Clarithromycin olikla Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

In vitro: při koncentraci v lidské plazmě 0,45–4,5 g/ml je vazba klarithromycinu na proteiny
průměrně 70 %.
In vivo: studie ukázaly, že hladiny klarithromycinu v tkáních, s výjimkou centrálního nervového
systému, byly několikrát vyšší než v cirkulaci. Nejvyšší hladiny byly obvykle nalezeny v játrech a v
plicích, kde poměr tkáň/plazma (T/P) dosahoval 10 až 20.
Normální jedinci: v klinické studii byla na dobrovolnících sledována jediná intravenózní dávka
klarithromycinu. Bylo podáváno 75, 125, 250 nebo 500 mg v objemu 100 ml jako 30minutová infuze
a 500, 750 nebo 1 000 mg v objemu 250 ml jako 60minutová infuze. Průměrná vrcholová koncentrace
(Cmax) výchozí látky dosahovala od 5,16 g/ml po 500 mg do 9,40 g/ml po 1 000 mg (60minutová
infuze). Průměrná vrcholová koncentrace (Cmax) 14-hydroxy metabolitu dosahovala od 0,66 g/ml
po 500 mg do 1,06 g/ml po 1 000 mg (60minutová infuze).
Průměrný poločas terminální fáze výchozí léčivé látky v plazmě byl závislý na dávce a pohyboval
se v rozmezí od 3,8 hodin po 500 mg do 4,5 hodiny po 1 000 mg (60minutová infuze). Odhadovaný
průměrný poločas 14-hydroxy metabolitu v plazmě vykazoval na dávce závislý nárůst a pohyboval
se v rozmezí od 7,3 hodin po 500 mg do 9,3 hodiny po 1 000 mg (60minutová infuze). Průměrná
plocha pod křivkou koncentrace versus čas (AUC) se v závislosti na dávce nelineárně zvětšovala v
případě výchozího léčiva od 22,29 hod. x g/ml po dávce 500 mg do 53,26 hod. x g/ml po dávce 000 mg. Průměrná plocha pod křivkou koncentrace versus čas (AUC) 14-hydroxy metabolitu se
pohybovala od 8,16 hod. x g/ml po dávce 500 mg do 14,76 hod. x g/ml po dávce 1 000 mg (minutová infuze).
V klinické studii opakovaných dávek bylo jedincům po 7 dní podáváno 125 a 250 mg i.v.
klarithromycinu v konečném objemu 100 ml po dobu 30 minut nebo 500 a 750 mg v konečném
objemu 250 ml po dobu 60 minut. Dávky byly opakovány každých 12 hodin.
V této studii se průměrná vrcholová koncentrace klarithromycinu v rovnovážném stavu (Cmax)
zvyšovala od 5,5 g/ml po dávce 500 mg do 8,6 g/ml po dávce 750 mg. Průměrný poločas
terminální fáze byl 5,3 hodin po 60minutové infuzi 500 mg a po 4,8 hodiny po 60minutové infuzi
750 mg.
Pozorovaná průměrná koncentrace v rovnovážném stavu (Cmax) 14-hydroxy metabolitu stoupala od
1,02 g/ml u dávky 500 mg až po 1,37 g/ml u dávky 750 mg. Průměrné poločasy terminální fáze
tohoto metabolitu byly 7,9 hod. a 5,4 hod. pro dávkovací skupiny 500 mg a 750 mg. Nebyl zjištěn
žádný trend spojený s dávkováním.
Při perorálním podávání 250 mg dvakrát denně bylo vrcholových plazmatických koncentrací v
rovnovážném stavu dosaženo ve 2 až 3 dnech (průměrně 1 g/ml pro klarithromycin a 0,6 g/ml pro
14-hydroxy klarithromycin). Poločasy eliminace výchozího léku a jeho metabolitu činily 3–4 hodiny
a 5–6 hodin. Při perorálním dávkování 500 mg dvakrát denně bylo dosaženo Cmax v rovnovážném
stavu u klarithromycinu a jeho hydroxy metabolitu po 5 dávkách. Po 5–7 dávkách byly Cmax
klarithromycinu v rovnovážném stavu průměrně 2,7–2,9 g/ml, pro jeho hydroxy metabolit 0,0,83 g/ml. Poločas výchozí látky při 500mg dávce byl 4,5–4,8 hodiny, zatímco pro 14-hydroxy
klarithromycin 6,9–8,7 hodiny. V rovnovážném stavu se hladiny 14-hydroxy klarithromycinu
nezvyšovaly proporcionálně s dávkou klarithromycinu a poločasy jak klarithromycinu, tak jeho
hydroxy metabolitu měly rostoucí trend při vyšších dávkách. Toto nelineární farmakokinetické
chování klarithromycinu spolu s povšechným poklesem tvorby 14-hydroxylovaných a N-
18
demetylovaných produktů při vyšším dávkování naznačuje, že je metabolismus klarithromycinu ve
vysokých dávkách saturován.
Hlavním metabolitem je v lidské plazmě 14-hydroxy-(R)-/ epimer klarithromycinu s vrcholovými
hladinami 0,5 g/ml a 1,2 g/ml po perorálním dávkování 250 mg a 1 200 mg. U lidí, kterým byla
podána jediná perorální dávka 250 mg nebo 1 200 mg klarithromycinu, činí exkrece do moči 37,% nebo 46 % při vyšší dávce. Vylučování stolicí přispívá při těchto dávkách 40,2 % nebo 29,1 %.
Pacienti: klarithromycin a jeho 14-OH metabolit se rychle distribuují v tělesných tkáních a
tekutinách. Koncentrace v tkáních jsou obvykle několikrát vyšší než v séru. Zde jsou některé
příklady koncentrací v tkáních a séru:
Koncentrace klarithromycinu po podání 250 mg každých 12 hodin
Typ tkáně Tkáň (g/g) Sérum (g/ml)
Tonzily 1,6 0,Plíce 8,8 1,
Pacienti s poruchou funkce jater
Ve studii srovnávající skupinu zdravých osob se skupinou osob s poruchou funkce jater, jimž byl
podáván klarithromycin v dávce 250 mg 2× denně po dobu 2 dnů a 250 mg 1× denně třetí den, nebyly
pozorovány významné rozdíly mezi plazmatickými hladinami v ustáleném stavu a systémovým
vylučováním klarithromycinu u obou skupin. Naproti tomu koncentrace 14-OH metabolitu v
ustáleném stavu byly výrazně nižší ve skupině osob s poruchou jaterní funkce. Snížené vylučování
klarithromycinu ve formě 14-OH metabolitu bylo částečně vynahrazeno zvýšením renální clearance
mateřské látky výsledkem byly srovnatelné hladiny mateřské látky v ustáleném stavu u osob s
poruchou funkce jater i zdravých osob. Tyto výsledky ukazují, že u osob se středně těžkou i s těžkou
poruchou funkce jater, avšak s normální funkcí ledvin, není třeba provádět žádné úpravy dávek.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Byla provedena studie s cílem zhodnotit a srovnat farmakokinetický profil opakované perorální
aplikace dávky 500 mg klarithromycinu u osob s normální a sníženou funkcí ledvin. Plazmatické
hladiny, poločas, hodnoty Cmax, Cmin a AUC klarithromycinu a jeho 14-OH metabolitu byly vyšší u
osob s poruchou funkce ledvin. Hodnota Kelim a vylučování močí byly nižší. Rozsah rozdílů v těchto
parametrech závisel na stupni poruchy renální funkce; čím těžší byla porucha, tím významnější byl
rozdíl (viz bod 4.2).
Starší pacienti
Farmakokinetický profil opakovaných dávek 500 mg klarithromycinu byl studován u starších
zdravých mužů a žen a srovnán se skupinou mladých zdravých dospělých mužů. Ve skupině starších
osob byly plazmatické hladiny klarithromycinu i 14-OH metabolitu vyšší a vylučování bylo
pomalejší než ve skupině mladých mužů. Nebyl však zjištěn žádný rozdíl mezi oběma skupinami při
korelaci renální clearance s clearance kreatininu. Na základě těchto výsledků lze vyvodit závěr, že
metabolismus klarithromycinu závisí na renální funkci, a ne na věku.
Pacienti trpící mykobakteriální infekcí
Ačkoliv souhrnná data o podávání klarithromycinu u mykobakteriálních infekcí nejsou ještě
dostupná, existují u těchto infekcí farmakokinetické údaje o použití tabletového klarithromycinu.
Koncentrace klarithromycinu a 14-OH klarithromycinu, dosažené během rovnovážného stavu při
podávání obvyklých dávek dospělým pacientům s HIV infekcí byly obdobné jako u normálních
jedinců. Avšak při vyšších dávkách, které by mohly být nutné k léčbě mykobakteriálních infekcí,
19
byly koncentrace klarithromycinu mnohem vyšší než při obvyklém dávkování. U dospělých pacientů
infikovaných HIV, léčených dávkou 2 000 mg/den ve dvou oddělených dávkách, se koncentrace
klarithromycinu v rovnovážném stavu Cmax pohybovaly v rozmezí 5–10 g/ml. Cmax dosahující až mg/ml byly pozorovány u HIV infikovaných dospělých pacientů, léčených dávkou 4 000 mg/den ve
dvou rozdělených dávkách. Poločas eliminace se při tomto vyšším dávkování zdál prodloužený ve
srovnání s obvyklým dávkováním u normálních jedinců. Vyšší koncentrace a delší poločas eliminace
klarithromycinu, pozorovaný při těchto dávkách, je ve shodě s jeho známou nelinearitou
farmakokinetiky.