Clarithromycin olikla Interakce

Užití následujících léčivých přípravků je přísně kontraindikováno z důvodu možných
závažných lékových interakcí:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid, a terfenadin
Při současném používání klarithromycinu a cisapridu dochází ke zvýšení hladiny cisapridu, což
může vést k prodloužení intervalu QT a srdečním arytmiím včetně komorové tachykardie, fibrilace
komor a torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány při současném používání
klarithromycinu a pimozidu (viz bod 4.3).

Makrolidy ovlivňují metabolismus terfenadinu; výsledkem jsou zvýšené hladiny této látky, což
může být příležitostně spojeno s poruchami srdečního rytmu, jako je prodloužení QT intervalu,
tachykardie komor, fibrilace komor a torsades de pointes (viz bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými
dobrovolníky vedlo současné podávání klarithromycinu a terfenadinu k dvojnásobnému až
trojnásobnému vzestupu sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení intervalu
QT bez klinicky zjistitelného účinku. Podobné účinky byly pozorovány při současném podání
astemizolu a jiných makrolidových antibiotik.

Chinidin, disopyramid
Po uvedení klarithromycinu na trh se při současném používání klarithromycinu a chinidinu nebo
disopyramidu vyskytly torsades de pointes. Během léčby klarithromycinem mají být monitorovány
sérové hladiny těchto léků.

Ergotamin/dihydroergotamin
Postmarketingové zprávy ukazují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo
dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní námelovou toxicitou charakterizovanou vazospasmem,
ischemií končetin nebo tkání včetně centrálního nervového systému.
Současné použití klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Perorálně podávaný midazolam
Při současném podávání midazolamu s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), AUC
midazolamu se zvýšil 7krát po jeho perorálním podání. Současné perorální podání midazolamu a
klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné použití klarithromycinu spolu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno
(viz bod 4.3), protože tyto statiny podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 a současná léčba
klarithromycinem zvyšuje jejich plasmatickou koncentraci, která zvyšuje riziko myopatie, včetně
rhabdomyolýzy. Hlášení o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů léčených
klarithromycinem současně s těmito statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí
být léčba lovastatinem nebo simvastatinem přerušena po dobu užívání klarithromycinu.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba dbát opatrnosti. V situacích, kdy se použití
klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se užít nejnižší možnou dávku. Je možné
zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienti mají být
monitorováni kvůli známkám a příznakům myopatie.

Lomitapid
Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému výraznému
zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).

Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčiva, která indukují CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka
tečkovaná), mohou indukovat také metabolismus klarithromycinu. To může vést ke vzniku
subterapeutických hladin klarithromycinu, a tím i k jeho nižší účinnosti. Kromě toho může být
potřeba sledovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, protože později mohou být tyto zvýšeny v
důsledku inhibice CYP3A klarithromycinem (viz také odpovídající souhrn údajů o přípravku
daného podávaného induktoru CYP3A). Současné užívání rifabutinu a klarithromycinu vedlo k
vzestupu a následnému poklesu sérových hladin a dále ke zvýšení rizika uveitidy.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují koncentrace
klarithromycinu v cirkulaci; může být proto zapotřebí upravit dávky klarithromycinu nebo zvážit
léčbu jinými přípravky.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin
Silné induktory metabolismu systému cytochromu P450, jako jsou efavirenz, nevirapin, rifampicin,
rifabutin a rifapentin, mohou urychlovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plazmatické
hladiny klarithromycinu, kdežto hladiny 14-OH-klarithromycinu, tedy metabolitu, který je také
mikrobiologicky aktivní, zvyšují. Jelikož mikrobiologické účinky klarithromycinu a 14-OH-
klarithromycinu se u různých druhů bakterií liší, může být zamýšlený terapeutický efekt při
současném podávání klarithromycinu a induktorů enzymů oslaben.

Etravirin
Etravirin může snižovat expozici klarithromycinu, avšak koncentrace aktivního metabolitu, 14-
OH-klarithromycinu, jsou zvýšeny. Jelikož 14-OH-klarithromycin vykazuje sníženou aktivitu vůči
Mycobacterium avium complex (MAC), může se to projevit na celkové účinnosti klarithromycinu
vůči tomuto patogenu; z tohoto důvodu je při léčbě MAC vhodné zvážit nasazení jiného
antibiotika.

Flukonazol
Současné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát
denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrných minimálních koncentrací (Cmin)
klarithromycinu v ustáleném stavu o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace
aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly při současnému používání
s flukonazolem signifikantně ovlivněny. Není nutná úprava dávek klarithromycinu.
Ritonavir
Farmakokinetická studie ukázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismu klarithromycinu.
Současné podání ritonaviru vedlo ke zvýšení hodnoty Cmax klarithromycinu o 31 %, Cmin o 182 % a
AUC o 77 %. Byla pozorována prakticky úplná inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Díky
širokému rozsahu terapeutických dávek klarithromycinu u pacientů s normální funkcí ledvin není
nutné dávku klarithromycinu snižovat.
U pacientů s poškozením ledvin však mají být provedeny následující úpravy: u pacientů s clearance
kreatininu 30–60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %, což znamená maximální
dávka 1 tablety klarithromycinu s řízeným uvolňováním denně. U pacientů s poškozením ledvin však
mají být provedeny následující úpravy: u pacientů s CLCR 30–60 ml/min má být dávka
klarithromycinu snížena o 50 % a u pacientů s CLCR <30 ml/min o 75 %. Dávky přesahující 1 g/den
nemají být podávány současně s ritonavirem.

Podobnou úpravu dávkování je třeba zvážit u pacientů s poškozením renálních funkcí, kteří užívají
ritonavir k potencování farmakokinetického účinku jiných HIV inhibitorů proteázy včetně
atazanaviru a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce zprostředkované CYP3A
Je známo, že současné užívání klarithromycinu inhibuje CYP3A, což může být u léků
metabolizovaných primárně přes CYP3A spojeno se zvýšením jejich sérových koncentrací, a to
může vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutického účinku nebo nežádoucích účinků současně
užívaného léčiva. Klarithromycin má tedy být užíván s opatrností u pacientů léčených jinými
léčivými přípravky, jež jsou známými substráty enzymu CYP3A, obzvláště pokud má tento substrát
úzké bezpečnostní hranice (jako např. karbamazepin) a/nebo je tímto enzymem extenzivně
metabolizován. U pacientů léčených současně klarithromycinem, lze zvážit úpravu dávek a pokud
je to možné i pečlivě sledovat sérové koncentrace léčiv primárně metabolizovaných prostřednictvím
CYP3A.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že se metabolizují přes CYP3A
izoenzym: alfentanil, alprazolam, astemizol, bromokriptin, karbamazepin, cilostazol, cisaprid,
cyklosporin, disopyramid, domperidon, námelové alkaloidy, ibrutinib, lovastatin,
methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin, rivaroxaban,
apixaban), atypická antipsychotika (např. kvetiapin), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil,
simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin.
Podobný mechanismus lékových interakcí prostřednictvím jiného izoenzymu cytochromového
systému P450 je znám u fenytoinu, theofylinu a valproátu.

Antiarytmika
Po zavedení přípravku do praxe se vyskytly při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo
disopyramidu arytmie typu torsades de pointes. Při současném používání klarithromycinu s těmito
přípravky je třeba kontrolovat elektrokardiogram kvůli možnému prodloužení QTc intervalu. Během
léčby klarithromycinem mají být monitorovány sérové hladiny těchto léků.

Byly hlášeny postmarketingové případy hypoglykemie při současném podávání klarithromycinu a
disopyramidu. Proto mají být monitorovány hladiny glukózy v krvi při současném podávání
klarithromycinu a disopyramidu.

Perorální antidiabetika/inzulin
Současné podávání klarithromycinu a perorálních hypoglykemik (jako jsou deriváty sulfonylurey)
a/nebo inzulinu může vést k významné hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé sledování glykemie
(viz bod 4.5).

Omeprazol
Klarithromycin (v dávce 500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg
denně) zdravým dospělým jedincům. Plazmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu byly
v důsledku současného užití klarithromycinu zvýšeny (Cmax byla zvýšena o 30 %, AUC0-24 o 89 % a
t1/2 o 34 %). Průměrná hodnota žaludečního pH v průběhu 24 hodin byla 5,2 v případě, kdy byl
omeprazol užíván samostatně, a 5,7 pokud byl užíván současně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován alespoň zčásti prostřednictvím CYP3A
a CYP3A může být při současném užívání klarithromycinu inhibován. Současné užívání
klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může pravděpodobně vést ke
zvýšené expozici inhibitorů fosfodiesterázy. Při současném užívání těchto léčiv spolu s
klarithromycinem je potřeba zvážit snížení dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Theofylin, karbamazepin
Výsledky klinických studií ukazují, že dochází k mírnému, avšak statisticky významnému (p  0,05)
zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl jeden nebo oba léky
podávány současně s klarithromycinem. Lze zvážit snížení dávek.

Tolterodin
Metabolismus tolterodinu probíhá primárně cestou 2D6 izoformy cytochromu P450 (CYP2D6).
Nicméně u části populace, jíž CYP2D6 chybí, probíhá metabolismus, jak bylo zjištěno,
prostřednictvím CYP3A. U této části populace vede inhibice CYP3A k signifikantně vyšším
sérovým koncentracím tolterodinu. U populace pomalých CYP2D6 metabolizátorů může být při
užívání inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin, nutné snížení dávek tolterodinu.

Triazolobenzodiazepiny (jako alprazolam, midazolam, triazolam)
Pokud byl midazolam užíván současně s klarithromycinem ve formě tablet (500 mg dvakrát denně),
byly AUC midazolamu zvýšeny 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po jeho
perorálním podání. Je třeba vyhnout se současnému užívání perorálně podaného midazolamu a
klarithromycinu. Pokud je midazolam podán intravenózně současně s klarithromycinem, je třeba
důsledně sledovat odezvu pacienta, aby bylo možno upravit dávku léčiva. Při podání midazolamu
cestou vstřebání přes ústní sliznici (bukálně), kdy látka obchází presystémovou eliminaci, bude
interakce spíše podobná interakci při intravenózním podání midazolamu než při perorálním podání.
Stejná doporučení lze také aplikovat na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány
prostřednictvím CYP3A, včetně triazolamu a alprazolamu. U benzodiazepinů, jejichž eliminace není
závislá na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s
klarithromycinem nepravděpodobná.

Byly hlášeny postmarketingové případy lékových interakcí a účinků na centrální nervový systém
(CNS) (jako např. somnolence a zmatenost) při současném používání klarithromycinu a triazolamu.
Doporučuje se sledovat pacienty z důvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinků na CNS.

Jiné lékové interakce

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)
Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran je substrát efluxního transportéru P-gp.
Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a také jsou substráty P-gp.
Při současném podávání klarithromycinu a těchto látek je zejména u pacientů s vysokým rizikem
krvácení (viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Aminoglykosidy
Při současném používání klarithromycinu s jinými ototoxickými léčivy, zejména s aminoglykosidy,
je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Kolchicin
Kolchicin je substrátem jednak pro CYP3A a současně i pro membránový efluxní transportér P-
glykoprotein (P-gp). Klarithromycin a jiné makrolidy jsou známými inhibitory CYP3A a P-gp.
Jestliže jsou klarithromycin a kolchicin užívány společně, může inhibice CYP3A a P-gp vést ke
zvýšené expozici kolchicinu. Současné podávání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno
(viz body 4.3 a 4.4).

Digoxin
Předpokládá se, že digoxin je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu (P-gp).
Klarithromycin je známým inhibitorem P-gp. Pokud jsou klarithromycin a digoxin užívány společně,
inhibice P-gp klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Zvýšené sérové
koncentrace digoxinu u pacientů dostávajících současně klarithromycin a digoxin, byly také hlášeny
z postmarketingového sledování. U některých pacientů se vyskytly klinické známky svědčící pro
toxicitu digoxinu, včetně potenciálně fatálních arytmií. Pokud pacienti používají současně
klarithromycin a digoxin, mají být sérové koncentrace digoxinu pečlivě kontrolovány.

Zidovudin
Interakční klinické studie klarithromycinu podávaného ve formě tablet s řízeným uvolňováním a
zidovudinu nebyly zatím provedeny. Pokud je nutné současné používání klarithromycinu a
zidovudinu, je vhodné podávat klarithromycin ve formě tablet s okamžitým uvolňováním.
Současné perorální podávání klarithromycinu s okamžitým uvolňováním a zidovudinu dospělým
osobám infikovaným virem HIV může mít za následek snížení koncentrací zidovudinu v ustáleném
stavu. Protože se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí současně perorálně podávaného
zidovudinu, lze této interakci zpravidla zabránit rovnoměrným rozložením dávek klarithromycinu a
zidovudinu tak, aby mezi oběma léčivy vznikl 4hodinový odstup. Zdá se, že tato interakce se podle
všeho neobjevuje u dětí s infekcí HIV, jimž je podáván klarithromycin ve formě suspenze spolu se
zidovudinem nebo dideoxyinozinem. Tato interakce je také nepravděpodobná, pokud je
klarithromycin podán v intravenózní infuzi.

Fenytoin a valproát
Zprávy o interakcích mezi inhibitory CYP3A, včetně klarithromycinu, s léčivy, která se metabolizují
cestou CYP3A, včetně fenytoinu a valproátu, se objevily ve spontánních hlášeních i v literatuře.
Doporučuje se vyšetřit sérové hladiny těchto léčiv, pokud jsou podávána současně s
klarithromycinem. Bylo hlášeno zvýšení sérových hladin.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir
Oba léčivé přípravky, jak klarithromycin, tak atazanavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A a byla
u nich prokázána obousměrná léková interakce. Současné užívání klarithromycinu (500 mg denně)
spolu s atazanavirem (400 mg jednou denně) vedlo k 2násobnému vzestupu expozice
klarithromycinu a 70% poklesu expozice 14-OH-klarithromycinu, spolu s 28% vzestupem AUC
atazanaviru. Z důvodu rozsáhlé terapeutické šíře klarithromycinu nemusí být u pacientů s normální
renální funkcí potřeba dávky klarithromycinu upravit. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) mají být dávky klarithromycinu sníženy o 50 %. U pacientů
10
s clearance kreatininu < 30 ml/min mají být dávky klarithromycinu sníženy o 75 % a užita vhodná
forma klarithromycinu. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1 000 mg za den nesmí být spolu
s inhibitory proteázy užíván.

Blokátory kalciových kanálů
Při současném používání klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů metabolizovaných
CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) je nutná opatrnost vzhledem k riziku hypotenze.
Plazmatické koncentrace klarithromycinu stejně jako blokátorů kalciových kanálů se mohou zvýšit
v důsledku vzájemného působení. Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly pozorovány u
pacientů léčených současně klarithromycinem a verapamilem.

Itrakonazol
Obě léčiva, jak klarithromycin, tak itrakonazol, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede
k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plasmatické hladiny itrakonazolu,
zatímco itrakonazol může zvyšovat plasmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti dostávající
současně itrakonazol a klarithromycin mají být sledováni z hlediska výskytu známek zvýšeného
nebo prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir
Obě léčiva, jak klarithromycin, tak sachinavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede
k obousměrné lékové interakci. Současné užívání klarihromycinu (500 mg 2× denně) a sachinaviru
(měkké tobolky, 1200 mg 3× denně) vedlo u 12 zdravých dobrovolníků k tomu, že v ustáleném
stavu byly hodnoty AUC o 177 % a Cmax o 187 % vyšší než ty, které se vyskytují při samostatném
užití sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly přibližně o 40 % vyšší než ty při
samostatném užití klarithromycinu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány po omezenou dobu a
ve studovaných dávkách a formách, není nutná úprava dávek. Výsledky lékových interakčních
studií při užití měkkých tobolek nemusí odpovídat účinkům, které se vyskytují při užití sachinaviru
ve formě tvrdých tobolek. Výsledky z lékových interakčních studií provedených se sachinavirem
užívaným samostatně nemusí být shodné s účinky, které se vyskytovaly při léčbě kombinací
sachinaviru/ritonaviru. Pokud je sachinavir užíván spolu s ritonavirem, je třeba zvážit možný vliv
ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.4).