Carvykti Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
BezpečnostpřípravkuCARVYKTIbyla vyhodnocena u187dospělýchpacientů smnohočetným
myelomem, jimž byl přípravekCARVYKTIpodán infuzí ve dvou otevřených klinických studiích:
studieMMY2001azdalší kohortyNejčastějšími nežádoucími účinky přípravkuCARVYKTIaminotransferáznauzea Závažné nežádoucí účinky se objevily u45%pacientů; závažnými nežádoucími účinky hlášenými
u≥2%pacientůbyly CRS dýchacíchsrdeční arytmieNejčastějšími aminotransferázhypofosfatemieNejčastějšími Přehled nežádoucích účinkůvtabulce
Tabulka4shrnuje nežádoucí účinky, které se objevily upacientůléčených přípravkemCARVYKTI.
Vkaždé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence. Vkaždé skupině
frekvencí, kde je to relevantní, jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti podle
následující zvyklosti: velmi časté<1/100údajů nelze určitTabulka4:Nežádoucí účinky upacientůsmnohočetným myelomemléčených
přípravkemCARVYKTIsystémůFrekvenceNežádoucí účinek
Incidence Všechn
y
stupně
stupeň
≥Infekce a infestaceVelmi častéBakteriálníinfekce*# Infekcehorních cest
dýchacích*
ČastéSepse1#Pneumonie*#Virováinfekce*Mykotické infekce*3 Cytomegalovirováinfekce*22Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi častéNeutropenie*TrombocytopenieAnemieLeukopenieLymfopenieFebrilníneutropenieKoagulopatieHypofibrinogenemie*123Poruchy imunitního
systému
Velmi častéHypogamaglobulinemie*Syndrom zuvolnění
cytokinů#
ČastéHemofagocytární
lymfohistiocytóza#
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi častéHypokalcemieHypofosfatemieSníženáchuťkjídluHypokalemieHypoalbuminemieHyponatremieHypomagnesemiePsychiatricképoruchyČastéDeliriumZměny osobnostiInsomnieT,×1zLB fc×P,P0L,
úBú80JVelmi častéEncefalopatieSyndrom neurotoxicity
asociovaný simunitními
efektorovými buňkami#
MotorickádysfunkcePeriferní neuropatieZávrať*Bolest hlavyČastéAfázieGuillainův-Barrého syndromObrny hlavových nervůParézaAtaxieTremor*Neurotoxicita#Srdeční poruchyVelmi častéTachykardie*ČastéSrdeční arytmie20PfC Ž,×1zLBVelmi častéHypotenze*HypertenzeČastéHemoragie13#Trombóza*Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi častéHypoxie*Dyspnoe14#Kašel*Gastrointestinální
poruchy
Velmi častéPrůjemNauzeaZvraceníZácpaBolestbřicha*Poruchy jater a žlučových
cest
ČastéHyperbilirubinemiePoruchy kůže a podkožní
tkáně
ČastéVyrážka*Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi častéMuskuloskeletální bolest*Poruchy ledvin a
močových cest
ČastéSelhání ledvinCelkové poruchy a reakce
vmístě aplikace
Velmi častéPyrexieÚnava*ZimniceEdémBolest*VyšetřeníVelmi častéZvýšení hladin
aminotransferáz*
Zvýšení hladiny
gamaglutamyltransferázy
Zvýšení hladiny ferritinu
vséru
Zvýšení laktátdehydrogenázy
vkrvi
Zvýšení alkalické fosfatázy
vkrvi
ČastéZvýšení C-reaktivního
proteinu
Nežádoucí účinky hlášené s použitímMedDRA verze24.#Zahrnuje fatální následek *Založeno na skupinovém termínu
1Sepse zahrnuje bakteriemii, bakteriální sepsi, enterokokovou bakteriemii, pseudomonádovou
bakteriemii, sepsi, septický šok, stafylokokovou bakteriemii a streptokokovou sepsi.
2Koagulopatie zahrnuje prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas, koagulopatii,
diseminovanou intravaskulární koagulaci, zvýšený dimer fibrinu D, zvýšený mezinárodní
normalizovaný poměr, zvýšenou hladinu protrombinu a prodloužený protrombinový čas.
3Delirium zahrnuje agitovanost, delirium, euforickou náladu, halucinace,podrážděnost a neklid.
4Změny osobnosti zahrnují apatii, oploštěné emoce, netečnost,změny osobnosti a omezenou mimiku.
5Encefalopatie zahrnuje amnézii, bradyfrenii, kognitivní poruchu, stav zmatenosti, sníženou úroveň
vědomí, narušenou pozornost, encefalopatii, hypersomnii, letargii, zhoršení paměti, zhoršení
duševního stavu, změny duševního stavu, psychomotorickou retardaci, poruchy spánku a ospalost.
6Motorická dysfunkce zahrnuje agrafii, bradykinezi, rigiditu ozubeného kola, dysgrafii, ptózu očního
víčka, mikrografii, motorickou dysfunkci, svalovou rigiditu, svalové spasmy, svalovou ztuhlost,
svalovou slabost, myoklonus, parkinsonismus, abnormální držení těla a stereotypii.
7Periferní neuropatie zahrnuje hypestezii, neuralgii, parestezii, ušní parestezii, perifernímotorickou
neuropatii, perifernísenzorimotorickouneuropatii, perifernísenzorickouneuropatii, polyneuropatiia
ztrátu senzitivity.
8Afázie zahrnuje afázii, dysartrii, pomalou řeč a poruchu řeči.
9Obrny hlavových nervů zahrnují Bellovuobrnu, paralýzu hlavových nervů, poruchu obličejových
nervů, paralýzu obličeje, parézu obličejea paralýzu VI. hlavového nervu.
10Paréza zahrnuje hemiparézu, parézu a obrnu peroneálního nervu.
11Ataxie zahrnuje ataxii, poruchu rovnováhy a poruchuchůze.
12Srdeční arytmie zahrnují fibrilaci síní, flutter síní, supraventrikulární tachykardii, komorové
extrasystolya komorovou tachykardii.
13Hemoragie zahrnuje konjunktivální hemoragii, epistaxi, hemoptýzu, postprocedurální hemoragii,
plicní hemoragii, retinální hemoragii a subarachnoidální hemoragii.
14Dyspnoe zahrnuje akutní respirační selhání, dyspnoi, námahovou dyspnoi, respirační selhání a sípot.
15Renální selhání zahrnuje akutní poškození ledvin, zvýšení kreatininu v krvi a chronické onemocnění
ledvin.
16Edém zahrnuje otok obličeje, retenci tekutin, generalizovaný edém, hypervolemii, otok kloubů,
lokalizovaný edém, edém, periferní edém,palatální edém, periorbitální edém, periferní otok, plicní
městnání, plicní edém a edém skrota.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom zuvolnění cytokinů
CRS byl hlášen u89%pacientů4%Uvšech pacientů trval CRS ≤15dní,svýjimkou jednoho pacienta, unějž CRS trval97dní,
komplikován sekundárním HLH snásledným úmrtím. Nejčastější spojené sCRS zahrnovalypyrexiiviz bod4.Neurologickátoxicita
Neurologickátoxicita se vyskytla u23%pacientůtoxicitu stupně3 nebostupně4a 2%vdůsledku ICANS, jedna vdůsledku neurologickétoxicity se stávajícím parkinsonismemajedna
vdůsledku encefalopatietoxicitouvdobě úmrtí; pětúmrtíbylo způsobeno infekcí, včetně dvou úmrtí pacientů s přetrvávajícími
známkami a příznaky parkinsonismu, jak je uvedeno níže, ajedno úmrtí bylo způsobenorespiračním
selháním. Pokyny ke sledování a kléčbě viz bod 4.Syndrom neurotoxicity spojenýsimunitními efektorovými buňkamiVsouhrnu studií stupně3 nebo4a <1% encefalopatii, sníženou úroveň vědomí a stav zmatenosti.Medián doby od infuze přípravku
CARVYKTI do prvního nástupu ICANS byl 8dnípo 26dnechzemřelPohybová a neurokognitivní toxicita se známkami a příznaky parkinsonismu
Ze 42pacientů vsouhrnustudií pacientů mužského pohlaví neurologickoutoxicitu sněkolika známkami a příznaky parkinsonismu,
odlišnýmiod ICANS. Maximální stupnětoxicityparkinsonismu byly: stupeň2 Medián nástupu parkinsonismubyl38,0dneCARVYKTI. Jeden pacient 247dní po podání přípravkuCARVYKTI a dva pacienti parkinsonismem zemřeli na infekční příčiny162 a 119dní po podání přípravku CARVYKTI.Jeden
pacient se uzdravil až 996dní po podání přípravkuCARVYKTI. Všech 7pacientů mělo vanamnéze CRS n=1 stupeň3; n=1 stupeň4Guillainův-Barréhosyndrom
Vsouhrnu studií Ikdyž se příznaky GBS po léčbě steroidy a IVIG zlepšily, pacient zemřel 139dní po podání přípravku
CARVYKTI vdůsledku encefalopatiepo gastroenteritidě se stávajícími příznaky GBS.
Periferní neuropatie
Vsouhrnustudií motorickánebosenzorimotorickáneuropatie. Medián doby do nástupu příznaků byl 66dníse stávající neuropatií. Ztěchto 13pacientů měli4 periferní neuropatii stupně3 nebo stupně4se upravila u 2pacientů buď bez hlášené léčby nebo po intervenci zahrnující duloxetin, metamizol,
prednison a pregabalin, akterá přetrvávala u 2dalších pacientů, včetně jednoho pacienta, který se
zlepšil po léčbě dexamethasonemneuropatie upravila bez hlášené léčby u 2pacientů a po léčbě duloxetinemu1pacienta, au ostatních
6pacientů přetrvávala.
Obrnahlavovýchnervů
Vsouhrnustudií byl 24dní51dníProlongované a recidivujícícytopenie
Cytopeniestupně3 nebo41.den po podání,kteráse do 30.dne po podání infuze přípravku
CARVYKTI neupravilana stupeň2 nebo nižší,zahrnovalypacienty strombocytopeniíneutropeniízotavení zcytopenie stupně3 nebo 4došlo u28%pacientů kvýskytulymfopenie stupně3 nebo 4,
u17%kvýskytu neutropenie stupně3 nebo 4a u3%pacientůkvýskytu trombocytopenie stupněnebo Tabulka5uvádí incidence cytopenií stupně3nebostupně4, jež se objevily po podání a které se do
30., respektive do 60.dne neupravily na stupeň2nebo nižší.
Tabulka5:Incidence prolongovanýcha recidivujících cytopeniípo léčbě přípravkem
CARVYKTI1.dni po
podání
Počáteční
stupeň3/4 do 30.dne
neupravilana
stupeň≤Počáteční
stupeň3/4 do 60.dne
neupravilana
stupeň≤Výskyt stupně3/4 >60.dnipočátečním zotaveníaze
stupněTrombocytopenie99Neutropenie180Lymfopenie183aVjednom kalendářnímdnise používálaboratornívýsledek snejhorším stupněm toxicity. Definice zotavení:
musí mít 2po sobě jdoucí výsledky stupně≤2 vrůzných dnech, pokud je doba zotavení≤10dní.
Poznámky: analýza zahrnuje laboratorní výsledky získané od
1. do 100.dne.

Trombocytopenie: stupeň3/4 –počty destiček<50000 elementů/μl.
Neutropenie: stupeň3/4 –počty neutrofilů<1000 buněk/μl.
Lymfopenie: stupeň3/4 –počty lymfocytů<0,5×109buněk/l.
Procentajsou založena na počtu léčených pacientů.
Závažné infekce
Infekcesevyskytly u48%pacientůstupně4, přičemž fatální infekce se vyskytly u 3%pacientůpneumonie při onemocnění COVID-19 akolitida vyvolaná Clostridium difficile. Nejčastěji hlášenými
pozorována u10%pacientů, přičemž 4%měla závažnou febrilníneutropenii.
Ohledně sledování a pokynů kléčbě viz bod 4.Hypogamaglobulinemie
Vsouhrnustudií mělo hypogamaglobulinemiistupně3. Laboratorní hladiny IgG po infuzi klesly pod 500mg/dlu88%
účinek nebo laboratorní hladinyIgG pod 500mg/dl sepo infuzi objevily u 90% Třicet šest procent pacientů dostávaloIVIGpo přípravku CARVYKTIbuď kvůli nežádoucíreakci
nebo jako profylaxi. Ohledně sledování a pokynů kléčbě viz bod 4.Imunogenita
ImunogenitapřípravkuCARVYKTIbyla hodnocena pomocí validovaného stanovení detekujícího
vazbu protilátek proti přípravkuCARVYKTIpřed dávkoua vněkolika časových bodech po infuzi.
Vsouhrnných studiích protilátky proti CAR, které seobjevilypo léčbě. Neexistuje žádný jasný důkaz, žeby pozorované
protilátky proti CAR měly vliv na bezpečnostpřípravkuCARVYKTI.
Analýza provedená vestudiiMMY2001 pozorované protilátky proti CAR mají vliv na kinetiku počáteční expanze a perzistence přípravku
CARVYKTI, jeho účinnost a bezpečnost.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.