Dexamethasone kalceks Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kortikosteroidy pro systémovou aplikaci, kortikosteroidy pro systémovou
aplikaci, samotné, glukokortikoidy, ATC kód: H02AB
Dexamethason je monofluorinovaný glukokortikoid s výraznými antialergickými, protizánětlivými
a membrány stabilizujícími vlastnostmi a s účinky na metabolismus sacharidů, proteinů a tuků.

S biologickým poločasem více než 36 hodin patří dexamethason k velmi dlouhodobě působícím
glukokortikoidům. Vzhledem k dlouhému účinku může kontinuální denní podávání dexamethasonu vést
ke kumulaci a předávkování.

Dexamethason má přibližně 7,5krát vyšší glukokortikoidní účinek než prednisolon a prednison; ve
srovnání s hydrokortisonem je 30krát účinnější; postrádá mineralokortikoidní účinky.

Glukokortikoidy, jako je dexamethason, vykazují svůj biologický účinek aktivací transkripce genů
citlivých na kortikosteroidy. Protizánětlivé, imunosupresivní a antiproliferační účinky jsou vyvolány
faktory jako je snížená tvorba, uvolňování a aktivita zánětlivých mediátorů, a inhibicí specifických
funkcí a migrace zánětlivých buněk. Navíc mohou kortikosteroidy zabránit účinku senzibilizovaných
T-lymfocytů a makrofágů na cílové buňky.

Léčba onemocnění COVID-
Studie RECOVERY (Randomized Evaluation of COVid-19 thERapY)1 je zkoušejícím iniciovaná,
individuálně randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, adaptivní klinická studie k posouzení účinků
potenciální léčby u pacientů hospitalizovaných s onemocněním COVID-19.

Studie byla provedena ve 176 nemocnicích ve Velké Británii.

Bylo randomizováno 6 425 pacientů, kteří byli léčení buď dexamethasonem (2 104 pacientů) nebo
samotnou standardní péčí (4 321 pacientů). U 89 % pacientů byla laboratorně potvrzena infekce SARS-
CoV-2.

Při randomizaci vyžadovalo 16 % pacientů invazivní mechanickou ventilaci nebo extrakorporální
membránovou oxygenaci, 60 % pacientů dostávalo pouze kyslík (s neinvazivní ventilací nebo bez ní)
a 24 % pacientů nevyžadovalo nic z výše uvedeného.

Průměrný věk pacientů byl 66,1±15,7 let. 36 % pacientů byly ženy. 24 % pacientů mělo v anamnéze
diabetes, 27 % pacientů srdeční onemocnění a 21 % pacientů chronické plicní onemocnění.

Primární cílový parametr
Mortalita po 28 dnech byla významně nižší ve skupině pacientů léčených dexamethasonem než ve
skupině se standardní péčí, přičemž úmrtí bylo hlášeno u 482 z 2 104 pacientů (22,9 %)
a u 1 110 ze 4 321 pacientů (25,7 %) (relativní riziko 0,83; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,75 až 0,93;
p<0,001).

Ve skupině s dexamethasonem byl výskyt úmrtí nižší než ve skupině se standardní péčí u pacientů
vyžadujících invazivní mechanickou ventilaci (29,3 % vs. 41,4 %; relativní riziko 0,64; 95% CI 0,51 až
0,81) a u pacientů s léčbou suplementárním kyslíkem bez invazivní mechanické ventilace (23,3 % vs.
26,2 %; relativní riziko 0,82; 95% CI, 0,72 až 0,94).

U pacientů, kteří při randomizaci nedostávali žádnou respirační podporu, nebyl účinek dexamethasonu
zřejmý (17,8 % vs. 14,0 %; relativní riziko 1,19; 95% CI 0,91 až 1,55).

Sekundární cílové parametry
U pacientů ve skupině s dexamethasonem byla kratší doba hospitalizace než u pacientů ve skupině se
standardní péčí (medián 12 dnů vs. 13 dnů) a větší pravděpodobnost přežití do 28 dnů (relativní riziko
1,10; 95% CI 1,03 až 1,17).

V souladu s primárním cílovým parametrem byl největší účinek na ukončení hospitalizace do 28 dnů
pozorován u pacientů, kteří v randomizaci dostávali invazivní mechanickou ventilaci (relativní riziko
1,48; 95% CI 1,16 až 1,90), následovaný pacienty dostávajícími pouze kyslík (relativní riziko 1,15; 95 %
CI 1,06-1,24), přičemž u pacientů bez léčby kyslíkem nebyl pozorován žádný prospěšný efekt (relativní
riziko 0,96; CI 0,85-1,08).

Cílový parametr
Dexamethason
(n=2104)
Standardní péče
(n=4321)
Relativní riziko
nebo poměr rizik
(95% CI)*
počet pacientů/celkový počet pacientů (%)
Primární cílový parametr
Mortalita po 28 dnech 482/2104 (22,9) 1110/4321 (25,7) 0,83 (0,75-0,93)

www.recoverytrial.net
Sekundární cílové parametry
Ukončená hospitalizace do 28 dnů 1413/2104 (67,2) 2745/4321 (63,5) 1,10 (1,03-1,17)
Invazivní mechanická ventilace
nebo úmrtí† 456/1780 (25,6) 994/3638 (27,3) 0,92 (0,84-1,01)
Invazivní mechanická ventilace 102/1780 (5,7) 285/3638 (7,8) 0,77 (0,62-0,95)
Úmrtí 387/1780 (21,7) 827/3638 (22,7) 0,93 (0,84-1,03)
* Relativní riziko bylo upraveno podle věku pacientů s ohledem na výsledky mortality a ukončení
hospitalizace po 28 dnech. Poměry rizik byly upraveny podle věku pacienta s ohledem na výsledek
zavedení invazivní mechanické ventilace nebo úmrtí a jeho dílčích komponent.
† Pacienti, kteří již byli na invazivní mechanické ventilaci v okamžiku randomizace, byli z této
kategorie vyřazeni.

Bezpečnost
Ve studii se vyskytly čtyři závažné nežádoucí účinky (SAE): dvakrát byla hlášena hyperglykemie,
jednou steroidy indukovaná psychóza a jednou krvácení do horní části gastrointestinálního traktu.
Všechny nežádoucí účinky se upravily.

Analýza podskupin

Účinky přiřazené DEXAMETHASONU v závislosti na 28denní mortalitě podle věku a respirační
podpory podávané při randomizaci
Dexamethason

Standardní péče RR (95% CI)
Bez kyslíku (χ 12 = 0,70; p=0,40)


<70 10/197 (5,1 %) 18/462 (3,9 %) 1,31 (0,60-2,83)
≥70 <80 25/114 (21,9 %) 35/224 (15,6 %) 1,46 (0,88-2,45)
≥80 54/190 (28.4 %) 92/348 (26,4 %) 1,06 (0,76-1,49)
Mezisoučet 89/501 (17,8 %) 145/1034 (14,0 %) 1,19 (0,91-1,55)

Pouze kyslík (χ 12 = 2,54; p=0,11)

<70 53/675 (7,9 %) 193/1473 (13,1 %) 0,58 (0,43-0,78)
≥70 <80 104/306 (34,0 %) 178/531 (33,5 %) 0,98 (0,77-1,25)
≥80 141/298 (47,3 %) 311/600 (51,8 %) 0,85 (0,70-1,04)
Mezisoučet 298/1279 (23,3 %) 682/2604 (26,2 %) 0,82 (0,72-0,94)

Mechanická ventilace (χ 12 = 0,28; p=0,60)

<70 66/269 (24,5 %) 217/569 (38,1 %) 0,61 (0,46-0,81)
≥70 <80 26/49 (53,1 %) 58/104 (55,8 %) 0,85 (0,53-1,34)
≥80 3/6 (50,0 %) 8/10 (80,0 %) 0,39 (0,10-1,47)
Mezisoučet

95/324 (29,3 %) 283/683 (41,4 %) 0,64 (0,51-0,81)
Všichni účastníci 482/2104 (22,9 %) 1110/4321 (25,7 %) 0,83 (0,75-0,93) p<0, Dexamethason
zlepšení
Standardní péče
zlepšení







(zdroj: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1; doi:
https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)
Účinky přiřazené DEXAMETHASONU v závislosti na 28denní mortalitě podle respirační
podpory podávané při randomizaci a anamnézy jakéhokoli chronického onemocnění
Dexamethason Standardní péče RR (95% CI)
Bez kyslíku (χ 12 = 0,08; p=0,78)


S předchozím onemocněním 65/313 (20,8 %) 100/598 (16,7 %) 1,22 (0,89-1,66)
Bez předchozího onemocnění 24/188 (12,8 %) 45/436 (10,3 %) 1,12 (0,68-1,83)
Mezisoučet 89/501 (17,8 %) 145/1034 (14,0 %) 1,19 (0,91-1,55)

Pouze kyslík (χ 12 = 2,05; p=0,15)

S předchozím onemocněním 221/702 (31,5 %) 481/1473 (32,7 %) 0,88 (0,75-1,03)
Bez předchozího onemocnění 77/577 (13,3 %) 201/1131 (17,8 %) 0,70 (0,54-0,91)
Mezisoučet 298/1279 (23,3 %) 682/2604 (26,2 %) 0,82 (0,72-0,94)

Mechanická ventilace (χ 12 = 1,52; p=0,22)

S předchozím onemocněním 51/159 (32,1 %) 150/346 (43,4 %) 0,75 (0,54-1,02)
Bez předchozího onemocnění 44/165 (26,7 %) 133/337 (39,5 %) 0,56 (0,40-0,78)
Mezisoučet

95/324 (29,3 %) 283/683 (41,4 %) 0,64 (0,51-0,81)
Všichni účastníci 482/2104 (22,9 %) 1110/4321 (25,7 %) 0,83 (0,75-0,93)
p<0, Dexamethason
zlepšení
Standardní péče
zlepšení