mezi oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované v
průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby bylo udržováno v průběhu dalších dvou let
v otevřené rozšířené studii.

Qmax (maximální rychlost proudu moči)
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou
 15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila
o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s.
Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou žívající dutasterid byl statisticky významný od
1. do 24. měsíce. Zvýšení maximální rychlosti proudu moči pozorované v průběhu prvních 2 let
dvojitě zaslepené části studie bylo udrženo v průběhu dalších 2 let v rozšířených otevřených studiích.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve skupině
užívající dutasterid 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že
42 pacientů (95% CI 30-73) musí být léčeno po dobu dvou let, aby se zabránilo jednomu případu
ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové
skupině 4,1 % a ve skupině užívající dutasterid 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je
statisticky významný a znamená, že 51 pacientů (95% CI 33-109) musí být léčeno po dobu dvou
let, aby se předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně
studován, inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u
subjektů s androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání dutasteridu byly v porovnání
s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale
mediány hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml),
hladiny volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání
dutasteridu jako při podávání placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V
žádné z klinických studií nebyly zjištěny žádné známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě
ovlivňoval funkci štítné žlázy.

Neoplazie prsu
Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a v době
registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly ohlášeny
případy karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval
placebo. V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 paciento-roků
expozice dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyly
hlášeny žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů
13/19
karcinomu prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = případů karcinomu prsu a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu
u mužů při užívání 5 ARI (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní
souvislost u karcinomu prsu u mužů (relativní riziko u  1 roku užívání před diagnózou karcinomu
prsu ve srovnání s < 1 rokem užívání: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný
poměr rizik u karcinomu prsu v souvislosti s užíváním 5 ARI ve srovnání s neužíváním 1,08: 95%
CI 0,62, 1,87.
Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých
dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) v průběhu 52 týdnů
léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení
ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %,
26 %, resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot
placebové skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech
sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií ve skupině s
dutasteridem 23 % nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry
ve všech časových úsecích zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria
pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva pacienti ve skupině s dutasteridem měli po 52 týdnech
léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu
následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení mužské fertility nelze
vyloučit.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající kombinovanou
léčbu (14/1610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %)
a tamsulosin (10/1 611; 0,6 %).

V samostatné čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů
ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE)
byla vyšší incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,mg jednou denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %).
Post-hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného termínu srdeční selhání u subjektů
užívajících dutasterid společně s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se
subjekty užívajícími dutasterid bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s
antagonistou alfa1-adrenoceptoru (1/1 399, < 0,1 %), nebo placebo bez antagonisty alfaadrenoceptoru (15/2 727; 0,6 %).

V meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických
studiích (n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených s
užíváním dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky
významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního infarktu
myokardu (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI
0,88, 1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory
Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve
věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly
k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze
pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom
prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla
diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70 %).
14/19

Ve skupině s dutasteridem (n = 29; 0,9%) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre
8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet
subjektů s karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n = 17; 0,%) a ve skupině s placebem (n = 18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n
= 12; 0,5 %) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s
placebem (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu
dutasteridu na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl
diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10, bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a
3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s
placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci
karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).

Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10.

V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl
výskyt karcinomu prostaty Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5%) u dutasteridu, (n = 11; 0,7 %)
u tamsulosinu a (n = 5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití inhibitorů 5-alfa-
reduktázy není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty,
ani karcinomem prostaty nebo celkovou mortalitou.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty je nejasný.

Vliv na sexuální funkce
Vliv dutasteridu/tamsulosinu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BHP (n = 243 dutasterid/tamsulosin, n = placebo). Statisticky významné (p < 0,001) výraznější snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s Sexual
Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla podávána
kombinovaná léčba. Snížení skóre se týkalo především zhoršení ejakulace a celkového uspokojení
spíše než problémů týkajících se erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým
byl podáván dutasterid/tamsulosin; byla u nich vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost
po dobu 12 měsíců ve srovnání s placebem (p < 0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky
vyskytly během 12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich se vyřešila během 6 měsíců po
ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasteridu/tamsulosinu a monoterapie dutasteridem způsobují nežádoucí
účinky týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v dalších klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt
nežádoucích účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

Tamsulosin
Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací
hladké svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje jímací
příznaky, ve kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na jímací a
iritační příznaky přetrvávají i při dlouhodobé léčbě, takže nutnost chirurgického řešení nebo
katetrizace je významně oddálena.

Antagonisté alfa1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní rezistence.
Ve studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního tlaku.

15/19