Dilizolen Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Dilizolen obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na inaktivní deriváty.

Absorpce
Po perorálním podání je linezolid je rychle a výrazně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace se
dosahuje do dvou hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní
podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100 %).

Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná jako
u potahovaných tablet.

Hodnoty Cmax a Cmin linezolidu v plazmě (průměr a [směrodatná odchylka]) v rovnovážném stavu po
intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.

V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly zjištěny
hodnoty Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l, resp. 6,15 [2,94] mg/l. Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den
podávání.

Distribuce
Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40-50 l a přibližuje se celkové tělesné
vodě. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.


Koncentrace linezolidu byly stanoveny v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků po
opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2 ku 1,0 a 0,55 ku 1,00. Poměr
v tekutině postupující po epiteliální výstelce a alveolárních buňkách plic byl 4,5 ku 1,0, resp. 0,15 ku 1,0,
pokud byla hodnota Cmax měřena v rovnovážném stavu. V malých studiích u pacientů s ventrikulo-
peritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu mening, byl po opakovaném podání při hodnotě Cmax
poměr linezolidu v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7 ku 1,0.

Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní deriváty
kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) a
hydroxyetyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyetyl glycin (PNU-142586) je hlavním lidským metabolitem a
předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-
142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné méně zastoupené inaktivní metabolity.

Eliminace
Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírnou až střední renální
nedostatečností vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %) a PNU-(10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 %, resp. 3 % z každé dávky se
objevuje jako metabolit PNU-142586, resp. PNU-142300. Poločas vylučování linezolidu je v průměru
5-7 hodin. Přibližně 65 % z celkové clearance linezolidu připadá na extrarenální clearance. Se zvyšováním
dávky linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální
clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na zdánlivý
poločas vylučování.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin: Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7-8násobný nárůst expozice vůči
oběma primárním metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < ml/min). Zvětšení oblasti pod křivkou AUC u původní látky ale pozorováno nebylo. Hemodialýzou se sice
částečně vyloučí také primární metabolity linezolidu, avšak jejich koncentrace v plazmě je i po hemodialýze
velmi výrazně vyšší než u pacientů s normální s normální funkcí ledvin nebo lehkou či středně těžkou
poruchou funkce ledvin.

U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, dosahovaly
nejvyšší koncentrace obou hlavních metabolitů v plazmě po několika dnech podávání zhruba desetinásobku
hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší hladiny linezolidu v plazmě se nezměnily.

Nebylo určeno, nakolik jsou tato zjištění klinicky významná, protože jsou k dispozici pouze omezená
bezpečnostní data (viz bod 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater: Z dílčích údajů vyplývá, že u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater
(funkční třída Child-Pugh A nebo B) není farmakokinetika linezolidu PNU-142300 ani PNU-142586 nijak
zhoršená. Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (funkční třída Child-Pugh C)
nebyla hodnocena. Protože je ale linezolid metabolizován neenzymaticky, nepředpokládá se, že by porucha
jaterních funkcí významně ovlivňovala jeho metabolizmus (viz bod 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace: Nejsou dostupné dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a
dospívajících do 18 let věku, a proto není používání linezolidu v této věkové skupině doporučováno (viz bod
4.2). Je zapotřebí provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného dávkování.
Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom, že
clearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale snižuje se se
vzrůstajícím věkem.

U dětí od 1 týdne do 12 let věku vede podávání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin k expozici přibližující se
hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.



U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance linezolidu
(podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci používající denní dávku 10 mg/kg
každých 8 hodin největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Při tomto režimu dávkování se ale
neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť se clearance během tohoto období rychle
zvyšuje.

U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce 600 mg.
Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná jako u dospělých
používajících stejnou dávku.

U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kteří dostávali linezolid 10 mg/kg
každých 12 nebo každých 8 hodin, bylo po podání jedné nebo několika dávek linezolidu zjištěno kolísání
hladiny linezolidu v mozkomíšním moku. Nebylo ale trvale dosaženo terapeutické koncentrace
v mozkomíšním moku ani se ji nepodařilo udržet. Proto se podávání linezolidu k empirické léčbě pediatrických
pacientů s infekcemi centrální nervové soustavy nedoporučuje.

Starší pacienti: Farmakokinetika linezolidu se u osob starších 65 let včetně nijak významně nemění.

Pacientky: Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a v přepočtu na tělesnou hmotnost přibližně
o 20 % nižší clearance. Koncentrace v plazmě jsou u žen vyšší, což může být částečně způsobeno rozdíly
v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu u mužů a žen významně neliší, nepředpokládá se,
že koncentrace v plazmě u žen převýší dobře snášenou hodnotu, a proto není nutná změna dávkování.