Combair Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

V klinické studii byly sledovány farmakokinetické parametry obou léčivých látek ve fixní
kombinaci tak, jak jsou obsaženy v přípravku Combair a byly porovnávány s podáním substancí
podaných samostatně.
Ve farmakokinetických studiích provedených na zdravých dobrovolnících léčených jednou
dávkou přípravku Combair fixní kombinace (4 odměřené dávky s 100/6 μg) nebo jedna dávka
beklometason-dipropionátu CFC (4 odměřené dávky obsahující 250 μg) a formoterolu HFA (odměřené dávky obsahující 6 μg).
Pro beklometason-dipropionát byla plocha pod křivkou (AUC) hlavního metabolitu
beklometason-17-monopropionátu (B-17-MP) a jeho maximální plasmatické koncentrace byly o
35 % resp. 19 % nižší ve fixní kombinaci než u přípravku obsahujícího beklometason-dipropionát
CFC v partikulích ne velmi malých (non-extrafine). Naopak absorpce byla rychlejší (0,5 proti hod) u fixní kombinace ve srovnání s ne velmi malými částicemi obsahujícími beklometason-
dipropionát CFC samotný.
V případě formoterolu byla maximální plasmatická koncentrace podobná a systémová exposice
byla mírně vyšší po podání fixní kombinace (Combair) než po podání obou látek samostatně.

Farmakokinetická ani farmakodynamická (systémová) interakce mezi beklometason-
dipropionátem a formoterolem nebyla prokázána.
Použití spaceru AeroChamber Plus zvyšuje dostupnost aktivního metabolitu
beklometason-dipropionátu – beklometason-17-monopropionátu - o 41 %, formoterolu o 45 % ve
srovnání s použitím standardního nástavce ve studii na zdravých dobrovolnících. Celková
systémová expozice pro formoterol nebyla změněna, pro beklometason-17-monopropionát byla
snížena o 10 % a pro nezměněný beklometason-dipropionát byla zvýšená.

Studie plicní depozice provedená u stabilizovaných pacientů s CHOPN, zdravých dobrovolníků a
pacientů s astmatem, ukázala, že u pacientů s CHOPN je do plic deponováno průměrně 33 %
nominální dávky ve srovnání s 34 % u zdravých jedinců a 31 % u pacientů s astmatem. V
průběhu 24 hodin po inhalaci byly plazmatické expozice beklometason-17-monopropionátu a
formoterolu ve všech třech skupinách srovnatelné. Celková expozice beklometason-dipropionátu
byla vyšší u pacientů s CHOPN ve srovnání s expozicí u astmatických pacientů a zdravých
dobrovolníků.

Combair nebyl bioekvivalentní s volnou kombinací extra jemného beklometason-dipropionátu a
formoterolu, pokud byl podáván dospívajícím s astmatem ve věku 12 až 17 let ve
farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou (4 aplikace 100/6 mikrogramů). Tento výsledek
byl nezávislý na tom, zda byl použit nástavec (Aerochamber Plus) nebo ne.
Pokud nebyl nástavec použit, dostupné údaje ukazují na nižší maximální plazmatickou
koncentraci inhalované kortikoidní složky z přípravku Combair ve srovnání s volnou kombinací
(bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů pro Cmax beklometason-monopropionátu [B17MP] 84,38%, 90% CI 70,22; 101,38).
Při použití přípravku Combair s nástavcem byla maximální plazmatická koncentrace formoterolu
zvýšena o asi 68 % ve srovnání s volnou kombinací (bodový odhad poměrů upravených
geometrických průměrů pro Cmax 168,41, 90% CI 138,2; 205,2). Klinický význam těchto rozdílů
v případě chronického použití není znám.
Celková systémová expozice formoterolu (AUC0-t) byla ekvivalentní expozici volné kombinace,
bez ohledu na to, zda byl nástavec použit nebo ne. U beklometason-17-monopropionátu byla
ekvivalence prokázána pouze tehdy, když nebyl použit nástavec, zatímco 90% CI AUC0-t byl
mírně mimo interval ekvivalence, když byl použit nástavec (bodový odhad poměrů upravených
geometrických průměrů 89,63%, CI 79,93; 100,50).
Combair použitý bez nástavce způsobil u dospívajících nižší celkovou systémovou expozici
beklometason-17-monopropionátu nebo ekvivalentní expozici formoterolu (AUC0-t) ve srovnání s
expozicí pozorovanou u dospělých. Kromě toho byly průměrné maximální plazmatické
koncentrace (Cmax) u obou látek nižší u dospívajících než u dospělých.

Ve farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou nebyl Combair pediatrická testovací
formulace 50 mikrogramů/6 mikrogramů v jedné inhalaci podávané s Aerochamber Plus
bioekvivalentní s volnou kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu podávaného
astmatickým dětem ve věku 5 až 11 let. Výsledky studie naznačují nižší AUC0-t a maximální
plazmatickou koncentraci inhalované kortikoidní složky z přípravku Combair 50 mikrogramů/mikrogramů ve srovnání s volnou kombinací (bodový odhad poměrů upravených geometrických
průměrů pro beklometason 17-monopropionát AUC0-t: 81 %, 90% CI 69,7; 94,8; Cmax: 82%,
90% CI 70,1; 94,7). Celková systémová expozice formoterolu (AUC0-t) byla rovnocenná expozici
volné kombinace, zatímco Cmax byla mírně nižší pro Combair 50 mikrogramů/6 mikragramů ve
srovnání s volnou kombinací (bodový odhad poměrů upravených geometrických průměrů 92% ,
90% CI 78; 108).


Beklometason-dipropionát

Beklometason-dipropionát je pro-drug se slabou vazbou na glukokortikoidní receptor, který se
hydrolyzuje enzymem esterázou na aktivní metabolit beklometason-17-monopropionát, který
vykazuje účinnější protizánětlivé působení ve srovnání s proléčivem beklometason-
dipropionátem.

Absorpce, distribuce a biotransformace
Inhalačně podaný beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi: před vstřebáním
probíhá intenzivní konverze beklometason-dipropionátu na aktivní metabolit beklometason-monopropionát díky enzymu esteráze, který se nachází ve většině tkání. Systémová dostupnost
beklometason-17-monopropionátu pochází z plic (36 %) a z absorpce z GIT ze spolykané dávky.
Biologická dostupnost beklometason-dipropionátu z GIT je však zanedbatelná. 41 % látky se
vstřebává díky pre-systémové přeměně jako beklometason-17-monopropionát.
Se zvyšující se dávkou dochází k přibližně lineárnímu vzestupu systémové exposice. Absolutní
biologická dostupnost po inhalaci je přibližně 2 % pro nezměněný beklometason-dipropionát a % pro beklometason-17-monopropionát.
Po i.v. podání je plasmatická clearance pro nezměněný beklometason-dipropionát 150 l/hod a pro
beklometason-17-monopropionát 120 l/hod. Distribuční objem při ustáleném stavu je pro
beklometason-dipropionát (20 l) a pro beklometason-17-monopropionát (424 l). Vazba na
bílkoviny v séru je střední.

Eliminace
Hlavní cesta eliminace je stolicí. To se týká hlavně polárních metabolitů. Renální cesta
eliminace je zanedbatelná. Terminální biologický poločas je 0,5 hod pro beklometason-
dipropionát a 2,7 hod pro beklometason-17-monopropionát.

Zvláštní populace
Farmakokinetika beklometason-dipropionátu nebyla studována u pacientů s renálním a
hepatálním poškozením.
Vzhledem k tomu, že beklometason-dipropionát prochází rychlou metabolizací díky esterázám
obsaženým ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech, za vzniku více polárních látek
beklometason-21-monopropionát, beklometason-17-monopropionát a beklometason, nelze
očekávat, že zhoršení jaterních funkcí by mělo vliv na farmakokinetiku a bezpečnost
beklometason-dipropionátu.
Vzhledem k tomu, že beklometason-dipropionát a jeho metabolity nebyly v moči zjištěny,
nedojde pravděpodobně u pacientů s renálním selháváním ke zvýšení systémové exposice.

Formoterol

Absorpce a distribuce
Po inhalaci se formoterol absorbuje z plic a z GIT. Frakce, která se po inhalaci spolkne po podání
pomocí inhalátoru (MDI) může kolísat mezi 60 % - 90 %.
Nejméně 65 % frakce, která je spolknutá, se absorbuje z GIT. Nejvyšší koncentrace nezměněné
látky v plasmě je dosaženo za 30 minut až za 1 hod po perorálním podání.
Na plazmatické proteiny se váže 61 až 64 % (34 % na albuminy); při terapeutickém dávkování
nejsou vazebná místa saturována. Eliminační biologický poločas po perorálním podání byl určen
na 2 až 3 hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci dávek od 12 do 96 μg dihydrátu formoterol-
fumarátu je v závislosti na dávce lineární.

Biotransformace
Formoterol se primárně metabolizuje přímou konjugací na fenolovou hydroxylovou skupinu.
Konjugace s kyselinou glukuronidovou metabolit inaktivuje. Další cesta biotransformace je O-
demetylace na fenolovou 2-hydroxylovou skupinu s následnou konjugací.

Formoterol je katalyzován za pomocí řady isoenzymů CYP450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9).
Z toho vyplývá nízký potenciál farmakokinetických interakcí s jinými léčivy na podkladě
ovlivnění jaterních enzymů. Hlavním místem metabolizace jsou tedy játra. Formoterol
v terapeuticky relevantních koncentracích neinhibuje CYP450.

Eliminace
Kumulativní exkrece formoterolu se po jednorázovém inhalačním podání zvyšuje z práškového
inhalátoru lineárně v rozmezí dávek 12 – 96 μg. Průměrně je vyloučeno 8 % podané dávky jako
nezměněný formoterol a 25 % jako celkový formoterol. Na základě plasmatické koncentrace
měřené po inhalaci jednotlivé dávky 120 μg 12 zdravým dobrovolníkům byl určen terminální
eliminační poločas na 10 hodin. (R,R)- a (S,S)-enantioméry představují kolem 40 % a 60 %
nezměněné látky vylučované do moče. Relativní proporce dvou enantiomérů zůstává ve
studovaném rozmezí konstantní a akumulace těchto enantiomerů po opakovaných dávkách
nebyla zjištěna.
Po podání perorální dávky (od 40 do 80 μg) bylo u zdravých dobrovolníků v moči zjištěno 6 –
10 % nezměněné látky a 8 % látky ve formě glukuronidu.
Celkově 67 % perorálně podané dávky formoterolu je vylučováno do moče (hlavně jako
metabolity) a zbytek je vylučováno stolicí. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater/ledvin: Farmakokinetika formoterolu nebyla studována u pacientů
s poruchou funkce jater nebo ledvin, nicméně vzhledem k tomu, že formoterol se primárně
vylučuje pomocí jaterního metabolismu, lze u pacientů s těžkou jaterní cirhózou očekávat
zvýšenou expozici formoterolem.