Clofarabine vivanta Bezpečnost (v těhotenství)

Toxikologické studie klofarabinu prováděné na myších, potkanech a psech ukázaly, že primárními
cílovými orgány toxicity jsou rychle proliferující tkáně.

U potkanů byly pozorovány účinky s vlivem na srdce odpovídající kardiomyopatii a přispívaly k
projevům srdečního selhání po opakovaných cyklech léčby. Incidence těchto toxicit závisela jak na
podané dávce klofarabinu, tak na délce léčby. Byly hlášeny při expozicích (Cmax) přibližně 7x až 13x
vyšších, než je klinická expozice (po 3 či více cyklech dávkování), nebo 16x až 35x vyšších, než je
klinická expozice (po jednom nebo více cyklech dávkování). Minimální účinky pozorované při nižších
dávkách naznačují, že existuje práh pro toxicitu zasahující srdce a že nelineární farmakokinetika v
plasmě potkanů může ovlivňovat pozorované účinky. Potenciální riziko pro člověka není známo.


Glomerulonefropatie byla hlášena u potkanů při expozicích 3x až 5x vyšších, než je klinická hodnota
AUC po 6 cyklech podávání klofarabinu. Toto bylo charakterizováno nevýznamným ztenčením
glomerulární bazální membrány, přičemž došlo pouze k nepatrnému tubulárnímu poškození, a tento
jev nebyl provázen změnami v chemických hodnotách séra.

Účinky na játra byly pozorovány u potkanů po chronickém podávání klofarabinu. Pravděpodobně se
jedná o navrstvení degenerativních a regeneračních změn v důsledku léčebných cyklů a neprovázely je
změny v chemických hodnotách séra. Histologický průkaz působení na játra byl pozorován u psů po
akutním podání vysokých dávek, ale ani ten nebyl provázen změnami v chemických hodnotách séra.

Toxicita v závislosti na dávce zasahující samčí reprodukční orgány byla pozorována u myší, potkanů a
psů. Tyto účinky zahrnovaly oboustrannou degeneraci semenného epitelu se zachovanými
spermatidami a atrofii intersticiálních buněk u potkanů při nadměrných expozicích (150 mg/m2/den) a
buněčnou degeneraci nadvarlat a degeneraci semenného epitelu u psů při klinicky relevantních
expozicích klofarabinu (> 7,5 mg/m2/den).

Zpomalená atrofie či degenerace ovarií a apoptóza děložní sliznice byly pozorovány u samic potkanů
při jediné použité dávce klofarabinu 225 mg/m2/den.

Klofarabin byl u potkanů a králíků teratogenní. Zvýšené postimplantační ztráty, snížená tělesná
hmotnost plodu a snížená velikost vrhů společně se zvýšeným počtem malformací (patrné na zevních a
měkkých tkáních) a kostní změny (včetně retardované osifikace) byly hlášeny u potkanů, jimž byly
podávány dávky, které by vedly k expozicím rovnajícím se přibližně dvojnásobku až trojnásobku
klinické expozice (54 mg/m2/den), a u králíků, jimž byl podáván klofarabin v dávce 12 mg/m2/den.
(Údaje o expozici u králíků nejsou k dispozici.) Za prahovou hodnotu pro vývojovou toxicitu bylo
považováno 6 mg/m2/den u potkanů a 1,2 mg/m2/den u králíků. Hladina nepozorovatelného účinku na
toxicitu pro matky byla 18 mg/m2/den u potkanů a více než 12 mg/m2/den u králíků. Nebyly
provedeny žádné studie fertility.

Studie genotoxicity prokázaly, že klofarabin není mutagenní při testech reverzní mutace u bakterií, ale
indukuje klastogenní účinky při stanovení neaktivované chromozomální aberace v buňkách ovarií
čínského křečíka (CHO) a při stanovení mikrojader u potkanů in vivo.

Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity.