Dailiport Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu
ATC kód: L04AD
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na
cytosolový protein (FKBP12), který je zodpovědný za nitrobuněčnou akumulaci sloučeniny.
Komplex FKBP12-takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho
inhibuje. Tím dochází ke kalcium-dependentní inhibici signálních drah T-buněk, čímž se
zamezí transkripci určité skupiny genů cytokinů.

Farmakodynamické účinky
Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.

Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné
za odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, která je závislá na T-
pomocných buňkách, a také tvorbu lymfokinů (jako např. interleukinu 2, interleukinu 3 a γ-
interferonu) a expresi receptorů interleukinu 2.

Klinická účinnost a bezpečnost
Výsledky z klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně

Transplantace jater
Účinnost a bezpečnost přípravků s obsahem takrolimu s prodlouženým a okamžitým
uvolňováním, u obou v kombinaci s kortikosteroidy, byla porovnávána u 471 de novo příjemců
jaterního transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po
transplantaci byla 32,6 % ve skupině užívající takrolimus s prodlouženým uvolňováním (n =
237) a 29,3 % ve skupině užívající takrolimus s okamžitým uvolňováním (n = 234). Rozdíl
v účinnosti léčby (prodloužené - okamžité uvolňování) činil 3,3 % (95% interval spolehlivosti
[-5.7 %, 12.3 %]). Podíl pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byl 89,2 % ve skupině užívající
takrolimus s prodlouženým uvolňováním a 90,8 % ve skupině užívající takrolimus
s okamžitým uvolňováním. Ve skupině užívající takrolimus s prodlouženým uvolňováním
zemřelo 25 pacientů (14 žen, 11 mužů) a ve skupině užívající takrolimus s okamžitým
uvolňováním 24 pacientů (5 žen, 19 mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u
85,3 % pacientů u takrolimu s prodlouženým uvolňováním a 85,6 % pacientů u takrolimu
s okamžitým uvolňováním.

Transplantace ledvin
Účinnost a bezpečnost přípravků s obsahem takrolimu s prodlouženým a okamžitým
uvolňováním, u obou v kombinaci s mofetil-mykofenolátem (MMF) a kortikosteroidy, byla
porovnávána u 667 de novo příjemců ledvinového transplantátu.
Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla
18,6 % ve skupině užívající takrolimus s prodlouženým uvolňováním (n = 331) a 14,9 % ve
skupině užívající takrolimus s okamžitým uvolňováním (n = 336). Rozdíl v účinnosti léčby
(prodloužené - okamžité uvolňování) činil 3,8 % (95% interval spolehlivosti [-2,1 %, 9,6 %]).
Podíl pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byl 96,9 % ve skupině užívající takrolimus
s prodlouženým uvolňováním a 97,5 % ve skupině užívající takrolimus s okamžitým
uvolňováním. Ve skupině užívající takrolimus s prodlouženým uvolňováním zemřelo pacientů (3 ženy, 7 mužů) a ve skupině užívající takrolimus s okamžitým uvolňováním pacientů (3 ženy, 5 mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 91,5 % pacientů u
takrolimu s prodlouženým uvolňováním a 92,8 % pacientů u takrolimu s okamžitým
uvolňováním.


17/21
Účinnost a bezpečnost takrolimu s okamžitým uvolňováním, cyklosporinu a takrolimu
s prodlouženým uvolňováním, u všech v kombinaci s protilátkovou indukcí basiliximabem,
MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo příjemců ledvinového transplantátu.
Incidence selhání léčby po 12 měsících (definovaného jako úmrtí, ztráta štěpu, biopsií
potvrzená akutní rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacienta) byla 14 % ve skupině
užívající takrolimus s prodlouženým uvolňováním (n = 214), 15,1 % ve skupině užívající
takrolimus s okamžitým uvolňováním (n = 212) a 17,0 % ve skupině cyklosporinu (n = 212).
Rozdíl v účinnosti léčby činil -3,0 % (takrolimus s prodlouženým uvolňováním-cyklosporin)
(95,2% interval spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 %]) při srovnání takrolimu s prodlouženým
uvolňováním s cyklosporinem a -1,9 % (takrolimus s okamžitým uvolňováním-cyklosporin)
(95,2 % interval spolehlivosti [-8,9 %, 5,2 %]) při srovnání takrolimu s okamžitým
uvolňováním s cyklosporinem. Podíly pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byly následující:
98,6 % pacientů u takrolimu s prodlouženým uvolňováním, 95,7 % pacientů u takrolimu
s okamžitým uvolňováním a 97,6 % u cyklosporinu. Ve skupině užívající takrolimus
s prodlouženým uvolňováním zemřeli 3 pacienti (všichni byli muži), ve skupině užívající
takrolimus s okamžitým uvolňováním 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a ve skupině s
cyklosporinem 6 pacientů (3 muži a 3 ženy). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u
96,7 % pacientů u takrolimu s prodlouženým uvolňováním, 92,9 % pacientů u takrolimu
s okamžitým uvolňováním a 95,7 % pacientů u cyklosporinu.

Klinická účinnost a bezpečnost takrolimu s okamžitým uvolňováním podávaného dvakrát denně
u primárních transplantací orgánů
V prospektivních studiích byl účinek takrolimu jako primárního imunosupresiva sledován u
přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu s okamžitým
uvolňováním v těchto uveřejněných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl
takrolimus s okamžitým uvolňováním použit jako primární léčba u transplantací jater, ledvin a
srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže.

Transplantace plic
Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s takrolimem s okamžitým uvolňováním se
zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodného výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo
cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,01 až
0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den.
V prvním roce po transplantaci byl hlášen nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených
takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem (11,5 % proti 22,6 %), nižší výskyt
chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 %). Podíl
jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 % u skupiny s cyklosporinem.

Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům
léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí
v dávce 0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den
s následným přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi
v rozmezí 10 až 20 ng/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch,
kteří byli léčeni cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %.
Akutní rejekční příhody na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem
(0,85 příhod), než u skupiny užívající cyklosporin (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida se
vyvinula u 21,7 % pacientů léčených takrolimem a u 38,0 % pacientů ve skupině s
cyklosporinem (p=0,025). Přechod na takrolimus byl potřebný u významně větší skupiny
pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než přechod takrolimem léčených pacientů na
cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do skupiny s takrolimem a do skupiny s cyklosporinem. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí
v dávce 0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den

18/21
s následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu
v krvi v rozmezí 12 až 15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a
79,2 % pacientů léčených cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla
vyšší ve skupině léčené takrolimem po 6 měsících (57,7 % proti 45,8 %) i po jednom roce
(50 % proti 33,3 %).
Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech
studiích početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu
obliterující bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu
Multicentrická studie s takrolimem s okamžitým uvolňováním zahrnovala 205 pacientů, kteří
podstoupili současnou transplantaci pankreatu a ledvin a byli randomizováni do skupiny s
takrolimem (n=103) a do skupiny s cyklosporinem (n=102). Počáteční perorální dávka
takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den, a později byla přizpůsobována tak, aby bylo
dosaženo cílových minimálních hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až 15 ng/ml pátého dne a
až 10 ng/ml po šestém měsíci.
Přežívání transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu
91,3 %, než u cyklosporinu 74,5 % (p<0,0005), zatímco přežití ledvinového štěpu bylo v obou
skupinách podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus,
ale pouze 6 pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii.

Transplantace střeva
Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu s okamžitým uvolňováním
k primární léčbě po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná míra přežití 155 pacientů (65 po
transplantaci pouze střeva, 75 jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali
takrolimus a prednison, byla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V
prvních letech byla počáteční perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající
zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této
indikaci během let řada inovací, jako například technika pro časnou detekci infekce virem
Epsteina-Barrové (EBV) a CMV, augmentace kostní dřeně, současné užívání daklizumabu,
antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými minimálními hladinami
v rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml a nejnověji také ozařování alotransplantátu.