Casaro hct Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů pro
angiotenzin II (ARBs) a diuretika, ATC kód: C09DA
Mechanismus účinku
Angiotenzin II je primárním vazoaktivním hormonem renin-angiotenzin-aldosteronového systému a
má úlohu v patofyziologii hypertenze a jiných kardiovaskulárních onemocnění. Má také úlohu v
patogenezi hypertrofie a poškození cílových orgánů. Hlavní fyziologické účinky angiotenzinu II, jako
je vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace homeostázy solí a vody a stimulace
buněčného růstu jsou zprostředkovány prostřednictvím receptoru typu 1 (AT1).

Farmakodynamické účinky
Kandesartan-cilexetil je proléčivo, které se během absorpce z gastrointestinálního traktu esterovou
hydrolýzou rychle konvertuje na farmakologicky aktivní látku, kandesartan. Kandesartan je AIIRA
selektivní pro receptory AT1, s pevnou vazbou na tyto receptory a pomalou disociací z receptoru. Nemá
žádnou agonistickou aktivitu.

Kandesartan neovlivňuje ACE nebo jiné enzymové systémy obvykle spojené s užíváním inhibitorů
ACE. Protože neovlivňuje degradaci kininů, ani metabolismus dalších látek, např. substance P, je
nepravděpodobné, že by AIIRA byly spojené s kašlem. V kontrolovaných klinických studiích
srovnávajících kandesartan-cilexetil a inhibitory ACE byla incidence kašle nižší ve skupině léčené
kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na jiné receptory pro hormony nebo jiné iontové
kanály, které jsou důležité v kardiovaskulární regulaci, a ani je neblokuje. Antagonismus receptorů pro
angiotenzin II (AT1) vyvolává na dávce závislý vzestup plasmatických hladin reninu, angiotenzinu I a
II a pokles plasmatických hladin aldosteronu.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována
kumulativní a na dávce závislá spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno
s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR, odds ratio) 1,29 (95% konfidenční interval (CI,
confidence interval): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi

kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: Celkem 633 případů karcinomu rtu
odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin.
Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s korigovanou OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6),
která vzrostla na 3,9 (3,0–4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě
nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinek kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8–16 mg (průměrná dávka 12 mg) na
kardiovaskulární morbiditu a mortalitu byl hodnocen v randomizované klinické studii u 4 937 starších
pacientů (ve věku 70–89 let, z toho 21 % ve věku 80 let a starších) s mírnou až středně závažnou
hypertenzí trvající v průměru 3,7 let (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienti
užívali kandesartan nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou dle potřeby. Ve
skupině pacientů, kteří užívali kandesartan, klesl krevní tlak ze 166/90 na 145/80 mm Hg, v kontrolní
skupině ze 167/90 na 149/82 mm Hg. V primárních koncových ukazatelích, při závažných
kardiovaskulárních příhodách (kardiovaskulární mortalita, ischemická mozková příhoda bez
smrtelných následků a infarkt myokardu bez smrtelných následků) nebyly zjištěny žádné statisticky
významné rozdíly. Vyskytlo se 26,7 příhod na 1000 pacientoroků ve skupině pacientů léčených
kandesartanem, v porovnání s 30,0 příhod na 1000 pacientoroků v kontrolní skupině (relativní riziko
0,89; 95% CI 0,75 až 1,06; p = 0,19).

Hydrochlorothiazid inhibuje aktivní reabsorpci sodných iontů, převážně v distálních tubulech ledvin, a
zvyšuje tak exkreci sodných a chloridových iontů a vody. Renální exkrece draselných a hořečnatých
iontů se zvyšuje s rostoucí dávkou diuretika, zatímco vápník se reabsorbuje ve zvýšené míře.
Hydrochlorothiazid snižuje objem plasmy a extracelulární tekutiny a snižuje srdeční výdej a krevní
tlak. Při dlouhodobé léčbě přispívá snížení periferní rezistence ke snížení krevního tlaku.

Výsledky velkých klinických studií ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.

Kandesartan a hydrochlorothiazid mají aditivní antihypertenzní účinek.

U pacientů s hypertenzí vede podávání přípravku Casaro HCT k na dávce závislému, dlouhodobému
poklesu arteriálního krevního tlaku bez reflexního zvýšení tepové frekvence. Nejsou žádné známky
toho, že by po prvním podání docházelo ke vzniku závažné nebo přehnané hypotenze nebo tzv.
„rebound“ efektu po přerušení léčby. Po jednorázovém podání dávky přípravku Casaro HCT se
obvykle projeví antihypertenzní účinek v průběhu 2 hodin. Při kontinuální léčbě je většiny
antihypertenzního účinku dosaženo v průběhu 4 týdnů a tento antihypertenzní účinek přetrvává
v průběhu dlouhodobé léčby. Přípravek Casaro HCT užívaný jednou denně účinně a rovnoměrně
snižuje krevní tlak po celý 24 hodinový dávkový interval, s malým rozdílem mezi maximálním a
minimálním účinkem během dávkového intervalu. Ve dvojitě zaslepených randomizovaných
klinických studiích byla kontrola krevního tlaku dosažena u signifikantně více pacientů ve skupině
léčené přípravkem Casaro HCT v dávce 16 mg/12,5 mg jednou denně, než ve skupině léčené
kombinací losartan/hydrochlorothiazid 50 mg/12,5 mg jednou denně.

Ve dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studiích byl výskyt nežádoucích účinků,
obzvláště kašle, při léčbě přípravkem Casaro HCT nižší než při léčbě kombinací inhibitorů ACE a
hydrochlorothiazidu.

Ve dvou klinických studiích (randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
studiích paralelních skupin) zahrnujících 275, respektive 1 524 randomizovaných pacientů, měla
kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg za následek
snížení krevního tlaku o 22/15 mm Hg, respektive o 21/14 mm Hg a byl signifikantně účinnější než
příslušné samostatné látky.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii paralelních skupin s 1975 randomizovanými
pacienty, kteří nebyli dostatečně kontrolováni dávkou 32 mg kandesartan-cilexetilu jednou denně,

mělo přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg nebo 25 mg za následek další snížení krevního tlaku.
Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid 32 mg/25 mg byla signifikantně účinnější než
kombinace 32 mg/12,5 mg, celkové průměrné snížení krevního tlaku bylo 16/10 mmHg, respektive
13/9 mmHg.

Kombinace kandesartan-cilexetil/hydrochlorothiazid je u pacientů stejně účinná bez ohledu na věk
nebo pohlaví.

V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o použití kombinace kandesartan-
cilexetil/hydrochlorothiazid u pacientů s renálním onemocněním/nefropatií, sníženou funkcí levé
komory/městnavým srdečním selháním a u pacientů po infarktu myokardu.

Dvě velké randomizované, kontrolované klinické studie (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON‑D (The Veterans Affairs
Nephrology in Diabetes)) zkoumaly použití inhibitoru ACE v kombinaci s blokátorem receptorů pro
angiotenzin II.

ONTARGET byla studie provedená u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo diabetes mellitus 2. typu doprovázeného prokázaným
poškozením cílových orgánů. VA NEPHRON‑D byla studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

Tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky
a mortalitu, bylo však pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a/nebo
hypotenze ve srovnání s monoterapií. Vzhledem k jejich podobným farmakodynamickým vlastnostem
jsou tyto výsledky relevantní i pro jiné inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzinu II proto nemají být podávány souběžně u
pacientů s diabetickou nefropatií.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla studie navržená k testování přínosu přidání aliskirenu ke standardní léčbě inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo oběma. Studie byla předčasně ukončena
kvůli zvýšenému riziku nežádoucích výsledků. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
číselně častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí příhody a závažné
nežádoucí příhody (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s
aliskirenem než ve skupině s placebem.