Clofarabine vivanta Pro děti, pediatrická populace

Děti a dospívající (ve věku ≥ 1rok)
Doporučená dávka v monoterapii je 52 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávaných 5 po sobě
následujících dní intravenózní infuzí po dobu 2 hodin. Plochu tělesného povrchu je třeba vypočítat
pomocí aktuální výšky a tělesné hmotnosti pacienta, a to vždy před začátkem každého cyklu. Léčebné
cykly se po obnovení normálního stavu krvetvorby (tj. ANC ≥ 0,75 × 109/l) a návratu k výchozímu
stavu orgánových funkcí mají opakovat jednou za 2 až 6 týdnů (od prvního dne předchozího cyklu).
Významná toxicita (viz níže) je důvodem k tomu, aby byla dávka o 25 % snížena. Dosavadní
zkušenosti s pacienty, kteří absolvovali více než 3 léčebné cykly, jsou omezené (viz bod 4.4).


U většiny pacientů reagujících na klofarabin se projeví odpověď po 1 či 2 léčebných cyklech (viz bod
5.1). Je proto třeba, aby ošetřující lékař posoudil potenciální přínosy a rizika další léčby u pacientů,
kteří po 2 léčebných cyklech nevykazují hematologické a/nebo klinické zlepšení (viz bod 4.4).

Děti s tělesnou hmotností < 20 kg
Infuze se má podávat déle než 2 hodiny, aby se redukovaly příznaky úzkosti a podrážděnosti a aby
maximální koncentrace klofarabinu nebyly příliš vysoké (viz bod 5.2).

Děti ve věku < 1 rok
Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice, bezpečnosti či účinnosti klofarabinu u kojenců.
Doporučené bezpečné a účinné dávky u pacientů do 1 roku proto zatím nebyly stanoveny.

Snížení dávek u pacientů, u nichž se vyskytne hematologická toxicita
Pokud se hodnota ANC neupraví do 6 týdnů od zahájení léčebného cyklu, je třeba provést odběr kostní
dřeně/biopsii, aby se stanovila případná refrakterní choroba. Pokud se neprokáže přetrvávající
leukemie, doporučuje se v příštím cyklu podávat dávku o 25 % nižší, než byla předchozí dávka
podávaná po úpravě hodnoty ANC na ≥ 0,75 × 109/l. Pokud u pacienta hodnota ANC < 0,5 × 109/l
přetrvává déle než 4 týdny od zahájení posledního cyklu, pro příští cyklus se doporučuje dávku o 25 %
snížit.

Snížení dávek u pacientů, u nichž se vyskytne toxicita nehematologické povahy
Infekce
Pokud se u pacienta rozvine klinicky významná infekce, lze léčbu klofarabinem přerušit do doby, než
bude infekce klinicky zvládnuta. Pak lze léčbu obnovit v plné dávce. Pokud dojde k další klinicky
významné infekci, je třeba léčbu klofarabinem přerušit až do doby, než bude tato infekce klinicky
zvládnuta, a v léčbě pak pokračovat s dávkou o 25 % nižší.

Neinfekční příhody
Pokud se u pacienta vyskytne jeden či více těžkých případů toxicity (toxicity stupně 3 podle kritérií
NCI-CTC - US National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, vyjma nauzey a zvracení), je
třeba léčbu odložit do doby, než se hodnoty toxicity vrátí k původním hodnotám, nebo do doby, kdy
již nejsou závažné a potenciální přínos pokračující léčby klofarabinem převáží nad riziky takto
pokračující léčby. Poté se doporučuje podávat klofarabin v dávce snížené o 25 %.

Pokud se u pacienta podruhé projeví tatáž těžká toxicita, je třeba léčbu odložit až do doby, než se tato
toxicita upraví na výchozí parametry, nebo do doby, kdy již nebude závažné povahy a potenciální
přínos pokračující léčby klofarabinem převáží nad riziky takto pokračující léčby. Poté se doporučuje
podávat klofarabin v dávce snížené o dalších 25 %.

U každého pacienta, u něhož se závažná toxicita vyskytne potřetí, nebo u kterého se těžká toxicita
neupraví do 14 dnů (výjimky viz výše), nebo kterého toxicita ohrožuje na životě či mu způsobuje
invaliditu (toxicita stupně 4 podle kritérií NCI - CTC) (viz bod 4.4), je třeba podávání klofarabinu
ukončit.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
K dispozici jsou omezené údaje, ze kterých vyplývá, že se klofarabin může v těle pacientů se sníženou
clearance kreatininu kumulovat (viz body 4.4 a 5.2). Klofarabin je kontraindikován u pacientů
s těžkou renální insuficiencí (viz bod 4.3) a při jeho použití u pacientů s lehkou až středně těžkou
renální insuficiencí je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.4).

Pacientům se středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 30 – <60 ml/min) je nutné
podávat poloviční dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
S podáváním klofarabinu u pacientů s poruchou funkce jater (bilirubin v séru > 1,5násobek horního
limitu normálních hodnot (ULN) plus AST a ALT > pětinásobek ULN) nejsou žádné zkušenosti,
přičemž játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity. Klofarabin je proto kontraindikován u

pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a při jeho podávání pacientům s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.4).

Způsob podání
Doporučená dávka se podává formou intravenózní infuze, ačkoliv v klinických hodnoceních se
přípravek podával pomocí centrálního žilního katétru. Clofarabine Vivanta se nesmí mísit s jinými
léčivými přípravky ani souběžně podávat s jinými léčivými přípravky stejným intravenózním setem
(viz bod 6.2). Návod na filtraci a ředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou uvedenou v bodě 6.1.

Použití u pacientů s těžkou renální insuficiencí nebo těžkou poruchou funkce jater.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Clofarabine Vivanta je silné cytostatikum s potenciálně významnými nežádoucími účinky
hematologické i nehematologické povahy (viz bod 4.8).

U pacientů léčených klofarabinem je nutné pečlivě sledovat následující parametry:
• V pravidelných intervalech je třeba zjišťovat kompletní krevní obraz, častěji pak u pacientů, u
nichž dojde ke vzniku cytopenie.
• Funkce ledvin a jater před zahájením, během aktivní léčby a po jejím ukončení. Podávání
klofarabinu je třeba neprodleně přerušit, pokud dojde k významnému zvýšení hodnot kreatininu,
jaterních enzymů a/nebo bilirubinu.
• Respirační funkce, krevní tlak, bilance tekutin a tělesná hmotnost během pětidenního období
podávání klofarabinu a těsně po jeho skončení.

Poruchy krve a lymfatického systému
Očekává se útlum kostní dřeně. Ten je obvykle reverzibilní a závisí na dávce. U pacientů léčených
klofarabinem byl pozorován těžký útlum kostní dřeně, včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie.
Bylo hlášeno krvácení, které může být fatální a které zahrnovalo cerebrální, gastrointestinální a plicní
krvácení. Ve většině případů bylo krvácení spojeno s trombocytopenií (viz bod 4.8).

Navíc se při zahájení léčby u většiny pacientů v klinických studiích vyskytly hematologické poruchy
jako projev leukemie. Z důvodu již existující snížené imunity u těchto pacientů a přetrvávající
neutropenie, která může být důsledkem léčby klofarabinem, jsou pacienti vystaveni zvýšenému riziku
těžkých oportunních infekcí, včetně těžké sepse s potenciálně fatálními následky. Pacienti mají být
sledováni, zda se u nich neobjevují příznaky a známky infekce, a okamžitě léčeni.

Během léčby klofarabinem byl hlášen výskyt enterokolitidy, včetně neutropenické kolitidy, zánětu
céka a kolitidy vyvolané C. difficile. Častěji k jejich výskytu docházelo během prvních 30 dnů léčby a
v kombinaci s chemoterapií. Enterokolitida může vést ke komplikacím ve formě nekrózy, perforace
nebo sepse a může být spojena s fatálními následky (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky
a příznaky enterokolitidy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byl hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) včetně
fatálních případů (viz bod 4.8). Podávání klofarabinu se musí přerušit v případě výskytu exfoliativní
nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na SJS nebo TEN.

Novotvary benigní a maligní (zahrnující cysty a polypy) a poruchy imunitního systému
Podání klofarabinu má za následek rychlý úbytek periferních leukemických buněk. U pacientů
léčených klofarabinem je třeba vyhodnocovat a sledovat známky a symptomy syndromu nádorového
rozpadu a uvolňování cytokinů (např. tachypnoe, tachykardie, hypotenze, plicní edém), které by mohly
vyústit v syndrom systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS),
syndrom kapilárního úniku a/nebo orgánovou dysfunkci (viz bod 4.8).


• Je třeba zvážit profylaktické podání alopurinolu, pokud se očekává hyperurikemie (rozpad
nádoru).
• Během pětidenního podávání klofarabinu mají být pacientům podávány tekutiny intravenózně, aby
se snížil účinek rozpadu nádoru a jiných nežádoucích účinků.
• Použití profylaktických steroidů (např. 100 mg/m2 hydrokortizonu 1. až 3. den) může přispět k
prevenci známek či symptomů SIRS nebo kapilárního úniku (capillary leak).

Pokud pacienti vykazují časné známky či symptomy syndromu SIRS, syndromu kapilárního úniku
nebo závažné orgánové dysfunkce, je třeba podávání klofarabinu neprodleně přerušit a zavést
příslušná podpůrná opatření. Podávání klofarabinu má být přerušeno též, pokud se u pacienta z
jakéhokoli důvodu během pětidenního podávání rozvine hypotenze. Pokud jsou pacienti stabilizováni
a orgánové funkce se vrátily k původním hodnotám, lze uvažovat o další léčbě klofarabinem, a to v
nižších dávkách.

U většiny pacientů reagujících na klofarabin je odpovědi na léčbu dosaženo po 1 či 2 léčebných
cyklech (viz bod 5.1). Je proto třeba, aby ošetřující lékař posoudil potenciální přínosy a rizika další
léčby u pacientů, kteří nevykazují hematologické a/nebo klinické zlepšení po 2 léčebných cyklech.

Srdeční poruchy
Pacienty s onemocněním srdce a pacienty užívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají vliv na
krevní tlak nebo činnost srdce, je třeba po dobu léčby klofarabinem bedlivě sledovat (viz body