sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clofarabine Vivanta 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje clofarabinum 1 mg.
Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje clofarabinum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje 71 mg sodíku, což odpovídá 3,5 mg sodíku na 1 ml (0,2 mmol).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý roztok bez viditelných částic s pH 4,5 až 7,5 a osmolalitou 270 až 310 mOsm/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba akutní lymfoblastické leukemie (ALL) u pediatrických pacientů, relabujících či refrakterních po
minimálně dvou předchozích léčebných režimech, kde se nepředpokládá přetrvávající odpověď na
žádnou jinou léčbu. Bezpečnost a účinnost byly posuzovány ve studiích u pacientů ≤ 21 let při
počáteční diagnóze (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a kontrolovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů s akutními typy
leukemie.

Dávkování

Dospělí (včetně starších osob)
V současné době nejsou k dispozici dostačující údaje, aby bylo možno stanovit bezpečnost a účinnost
klofarabinu u dospělých pacientů (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Děti a dospívající (ve věku ≥ 1rok)
Doporučená dávka v monoterapii je 52 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávaných 5 po sobě
následujících dní intravenózní infuzí po dobu 2 hodin. Plochu tělesného povrchu je třeba vypočítat
pomocí aktuální výšky a tělesné hmotnosti pacienta, a to vždy před začátkem každého cyklu. Léčebné
cykly se po obnovení normálního stavu krvetvorby (tj. ANC ≥ 0,75 × 109/l) a návratu k výchozímu
stavu orgánových funkcí mají opakovat jednou za 2 až 6 týdnů (od prvního dne předchozího cyklu).
Významná toxicita (viz níže) je důvodem k tomu, aby byla dávka o 25 % snížena. Dosavadní
zkušenosti s pacienty, kteří absolvovali více než 3 léčebné cykly, jsou omezené (viz bod 4.4).


U většiny pacientů reagujících na klofarabin se projeví odpověď po 1 či 2 léčebných cyklech (viz bod
5.1). Je proto třeba, aby ošetřující lékař posoudil potenciální přínosy a rizika další léčby u pacientů,
kteří po 2 léčebných cyklech nevykazují hematologické a/nebo klinické zlepšení (viz bod 4.4).

Děti s tělesnou hmotností < 20 kg
Infuze se má podávat déle než 2 hodiny, aby se redukovaly příznaky úzkosti a podrážděnosti a aby
maximální koncentrace klofarabinu nebyly příliš vysoké (viz bod 5.2).

Děti ve věku < 1 rok
Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice, bezpečnosti či účinnosti klofarabinu u kojenců.
Doporučené bezpečné a účinné dávky u pacientů do 1 roku proto zatím nebyly stanoveny.

Snížení dávek u pacientů, u nichž se vyskytne hematologická toxicita
Pokud se hodnota ANC neupraví do 6 týdnů od zahájení léčebného cyklu, je třeba provést odběr kostní
dřeně/biopsii, aby se stanovila případná refrakterní choroba. Pokud se neprokáže přetrvávající
leukemie, doporučuje se v příštím cyklu podávat dávku o 25 % nižší, než byla předchozí dávka
podávaná po úpravě hodnoty ANC na ≥ 0,75 × 109/l. Pokud u pacienta hodnota ANC < 0,5 × 109/l
přetrvává déle než 4 týdny od zahájení posledního cyklu, pro příští cyklus se doporučuje dávku o 25 %
snížit.

Snížení dávek u pacientů, u nichž se vyskytne toxicita nehematologické povahy
Infekce
Pokud se u pacienta rozvine klinicky významná infekce, lze léčbu klofarabinem přerušit do doby, než
bude infekce klinicky zvládnuta. Pak lze léčbu obnovit v plné dávce. Pokud dojde k další klinicky
významné infekci, je třeba léčbu klofarabinem přerušit až do doby, než bude tato infekce klinicky
zvládnuta, a v léčbě pak pokračovat s dávkou o 25 % nižší.

Neinfekční příhody
Pokud se u pacienta vyskytne jeden či více těžkých případů toxicity (toxicity stupně 3 podle kritérií
NCI-CTC - US National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, vyjma nauzey a zvracení), je
třeba léčbu odložit do doby, než se hodnoty toxicity vrátí k původním hodnotám, nebo do doby, kdy
již nejsou závažné a potenciální přínos pokračující léčby klofarabinem převáží nad riziky takto
pokračující léčby. Poté se doporučuje podávat klofarabin v dávce snížené o 25 %.

Pokud se u pacienta podruhé projeví tatáž těžká toxicita, je třeba léčbu odložit až do doby, než se tato
toxicita upraví na výchozí parametry, nebo do doby, kdy již nebude závažné povahy a potenciální
přínos pokračující léčby klofarabinem převáží nad riziky takto pokračující léčby. Poté se doporučuje
podávat klofarabin v dávce snížené o dalších 25 %.

U každého pacienta, u něhož se závažná toxicita vyskytne potřetí, nebo u kterého se těžká toxicita
neupraví do 14 dnů (výjimky viz výše), nebo kterého toxicita ohrožuje na životě či mu způsobuje
invaliditu (toxicita stupně 4 podle kritérií NCI - CTC) (viz bod 4.4), je třeba podávání klofarabinu
ukončit.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
K dispozici jsou omezené údaje, ze kterých vyplývá, že se klofarabin může v těle pacientů se sníženou
clearance kreatininu kumulovat (viz body 4.4 a 5.2). Klofarabin je kontraindikován u pacientů
s těžkou renální insuficiencí (viz bod 4.3) a při jeho použití u pacientů s lehkou až středně těžkou
renální insuficiencí je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.4).

Pacientům se středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 30 – <60 ml/min) je nutné
podávat poloviční dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
S podáváním klofarabinu u pacientů s poruchou funkce jater (bilirubin v séru > 1,5násobek horního
limitu normálních hodnot (ULN) plus AST a ALT > pětinásobek ULN) nejsou žádné zkušenosti,
přičemž játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity. Klofarabin je proto kontraindikován u

pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a při jeho podávání pacientům s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.4).

Způsob podání
Doporučená dávka se podává formou intravenózní infuze, ačkoliv v klinických hodnoceních se
přípravek podával pomocí centrálního žilního katétru. Clofarabine Vivanta se nesmí mísit s jinými
léčivými přípravky ani souběžně podávat s jinými léčivými přípravky stejným intravenózním setem
(viz bod 6.2). Návod na filtraci a ředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou uvedenou v bodě 6.1.

Použití u pacientů s těžkou renální insuficiencí nebo těžkou poruchou funkce jater.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Clofarabine Vivanta je silné cytostatikum s potenciálně významnými nežádoucími účinky
hematologické i nehematologické povahy (viz bod 4.8).

U pacientů léčených klofarabinem je nutné pečlivě sledovat následující parametry:
• V pravidelných intervalech je třeba zjišťovat kompletní krevní obraz, častěji pak u pacientů, u
nichž dojde ke vzniku cytopenie.
• Funkce ledvin a jater před zahájením, během aktivní léčby a po jejím ukončení. Podávání
klofarabinu je třeba neprodleně přerušit, pokud dojde k významnému zvýšení hodnot kreatininu,
jaterních enzymů a/nebo bilirubinu.
• Respirační funkce, krevní tlak, bilance tekutin a tělesná hmotnost během pětidenního období
podávání klofarabinu a těsně po jeho skončení.

Poruchy krve a lymfatického systému
Očekává se útlum kostní dřeně. Ten je obvykle reverzibilní a závisí na dávce. U pacientů léčených
klofarabinem byl pozorován těžký útlum kostní dřeně, včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie.
Bylo hlášeno krvácení, které může být fatální a které zahrnovalo cerebrální, gastrointestinální a plicní
krvácení. Ve většině případů bylo krvácení spojeno s trombocytopenií (viz bod 4.8).

Navíc se při zahájení léčby u většiny pacientů v klinických studiích vyskytly hematologické poruchy
jako projev leukemie. Z důvodu již existující snížené imunity u těchto pacientů a přetrvávající
neutropenie, která může být důsledkem léčby klofarabinem, jsou pacienti vystaveni zvýšenému riziku
těžkých oportunních infekcí, včetně těžké sepse s potenciálně fatálními následky. Pacienti mají být
sledováni, zda se u nich neobjevují příznaky a známky infekce, a okamžitě léčeni.

Během léčby klofarabinem byl hlášen výskyt enterokolitidy, včetně neutropenické kolitidy, zánětu
céka a kolitidy vyvolané C. difficile. Častěji k jejich výskytu docházelo během prvních 30 dnů léčby a
v kombinaci s chemoterapií. Enterokolitida může vést ke komplikacím ve formě nekrózy, perforace
nebo sepse a může být spojena s fatálními následky (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky
a příznaky enterokolitidy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byl hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) včetně
fatálních případů (viz bod 4.8). Podávání klofarabinu se musí přerušit v případě výskytu exfoliativní
nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na SJS nebo TEN.

Novotvary benigní a maligní (zahrnující cysty a polypy) a poruchy imunitního systému
Podání klofarabinu má za následek rychlý úbytek periferních leukemických buněk. U pacientů
léčených klofarabinem je třeba vyhodnocovat a sledovat známky a symptomy syndromu nádorového
rozpadu a uvolňování cytokinů (např. tachypnoe, tachykardie, hypotenze, plicní edém), které by mohly
vyústit v syndrom systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS),
syndrom kapilárního úniku a/nebo orgánovou dysfunkci (viz bod 4.8).


• Je třeba zvážit profylaktické podání alopurinolu, pokud se očekává hyperurikemie (rozpad
nádoru).
• Během pětidenního podávání klofarabinu mají být pacientům podávány tekutiny intravenózně, aby
se snížil účinek rozpadu nádoru a jiných nežádoucích účinků.
• Použití profylaktických steroidů (např. 100 mg/m2 hydrokortizonu 1. až 3. den) může přispět k
prevenci známek či symptomů SIRS nebo kapilárního úniku (capillary leak).

Pokud pacienti vykazují časné známky či symptomy syndromu SIRS, syndromu kapilárního úniku
nebo závažné orgánové dysfunkce, je třeba podávání klofarabinu neprodleně přerušit a zavést
příslušná podpůrná opatření. Podávání klofarabinu má být přerušeno též, pokud se u pacienta z
jakéhokoli důvodu během pětidenního podávání rozvine hypotenze. Pokud jsou pacienti stabilizováni
a orgánové funkce se vrátily k původním hodnotám, lze uvažovat o další léčbě klofarabinem, a to v
nižších dávkách.

U většiny pacientů reagujících na klofarabin je odpovědi na léčbu dosaženo po 1 či 2 léčebných
cyklech (viz bod 5.1). Je proto třeba, aby ošetřující lékař posoudil potenciální přínosy a rizika další
léčby u pacientů, kteří nevykazují hematologické a/nebo klinické zlepšení po 2 léčebných cyklech.

Srdeční poruchy
Pacienty s onemocněním srdce a pacienty užívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají vliv na
krevní tlak nebo činnost srdce, je třeba po dobu léčby klofarabinem bedlivě sledovat (viz body 4.5 a
4.8).

Poruchy ledvin a močových cest
Podávání klofarabinu pediatrickým pacientům s renální insuficiencí (v klinických studiích
definovanou takto: kreatinin v séru ≥ dvojnásobek horního limitu normálních hodnot (ULN) daného
věku) nebylo zkoumáno žádnou klinickou studií, přičemž klofarabin se vylučuje především ledvinami.
Farmakokinetická data ukazují, že klofarabin se může kumulovat u pacientů se sníženou clearance
kreatininu (viz bod 5.2). Při podávání klofarabinu pacientům s lehkou až středně těžkou renální
insuficiencí je tedy třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.2 úprava dávkování). U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin nebo s náhradou funkce ledvin nebyl stanoven bezpečnostní profil klofarabinu
(viz bod 4.3). Zejména během pětidenního podávání klofarabinu se nemají podávat souběžně léčivé
přípravky, které mají souvislost s renální toxicitou, a přípravky, které jsou vylučovány tubulární
sekrecí, jako jsou NSAID, amfotericin B, methotrexát, aminosidy, organické sloučeniny platiny,
foskarnet, pentamidin, cyklosporin, takrolimus, aciklovir a valganciklovir; mají být upřednostňovány
takové léčivé přípravky, u kterých není známa nefrotoxicita (viz body 4.5 a 4.8). Selhání ledvin nebo
akutní ledvinné selhání bylo pozorováno jako důsledek infekce, sepse a syndromu nádorového
rozpadu (viz bod 4.8). Pacienti mají být sledováni s ohledem na renální toxicitu a v případě potřeby
má být podávání klofarabinu ukončeno.

Bylo zjištěno, že frekvence a závažnost nežádoucích účinků, zejména infekce, myelosuprese
(neuropenie) a hepatotoxicita se zvyšují, pokud je klofarabin používám v kombinaci. Jestliže je
klofarabin používán v kombinaci s dalšími léky, mají být pacienti v této souvislosti pečlivě sledováni.

U pacientů, kteří jsou léčeni klofarabinem, se může vyskytnout zvracení a průjem. Mají být proto
poučeni o příslušných opatřeních proti dehydrataci. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou
pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako závratě, omdlévání nebo snížené močení. Má být
zváženo profylaktické podání antiemetik.

Poruchy jater a žlučových cest
S podáváním klofarabinu u pacientů s poruchou funkce jater (bilirubin v séru > 1,5násobek horního
limitu normálních hodnot (ULN) plus AST a ALT > pětinásobek ULN) nejsou žádné zkušenosti,
přičemž játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity. Při podávání klofarabinu pacientům s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je tedy třeba dbát opatrnosti (viz body 4.2 a 4.3).
Pokud je to možné, je třeba se vyvarovat souběžného podávání léčivých přípravků, které bývají
spojovány s hepatální toxicitou (viz body 4.5 a 4.8).

Pokud se u pacienta vyskytne hematologická toxicita neutropenie stupně 4 (ANC < 0,5 x 109/l) trvající
týdny a déle, pak má být v příštím cyklu dávka snížena o 25 %.


U každého pacienta, u něhož se buď vyskytne závažná nehematologická toxicita potřetí (toxicita
stupně 3 podle kritérií NCI-CTC), nebo u něhož závažná toxicita neustoupí do 14 dnů (s výjimkou
nauzey/zvracení), nebo jej neinfekční nehematologická toxicita ohrožuje na životě či mu způsobuje
invaliditu (toxicita stupně 4 podle kritérií NCI-CTC), je třeba léčbu klofarabinem ukončit (viz bod
4.2).

Pacienti, kteří dříve obdrželi transplantáty hematopoetických kmenových buněk (HSCT) mohou být
vystaveni vyššímu riziku hepatotoxicity naznačujícímu venookluzivní onemocnění (VOD) po léčbě
klofarabinem (40 mg/m2) podávaným v kombinaci s etoposidem (100 mg/m2) a cyklofosfamidem (mg/m2). Po uvedení přípravku na trh byly u pediatrických i dospělých pacientů po léčbě klofarabinem
hlášeny závažné hepatotoxické nežádoucí účinky venookluzivního onemocnění (VOD) s fatálními
následky. Během léčby klofarabinem byly hlášeny případy hepatitidy a jaterního selhání, včetně
fatálních případů (viz bod 4.8).

Většina pacientů dostávala přípravný režim zahrnující busulfan, melfalan a/nebo kombinaci
cyklofosfamidu a celkového ozařování. Závažné hepatotoxické příhody byly hlášeny ve studii fáze kombinované léčby s klofarabinem u pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní akutní
leukemií.

V současné době jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti klofarabinu podávaného po
více než 3 léčebné cykly.

Přípravek Clofarabine Vivanta obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 71 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 3,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO. Maximální denní dávka tohoto
léčivého přípravku odpovídá 23,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO.

Přípravek Clofarabine Vivanta je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To musí být
bráno v úvahu zvláště u osob na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Doposud nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nejsou známy žádné klinicky významné interakce
s jinými léčivými přípravky či laboratorními testy.

Klofarabin není detekovatelně metabolizován enzymatickým systémem cytochromu P450 (CYP). Je
tedy nepravděpodobné, že by došlo k interakci s léčivými látkami, které inhibují nebo indukují
enzymy cytochromu P450. Kromě toho je nepravděpodobné, že by klofarabin inhiboval některý z hlavních lidských izoforem CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4) nebo že by indukoval 2 z těchto
izoforem (1A2 a 3A4) v plazmatických koncentracích, kterých je dosahováno intravenózní infuzí mg/m2/den. Proto se nepředpokládá, že by ovlivnil metabolismus léčivých látek, které jsou známými
substráty těchto enzymů.

Klofarabin se vylučuje především ledvinami. Proto je třeba zabránit souběžnému podávání léčivých
přípravků, které mají souvislost s renální toxicitou, a přípravků, které jsou vylučovány tubulární
sekrecí, jako jsou NSAID, amfotericin B, methotrexát, aminosidy, organické sloučeniny platiny,
foskarnet, pentamidin, cyklosporin, takrolimus, aciklovir a valganociklovir, a to především v průběhu
pětidenního podávání klofarabinu (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity. Proto je třeba, pokud je to možné, také zabránit
souběžnému podávání léčivých přípravků, které jsou spojovány s hepatální toxicitou (viz body 4.4 a
4.8).

Pacienty užívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají vliv na krevní tlak nebo činnost srdce, je
třeba po dobu léčby klofarabinem bedlivě sledovat (viz body 4.4 a 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem ke genotoxickému riziku klofarabinu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku během
léčby klofarabinem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinné antikoncepční metody.

Muži musí používat účinné antikoncepční metody a musí být upozorněni, aby během léčby
klofarabinem a 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě.

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání klofarabinu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu, včetně teratogenity (viz bod 5.3). Klofarabin podávaný během těhotenství může
způsobit závažné vrozené vady. Klofarabin proto nemá být během těhotenství podáván, zvláště ne v
průběhu prvního trimestru, pokud to není nezbytně nutné (tj. pouze tehdy, pokud možný přínos pro
matku převáží nad riziky pro plod). Pokud pacientka otěhotní během léčby klofarabinem, má být
informována o možném nebezpečí pro plod.

Kojení
Není známo, zda se klofarabin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Vylučování klofarabinu do mléka nebylo u zvířat studováno. Vzhledem k možnému vzniku závažných
nežádoucích účinků u kojených dětí je však před zahájením léčby klofarabinem, během léčby a po
jejím ukončení třeba přerušit kojení (viz bod 4.3).

Fertilita
Toxicita pro samčí reprodukční orgány v závislosti na dávce byla pozorována u myší, potkanů a psů a
toxicita pro samičí reprodukční orgány byla pozorována u myší (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že
vliv léčby klofarabinem na fertilitu u člověka není znám, je třeba s pacienty náležitě probrat otázky
plánovaného rodičovství.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky klofarabinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Nicméně je třeba pacienty upozornit, že se u nich mohou v průběhu léčby vyskytnout nežádoucí
účinky, jako jsou závratě, pocity na omdlení nebo mdloby, a varovat je, aby v těchto případech neřídili
ani neobsluhovali stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
U téměř všech pacientů (98 %) se vyskytl alespoň jeden účinek, který zkoušející považoval za
nežádoucí účinek související s klofarabinem. Mezi nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly:
nauzea (61 % pacientů), zvracení (59 %), febrilní neutropenie (35 %), bolest hlavy (24 %), vyrážka
(21 %), průjem (20 %), pruritus (20 %), pyrexie (19 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (%), únava (14 %), úzkost (12 %), zánět sliznic (11 %) a zrudnutí (11 %). U šedesáti osmi pacientů (%) se vyskytl alespoň jeden závažný nežádoucí účinek související s klofarabinem. Jeden pacient
přerušil léčbu po podání dávky klofarabinu v dávce 52 mg/m2/den z důvodu hyperbilirubinemie stupně
4, která byla přičítána klofarabinu. Tři pacienti zemřeli v důsledku nežádoucích účinků, které
zkoušející považoval za související s léčbou klofarabinem: jeden pacient zemřel na respirační
insuficienci, hepatocelulární poškození a syndrom kapilárního úniku jeden pacient podlehl VRE
(vankomycin-rezistentní enterokoky) sepsi a multiorgánovému selhání; a jeden pacient zemřel na
septický šok a multiorgánové selhání.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Uváděné informace vycházejí z údajů získaných z klinických hodnocení, v nichž 115 pacientům (ve
věku > 1 a ≤ 21 let) s ALL nebo s akutní myeloidní leukemií (AML) byla podána alespoň jedna dávka
klofarabinu v doporučené dávce 52 mg/m2/den x 5.

Nežádoucí účinky jsou v tabulce uvedené níže řazeny podle tříd orgánových systémů a podle
frekvence výskytu (velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000)). Nežádoucí účinky hlášené po uvedení
přípravku na trh jsou také v níže uvedené tabulce uvedeny, a to v kategorii četnosti označené jako
„není známo“ (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky
řazeny sestupně podle závažnosti.


Pacienti s ALL nebo AML v pokročilém stadiu mohou trpět složitými zdravotními problémy, které
mohou ztěžovat vyhodnocení kauzality nežádoucích účinků vzhledem ke značnému množství příznaků
souvisejících se základním onemocněním, s progresí tohoto onemocnění a se souběžným podáváním
mnoha léčivých přípravků.

Nežádoucí účinky, u nichž se předpokládá souvislost s klofarabinem, hlášené s četností ≥ 1/1 (tj. u > 1/115 pacientů) v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh
Infekce a infestace
Časté: septický šok*, sepse, bakteriemie, pneumonie, herpes zoster,
herpes simplex, kandidóza úst
Není známo: kolitida vyvolaná C. difficile
Novotvary benigní a
maligní (zahrnující cysty a
polypy)
Časté: syndrom nádorového rozpadu*
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté: febrilní neutropenie
Časté: neutropenie
Poruchy imunitního
systému Časté: hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté: anorexie, snížená chuť k jídlu, dehydratace
Není známo: hyponatremie
Psychiatrické poruchy Velmi časté: anxieta Časté: agitovanost, neklid, změna mentálního stavu
Poruchy nervového
systému
Velmi časté: bolest hlavy
Časté: somnolence, periferní neuropatie, parestézie, závrať, tremor
Poruchy ucha a labyrintu Časté: hypakuze
Srdeční poruchy Časté: perikardiální výpotek*, tachykardie*
Cévní poruchy Velmi časté: zrudnutí* Časté: hypotenze*, syndrom kapilárního úniku, hematom
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy Časté: respirační insuficience, epistaxe, dyspnoe, tachypnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: zvracení, nauzea, průjem
Časté: krvácení v ústech, krvácení z dásně, hematemeze, bolest
břicha, stomatitida, bolest v epigastriu, proktalgie, vřed v ústech
Není známo: zvýšené hodnoty (odpovídající hodnotám při
pankreatitidě) sérové amylázy a lipázy, enterokolitida, neutropenická
kolitida, zánět céka
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté: hyperbilirubinemie, žloutenka, venookluzivní onemocnění,
zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT)* a
aspartátaminotransferázy (AST)*, jaterní selhání
Méně časté: hepatitida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté: únava, pyrexie, zánět sliznice
Časté: multiorgánové selhání, syndrom systémové zánětlivé
odpovědi*, bolest, zimnice, podrážděnost, edém, periferní edém,
pocit horka, abnormální pocit

Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté: syndrom palmoplantární erytrodysestezie, pruritus
Časté: makulopapulózní vyrážka, petechie, erytém, svědící vyrážka,
kožní exfoliace, generalizovaná vyrážka, alopecie, kožní
hyperpigmentace, generalizovaný erytém, erytematózní vyrážka, suchá
kůže, hyperhidróza
Není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální
nekrolýza (TEN)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté: bolest v končetině, myalgie, bolest kostí, bolest hrudní stěny,
artralgie, bolest krku a zad
Poruchy ledvin a
močových cest Časté: hematurie*, selhání ledvin, akutní selhání ledvin
Vyšetření Časté: úbytek tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a
procedurální komplikace Časté: kontuze
*= viz níže
** V této tabulce jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, které se vyskytly alespoň dvakrát (tj. nebo více událostí (1,7 %)).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému
Nejčastěji pozorované hematologické abnormality nalezené při laboratorním vyšetření u pacientů
léčených klofarabinem byly: anémie (83,3 %; 95/114); leukopenie (87,7 %; 100/114); lymfopenie
(82,3 %; 93/113), neutropenie (63,7 %; 72/113) a trombocytopenie (80,7 %; 92/114). Většina těchto
zjištěných abnormálních nálezů dosahovala stupně ≥3.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny prolongované cytopenie (trombocytopenie, anémie,
neutropenie a leukopenie) a porucha kostní dřeně. Při nástupu trombocytopenie byly pozorovány
krvácivé příhody. Bylo hlášeno krvácení, které může být fatální, a které zahrnovalo cerebrální,
gastrointestinální a plicní krvácení (viz bod 4.4).

Cévní poruchy
U 64 pacientů ze 115 (55,7 %) se vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie
cévních poruch. U 23 pacientů ze 115, u kterých se vyskytl nežádoucí účinek spadající do kategorie
cévní poruchy, byl tento účinek dáván do souvislosti s podáváním klofarabinu. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky bylo zrudnutí (13, nezávažné) a hypotenze (5 nežádoucích účinků, všechny byly
považovány za závažné; viz bod 4.4). Nicméně většina těchto případů hypotenze byla hlášena u
pacientů s komplikujícími závažnými infekcemi.

Srdeční poruchy
U 50 % pacientů se vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie srdečních poruch.
Celkem 11 případů u 115 pacientů bylo považováno za případy související s klofarabinem; žádný
nebyl závažný. Nejčastější hlášenou srdeční poruchou byla tachykardie (35 %) (viz bod 4.4); 6,1 %
(7/115) tachykardií u pacientů bylo považováno za související s klofarabinem. Většina srdečních
nežádoucích účinků byla hlášena během prvních dvou cyklů.

Perikardiální výpotek a perikarditida byly hlášeny jako nežádoucí účinky u 9 % pacientů (10/115). Tři
z těchto účinků byly následně vyhodnoceny jako související s klofarabinem: perikardiální výpotek (nežádoucí účinky, z nichž jeden byl závažný) a perikarditida (1 nežádoucí účinek, nebyl závažný). Při
echokardiografickém vyšetření byly perikardiální výpotek a perikarditida u většiny pacientů (8/10)
považovány za asymptomatické a klinicky nevýznamné či málo významné. Nicméně perikardiální
výpotek byl klinicky významný u 2 pacientů, kdy byl spojen s hemodynamickou poruchou.

Infekce a infestace

Před zahájením léčby klofarabinem mělo 48 % pacientů jednu probíhající infekcí nebo několik
probíhajících infekcí zároveň. Celkem u 83 % pacientů se po podání klofarabinu vyskytla minimálně
jedna infekce, včetně mykotické, virové a bakteriální infekce (viz bod 4.4). Celkem 21 (18,3 %)
nežádoucích účinků bylo považováno za související s klofarabinem, z nich za závažné byly
považovány infekce související s katétrem (1 nežádoucí účinek), sepse (2 nežádoucí účinky) a septický
šok (2; jeden pacient zemřel – viz výše).

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny bakteriální, mykotické a virové infekce, které mohou být
fatální. Tyto infekce mohou vést k septickému šoku, k respiračnímu selhání, k selhání ledvin a/nebo k
multiorgánovému selhání.

Poruchy ledvin a močových cest
U 41 pacientů ze 115 (35,7 %) se vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie
poruch ledvin a močových cest. Nejčastěji vyskytující se ledvinovou toxicitou u pediatrických
pacientů byla zvýšená hladina kreatininu. Zvýšená hladina kreatininu stupně 3 a 4 se vyskytla u 8 %
pacientů. K ledvinové toxicitě mohou přispět nefrotoxické léčivé přípravky, rozpad nádoru a rozpad
nádoru s hyperurikemií (viz body 4.3 a 4.4). Hematurie byla pozorována u 13 % pacientů z celkového
počtu. Čtyři ledvinové nežádoucí účinky u 115 pacientů byly dávány do souvislosti s podáváním
klofarabinu; žádný nebyl závažný; jednalo se o hematurii (3 nežádoucí účinky) a akutní selhání ledvin
(1 nežádoucí účinek) (viz body 4.3 a 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest
Játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity vyvolané klofarabinem a u 25,2 % pacientů se
vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie poruch jater a žlučových cest (viz body
4.3 a 4.4). Šest nežádoucích účinků bylo považováno za účinky související s klofarabinem. Z nich za
závažné byly považovány tyto: cholecystitida (1 nežádoucí účinek), cholelitiáza (1 nežádoucí účinek),
hepatocelulární poškození (1 nežádoucí účinek, pacient zemřel – viz výše) a hyperbilirubinémie (nežádoucí účinek, pacient přerušil léčbu – viz výše). Dvě hlášení venookluzivní nemoci (VOD) u
pediatrických pacientů (1,7 %) byla dávána do souvislosti se studovaným lékem.

Případy VOD hlášené po uvedení přípravku na trh u pediatrických a dospělých pacientů byly spojeny s
fatálními následky (viz bod 4.4).

Kromě toho se u 50/113 pacientů léčených klofarabinem vyskytla alespoň velmi vysoká hladina ALT
(minimálně stupeň 3 podle kritérií NCI-CTC), u 36/100 zvýšená hladina AST a u 15/114 zvýšená
hladina bilirubinu. Ve většině případů došlo při podávání klofarabinu ke zvýšení hladiny ALT a AST
do deseti dnů a k navrácení na stupeň 2 nebo pod něj došlo během 15 dní. Tam, kde jsou dostupné
následné údaje ze sledování, se zvýšené hodnoty bilirubinu vrátily na stupeň 2 nebo nižší během dní.

Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) nebo syndrom kapilárního úniku
SIRS nebo syndrom kapilárního úniku (známky a symptomy uvolnění cytokinů, např. tachypnoe,
tachykardie, hypotenze, plicní edém) byly hlášeny jako nežádoucí účinky u 5 % pediatrických
pacientů (6/115) (5 ALL, 1 ALM) (viz bod 4.4). Bylo hlášeno 13 příhod syndromu rozpadu nádoru,
syndromu kapilárního úniku nebo SIRS: SIRS (2, oba považovány za závažné), syndrom kapilárního
úniku (4, z nichž 3 byly považovány za závažné a související) a syndrom nádorového rozpadu (7, z
nichž 6 bylo považováno za související a 3 byly závažné).

Případy syndromu kapilárního úniku hlášené po uvedení přípravku na trh byly spojeny s fatálními
následky (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy
Během léčby klofarabinem byl hlášen výskyt enterokolitidy, včetně neutropenické kolitidy, zánětu
céka a kolitidy vyvolané C. difficile. Enterokolitida může vést ke komplikacím ve formě nekrózy,
perforace nebo sepse a může být spojena s fatálními následky (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
U pacientů, kteří v minulosti užívali klorafabin nebo byli v nedávné době léčeni klofarabinem, byl
hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) včetně fatálních
případů. Byly také hlášeny další exfoliativní reakce.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Nicméně se předpokládá, že možné příznaky předávkování
by zahrnovaly nauzeu, zvracení, průjem a těžký útlum kostní dřeně. Doposud byla nejvyšší dávka
podaná člověku 70 mg/m2 podávaných po dobu 5 po sobě následujících dní (2 pediatričtí pacienti s
ALL). Toxicity pozorované u těchto pacientů zahrnovaly zvracení, hyperbilirubinemii, zvýšené
hladiny transamináz a makulopapulóznía vyrážku.

Léčba
Specifické antidotum neexistuje. Doporučuje se okamžitě přerušit léčbu, bedlivě sledovat pacienta a
zahájit příslušná podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BB06.

Mechanismus účinku

Klofarabin je antimetabolit purinového nukleosidu. Jeho protinádorový účinek je zřejmě založen na
třech mechanismech:
• Inhibice DNA polymerázy alfa, která má za následek ukončení prodlužování řetězce DNA a/nebo
syntézy/opravy DNA.
• Inhibice ribonukleotidreduktázy s redukcí buněčných poolů deoxynukleotidtrifosfátu (dNTP).
• Narušení integrity membrány mitochondrií s uvolněním cytochromu C a jiných proapoptotických
faktorů vedoucích k programované buněčné smrti i u nedělících se lymfocytů.

Nejprve musí dojít k difuzi či transportu klofarabinu do cílových buněk, kde následně dojde
k fosforylaci na mono- a bifosfáty prostřednictvím intracelulárních kináz, a nakonec na aktivní
konjugát klofarabin 5 ́-trifosfát. Klofarabin vykazuje vysokou afinitu k jednomu z aktivujících
fosforylujících enzymů, deoxycytidinkináze, která převyšuje afinitu přirozeného substrátu,
deoxycytidinu.

Kromě toho klofarabin vykazuje vyšší resistenci vůči buněčné degradaci adenosindeaminázou a
sníženou náchylnost k fosforolytickému štěpení než jiné léčivé látky v této třídě, přičemž afinita
klofarabin-trifosfátu k alfa polymeráze DNA a ribonukleotidreduktáze je podobná jako afinita
deoxyadenosintrifosfátu, nebo vyšší.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že klofarabin inhibuje buněčný růst v mnoha rychle proliferujících
hematologických buněčných liniích a buněčných liniích pevných tumorů a je pro ně cytotoxický. Dále
projevoval aktivitu vůči inaktivním lymfocytům a makrofágům. Klofarabin dále zpomaloval růst
nádorů a v některých případech vyvolal regresi nádoru v řadě různých lidských i myších štěpů tumorů
z cizí tkáně implantovaných myším.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost: Aby bylo možno systematicky hodnotit odpovědi pozorované u pacientů, stanovil
nezaslepený nezávislý panel pro hodnocení odpovědí (Independent Response Review Panel - IRRP)
následující počty léčebných odpovědí na základě definic stanovených Skupinou pro dětskou onkologii
(Children ́s Oncology Group):

CR = Úplná remise
Pacienti, kteří splní všechna následující kritéria:
• Bez průkazu blastů v oběhu nebo
extramedulárního onemocnění
• Kostní dřeň M1 (≤ 5 % blastů)
• Normalizace krevního obrazu (trombocyty ≥ 100 x
109/l a ANC ≥ 1,0 x 109/l)
CRp = Úplná remise s chybějící
kompletní obnovou trombocytů
• Pacienti splňující všechna kritéria CR s výjimkou
obnovy počtu trombocytů na hodnotu > 100 x 109/l
PR = Částečná remise
Pacienti, kteří splní všechna následující kritéria:
• Úplné vymizení blastů z oběhu
• Kostní dřeň M2 (≥ 5 % a ≤ 25 % blastů) a
přítomnost normálních progenitorových buněk
• Kostní dřeň M1, která nesplnila kritéria CR nebo
CRp
Výskyt celkové remise (OR)
• (Počet pacientů s CR + počet pacientů s CRp) ÷
počet vyhovujících pacientů, jimž byl podáván
klofarabin

Bezpečnost a účinnost klofarabinu byly hodnoceny v otevřené nesrovnávací studii fáze I s eskalací
dávek u 25 pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní leukemií (17 ALL, 8 AML), u nichž
byla standardní léčba neúspěšná nebo pro něž neexistovala jiná léčebná možnost. Dávkování bylo
zahájeno na 11,25 mg/m2/den a zvyšovalo se na 15, 30, 40, 52 a 70 mg/m2/den podávaných
intravenózní infuzí po dobu 5 dní jednou za 2 až 6 týdnů v závislosti na toxicitě a odpovědi. Devět ze
17 ALL pacientů bylo léčeno klofarabinem v dávce 52 mg/m2/den. Ze 17 pacientů s ALL bylo u dosaženo úplné remise (12 %, CR) a u 2 částečné remise (12 %, PR), a to při různých dávkách.
Toxicity vyžadující omezení dávky v této studii byly: hyperbilirubinemie, zvýšené hladiny
transamináz a makulopapulózní vyrážka projevující se při dávce 70 mg/m2/den (2 pacienti s ALL, viz
bod 4.9).

Uskutečnila se multicentrická otevřená nesrovnávací studie klofarabinu fáze II s cílem stanovit
celkový výskyt remise (OR) u pacientů značně zatížených předchozí léčbou (≤ 21 let při počáteční
diagnóze) s relabující či refrakterní ALL definovanou podle francouzsko-americko-britské klasifikace.
Maximální tolerovaná dávka zjištěná ve výše uvedené studii fáze I činila 52 mg/m2/den formou
intravenózní infuze po 5 po sobě jdoucích dní jednou za 2 až 6 týdnů. Níže uvedená tabulka uvádí
souhrn klíčových výsledků účinnosti v této studii.

Pacienti s ALL nesměli vyhovět kritériím léčby s vyšším léčebným potenciálem a museli být v druhém
či následném relabujícím a/nebo refrakterním stadiu nemoci, tzn. pacienti, u nichž nedošlo po
minimálně dvou předchozích léčebných režimech k remisi. Před zařazením do studie absolvovalo ze 61 pacientů (95 %) 2 až 4 různé indukční režimy a 18/61 (30 %) těchto pacientů absolvovalo
alespoň 1 předchozí transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Střední věk léčených
pacientů (37 mužského pohlaví a 24 ženského pohlaví) byl 12 let.

Podávání klofarabinu mělo za následek výrazné a rychlé snížení leukemických buněk v periferním
oběhu u 31 ze 33 pacientů (94 %), u nichž byl na vstupu měřitelný absolutní počet blastů. U pacientů, kteří dosáhli celkové remise (CR + CRp), činila střední doba přežití 66,6 týdne od data
ukončení sběru dat. Odpovědi byly pozorovány u různých imunofenotypů ALL, včetně pre-B buněk a
T-buněk. Ačkoliv počet transplantací nebyl cílovým parametrem účinnosti studie, 10/61 pacientů (%) absolvovalo HSCT po léčbě klofarabinem (3 po dosažení CR, 2 po CRp, 3 po PR, 1 pacient, jehož
léčbu vyhodnotil IRRP jako neúspěšnou, a 1 pacient, který byl ze strany IRRP považován za
nevyhodnotitelného). Délka odpovědi je u pacientů, kteří absolvovali HSCT, zavádějící.


Výsledky účinnosti z pivotní studie u pacientů (≤ 21 let při počáteční diagnóze) s relabující či
refrakterní ALL po min. dvou předchozích léčebných režimech
Kategorie
odpovědi
Pacienti
ITT*
(n = 61)
Střední doba
trvání remise (v
týdnech) (95 % CI)
Střední čas do
progrese (v
týdnech)**
(95 % CI)
Střední celkové
přežití (v týdnech)
(95 % CI)
Celková remise
(Cr + CRp)
(20 %)
32,(9,7 až 47,9)
38,(15,4 až 56,1)
69,(58,6 až -)
CR
(12 %)
47,(6,1 až -)
56,(13,7 až -)
72,(66,6 až -)
CRp
(8 %)
28,(4,6 až 38,3)
37,(9,1 až 42)
53,(9,1 až -)
PR
(10 %)
11,(5,0 až -)
14,(7,0 až -)
33,(18,1 až -)
CR + CRp + PR
(30 %)
21,(7,6 až 47,9)
28,(13,7 až 56,1)
66,(42,0 až -)
Neúspěšná
léčba
Nelze hodnotit
(54 %)
(16 %)
Neuplatňuje se
Neuplatňuje se
4,(3,4 až 5,1)
7,(6,7 až 12,6)
Všichni pacienti
(%) Neuplatňuje se
5,(4,0 až 6,1)
12,(7,9 až 18,1)
* ITT = Intention to Treat (všichni zařazení pacienti)
**Pacienti přežívající ve stadiu remise v době posledního následného sledování byli v tomto časovém
bodě roztříděni pro účely analýzy.


Individuální délka remise a údaje o přežití pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRp
Nejlepší odpověď
Doba do OR
(týdny)
Délka remise
(týdny)
Celkové přežití
(týdny)
Pacienti, kteří nepodstoupili transplantaci
CR 5,7 4,3 66,CR 14,3 6,1 58,CR 8,3 47,9 66,CRp 4,6 4,6 9,CR 3,3 58,6 72,CRp 3,7 11,7 53,Pacienti, kteří podstoupili transplantaci při pokračující remisi *
CRp 8,4 11,6+ 145,1+
CR 4,1 9,0+ 111,9+
CRp 3,7 5,6+ 42,CR 7,6 3,7+ 96,3+
Pacienti, kteří podstoupili transplantaci po alternativní léčbě nebo relapsu *
CRp 4,0 35,4 113,3+**
CR 4,0 9,7 89,4***
*Délka remise cenzorována v okamžiku transplantace
** Pacient podstoupil transplantaci po alternativní léčbě
*** Pacient podstoupil transplantaci po relapsu

Referenční léčivý přípravek obsahující klofarabin byl registrován za „výjimečných okolností“.
Znamená to, že vzhledem k vzácnosti onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné
informace o prospěšnosti a rizicích referenčního léčivého přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace, které budou
dostupné, a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován podle souhrnu údajů o
přípravku referenčního léčivého přípravku.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Farmakokinetika klofarabinu byla studována u 40 pacientů s relabující nebo refrakterní ALL či AML
ve věku od 2 do 19 let. Pacienti byli zařazeni do jedné studie fáze I (n = 12) nebo dvou studií fáze II
(n = 14/n = 14) zkoumající bezpečnost a účinnost. Pacientům bylo podáváno několik dávek
klofarabinu cestou intravenózní infuze (viz bod 5.1).

Farmakokinetika u pacientů s relabující či refrakterní ALL nebo AML ve věku od 2 do 19 let
po podání několika dávek klofarabinu cestou intravenózní infuze
Parametr
Odhady vycházející z
nekompartmentové
analýzy (n = 14/n = 14)
Odhady vycházející z jiné
analýzy
Distribuce:
Distribuční objem (v rovnovážném
stavu) 172 l/m2
Vazby na plasmatické proteiny 47,1 %
Albumin v séru 27,0 %
Eliminace:
β poločas klofarabinu 5,2 hodin
poločas klofarabin-trifosfátu > 24 hodin
Systémová clearance 28,8 l/h/m2
Renální clearance 10,8 l/h/m2
Dávka vyloučená močí 57 %

Analýza s mnoha proměnnými prokázala, že farmakokinetika klofarabinu závisí na hmotnosti, a
ačkoliv počet leukocytů byl stanoven jako faktor působící na farmakokinetiku klofarabinu, bylo
patrné, že režim dávkování pro jednotlivé pacienty nelze na základě počtu leukocytů individuálně
stanovit. Intravenózní infuze klofarabinu v dávce 52 mg/m2 vedla ke stejné expozici napříč širokou
škálou hmotností. Nicméně Cmax je nepřímo úměrná hmotnosti pacienta, a tudíž malé děti mohou mít
na konci infuze vyšší C max než typické 40kg dítě, jemuž je podávána stejná dávka klofarabinu na m2.
Proto je třeba u dětí do 20 kg dobu podávání infuze prodloužit (viz bod 4.2).

Biotransformace a vylučování
Klofarabin se eliminuje kombinací renální a nerenální exkrece. Po 24 hodinách se přibližně 60 %
dávky vyloučí v nezměněné podobě močí. Rychlost clearance klofarabinu je zřejmě daleko vyšší než
rychlost glomerulární filtrace, což nasvědčuje tomu, že filtrace a tubulární sekrece jsou mechanismy
eliminace ledvinami. Klofarabin však není detekovatelně metabolizován enzymatickým systémem
cytochromu P450 (CYP), cesty nerenální eliminace nejsou v současné době známy.

Mezi pacienty s ALL a AML či mezi ženami a muži nebyly pozorovány žádné zřejmé rozdíly ve
farmakokinetice.

V této skupině pacientů nebyl stanoven žádný vztah mezi expozicí klofarabinu/klofarabin-trifosfátu a
jejich účinností či toxicitou.

Zvláštní skupiny pacientů

Dospělí pacienti (ve věku > 21 a < 65 let)
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, aby bylo možno stanovit bezpečnost a účinnost
klofarabinu u dospělých pacientů. Nicméně farmakokinetika klofarabinu u dospělých pacientů s
relabující či refrakterní AML po podání jedné dávky 40 mg/m2 klofarabinu intravenózní infuzí po
dobu jedné hodiny byla srovnatelná s výše uvedenou farmakokinetikou u pacientů ve věku od 2 do let s relabující nebo refrakterní ALL či AML po podání 52 mg/m2 klofarabinu intravenózní infuzí po
dobu 2 hodin po 5 po sobě následujících dní.


Starší osoby (ve věku ≥ 65 let)
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, aby bylo možno stanovit bezpečnost a účinnost
klofarabinu u pacientů ve věku 65 let nebo starších.

Porucha funkce ledvin
Stávající údaje o farmakokinetice klofarabinu u pediatrických pacientů se sníženou clearance
kreatininu jsou omezené. Nicméně tyto údaje naznačují, že klofarabin se může u takovýchto pacientů
kumulovat (viz obr. níže).

Populační farmakokinetická data dospělých a pediatrických pacientů naznačují, že pacienti se stabilní
středně těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 30 – < 60 ml/min), kterým je podávána
poloviční dávka, jsou vystaveni podobnému množství klofarabinu jako pacienti s normální funkcí
ledvin, kteří dostávají plnou dávku.

Hodnota AUC 0-24 h klofarabinu podle odhadů výchozí clearance kreatininu u pacientů ve věku až 19 let s relabující či refrakterní ALL nebo AML (n = 11 / n = 12) po podání několika dávek
klofarabinu intravenózní infuzí (odhad clearance kreatininu stanoven pomocí Schwartzova
vzorce)

Porucha funkce jater
S podáváním klofarabinu pacientům s poruchou funkce jater (bilirubin v séru > 1,5násobek horního
limitu normálních hodnot (ULN) plus AST a ALT > pětinásobek ULN) nejsou žádné zkušenosti,
přičemž játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity (viz bod 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie klofarabinu prováděné na myších, potkanech a psech ukázaly, že primárními
cílovými orgány toxicity jsou rychle proliferující tkáně.

U potkanů byly pozorovány účinky s vlivem na srdce odpovídající kardiomyopatii a přispívaly k
projevům srdečního selhání po opakovaných cyklech léčby. Incidence těchto toxicit závisela jak na
podané dávce klofarabinu, tak na délce léčby. Byly hlášeny při expozicích (Cmax) přibližně 7x až 13x
vyšších, než je klinická expozice (po 3 či více cyklech dávkování), nebo 16x až 35x vyšších, než je
klinická expozice (po jednom nebo více cyklech dávkování). Minimální účinky pozorované při nižších
dávkách naznačují, že existuje práh pro toxicitu zasahující srdce a že nelineární farmakokinetika v
plasmě potkanů může ovlivňovat pozorované účinky. Potenciální riziko pro člověka není známo.


Glomerulonefropatie byla hlášena u potkanů při expozicích 3x až 5x vyšších, než je klinická hodnota
AUC po 6 cyklech podávání klofarabinu. Toto bylo charakterizováno nevýznamným ztenčením
glomerulární bazální membrány, přičemž došlo pouze k nepatrnému tubulárnímu poškození, a tento
jev nebyl provázen změnami v chemických hodnotách séra.

Účinky na játra byly pozorovány u potkanů po chronickém podávání klofarabinu. Pravděpodobně se
jedná o navrstvení degenerativních a regeneračních změn v důsledku léčebných cyklů a neprovázely je
změny v chemických hodnotách séra. Histologický průkaz působení na játra byl pozorován u psů po
akutním podání vysokých dávek, ale ani ten nebyl provázen změnami v chemických hodnotách séra.

Toxicita v závislosti na dávce zasahující samčí reprodukční orgány byla pozorována u myší, potkanů a
psů. Tyto účinky zahrnovaly oboustrannou degeneraci semenného epitelu se zachovanými
spermatidami a atrofii intersticiálních buněk u potkanů při nadměrných expozicích (150 mg/m2/den) a
buněčnou degeneraci nadvarlat a degeneraci semenného epitelu u psů při klinicky relevantních
expozicích klofarabinu (> 7,5 mg/m2/den).

Zpomalená atrofie či degenerace ovarií a apoptóza děložní sliznice byly pozorovány u samic potkanů
při jediné použité dávce klofarabinu 225 mg/m2/den.

Klofarabin byl u potkanů a králíků teratogenní. Zvýšené postimplantační ztráty, snížená tělesná
hmotnost plodu a snížená velikost vrhů společně se zvýšeným počtem malformací (patrné na zevních a
měkkých tkáních) a kostní změny (včetně retardované osifikace) byly hlášeny u potkanů, jimž byly
podávány dávky, které by vedly k expozicím rovnajícím se přibližně dvojnásobku až trojnásobku
klinické expozice (54 mg/m2/den), a u králíků, jimž byl podáván klofarabin v dávce 12 mg/m2/den.
(Údaje o expozici u králíků nejsou k dispozici.) Za prahovou hodnotu pro vývojovou toxicitu bylo
považováno 6 mg/m2/den u potkanů a 1,2 mg/m2/den u králíků. Hladina nepozorovatelného účinku na
toxicitu pro matky byla 18 mg/m2/den u potkanů a více než 12 mg/m2/den u králíků. Nebyly
provedeny žádné studie fertility.

Studie genotoxicity prokázaly, že klofarabin není mutagenní při testech reverzní mutace u bakterií, ale
indukuje klastogenní účinky při stanovení neaktivované chromozomální aberace v buňkách ovarií
čínského křečíka (CHO) a při stanovení mikrojader u potkanů in vivo.

Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Uchovávání po naředění: Naředěný koncentrát je chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 3 dnů, pokud
je uchováván při teplotě od 2 °C do 8 °C a při pokojové teplotě (do 25 °C). Z mikrobiologického
hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být
delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání


Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I s bromobutylovou gumovou zátkou, světlemodrým odtrhovacím
víčkem a hliníkovým uzávěrem.

Injekční lahvičky obsahují 20 ml koncentrátu pro infuzní roztok a jsou zabaleny v krabičce.

Velikost balení: 1, 3, 4, 10 nebo 20 injekčních lahviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zvláštní opatření pro podávání
Clofarabine Vivanta 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok se musí před podáním naředit. Koncentrát
se přefiltruje přes sterilní 0,2 mikrometrový filtr v injekční stříkačce a poté se naředí roztokem
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) pro intravenózní infuzi, čímž získáme celkový objem
podle příkladů uvedených v tabulce níže. Nicméně konečný objem roztoku se může lišit podle
klinického stavu pacienta a podle uvážení lékaře. (Pokud nelze použít stříkačkový filtr 0,mikrometru, koncentrát se přefiltruje pomocí filtru o velikosti 5 mikrometrů, naředí se a poté se
podává přes zabudovaný filtr velikosti 0,22 mikrometru.)

Rozpis navrhovaného ředění na základě doporučené dávky klofarabinu 52 mg/m2/den
Plocha povrchu těla (m2) Koncentrát (ml)* Celkový naředěný objem
≤ 1,44 ≤ 74,9 100 ml
1,45 až 2,40 75,4 až 124,8 150 ml
2,41 až 2,50 125,3 až 130,0 200 ml
*Jeden mililitr koncentrátu obsahuje 1 mg klofarabinu. Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje mg klofarabinu. U pacientů, jejichž tělesný povrch je ≤ 0,38 m2, bude k vytvoření doporučené denní
dávky klofarabinu zapotřebí část obsahu jedné injekční lahvičky. Ovšem u pacientů, jejichž tělesný
povrch je > 0,38 m2, bude k vytvoření doporučené denní dávky klofarabinu zapotřebí 1 až injekčních lahviček.

Naředěný koncentrát má být čirý, bezbarvý roztok. Před podáním opticky zkontrolujte, zda roztok
neobsahuje žádné částice a zda nedošlo k nežádoucímu zabarvení.

Pokyny pro zacházení
Dodržujte postupy pro správné zacházení s cytostatiky. S cytotoxickými léčivými přípravky zacházejte
opatrně.

Při manipulaci s přípravkem Clofarabine Vivanta se doporučuje používat jednorázové rukavice a
ochranný oděv. Pokud přípravek přijde do styku s očima, kůží či sliznicí, ihned jej vypláchněte
velkým množstvím vody.

S přípravkem Clofarabine Vivanta nesmí manipulovat těhotné ženy.

Likvidace
Přípravek Clofarabine Vivanta je určen k jednorázovému užití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek
nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.






7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vivanta Generics s.r.o.
Třtinová 196 00 Praha 9 – Čakovice
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/343/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU


19. 4.