Canri Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, irinotekan
ATC kód: L01XX19

Experimentální údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptothecinu. Je to antineoplastická látka působící jako
specifický inhibitor DNA topoizomerázy typu I. Ve většině tkání se metabolizuje
karboxylesterázami, čímž se získá SN-38, který, jak se ukázalo, je účinnější než irinotekan
v purifikované topoizomeráze typu I a cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím
lidských a myších nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy typu I irinotekanem či
SN-38 vyvolává léze na jednotlivých řetězcích DNA, a tyto léze blokují replikační vidlice
DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že tento cytotoxický účinek je časově
závislý a specifický pro fázi S .

In vitro není irinotekan ani SN-38 signifikantně rozpoznán P-glykoproteinem (MDR) a
irinotekan působí cytotoxicky na buněčné linie rezistentní na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má navíc také in vivo široké spektrum protinádorové účinnosti v modelech myších
nádorů (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, Ca C51 adenokarcinom tlustého střeva) a účinnosti proti lidským xenoimplantátům (Co-adenokarcinom tlustého střeva, MX-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-adenokarcinom žaludku). Irinotekan účinkuje proti nádorům s expresí P-glykoproteinu
(MDR) (leukémie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).

Kromě protinádorového účinku je nejdůležitějším farmakologickým účinkem irinotekanu
inhibice acetylcholinesterázy.

Klinické údaje

V monoterapii v druhé linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu


Více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předchozí léčba
s 5-FU nebyla úspěšná, bylo zařazeno do fází II/III klinických studií s režimem dávkování
každé 3 týdny. Účinnost irinotekanu byla zhodnocena u 765 pacientů s progresí nemoci
během léčby s 5-FU v okamžiku vstupu do studie.








Přežití bez progrese po
㘀 měsících (%) 
Přežití po 12 měsících
⠀─⤀ 
Medián 摯戀礀 přežití
(měsíce) 
Fáze III 
Irinotekan ve srovnání s
nejlepší podpůrnou péčí (BSC) 
䥲inotekan ve srovnání s 㔀ⴀ䙕 
䤀爀椀湯琀敫慮 䈀千 瀠
桯摮潴礀 
䤀爀椀湯琀敫慮 㔀ⴀ䙕 瀠
桯摮潴礀 渠㴠ᄄ㌀ 渠㴠㤰 渠㴠ᄁ㜀 渠㴠ᄁ㤀 
乁 
 
㌶ⰲ⨀ 
 
㤬(月) 
乁 
 
ᆪⰸ 
 
㘬㔀 
 
 
瀽〬〰〱 
 
瀽〬〰〱 
㌳ⰵ⨀ 
 
㐴ⰸ⨀ 
 
㄰ⰸ⨀ 
(財)ⰷ 
 
㌲ⰴ 
 
㠬㔀 
瀽〬〳 
 
瀽〬〳㔱 
 
瀽〬〳㔱 
 
一䄀㨀 Neuplatňuje se
*: Statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním
dávkovacím režimu. 30% pacientů přežilo bez příznaků nemoci 6 měsíců a medián doby
přežití byl 9 měsíců. Medián doby do progrese nemoci byl 18 týdnů.

Kromě toho v nekomparativních studiích fáze II, jichž se zúčastnilo 304 pacientů, byly 4 za
sebou jdoucí týdny podávány týdenní dávky 125 mg/m2 ve formě intravenozní infuze po dobu
90 minut; po dávkách následovala 2týdenní přestávka. V těchto studiích byl medián doby do
začátku progrese 17 týdnů a medián doby přežití 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl
zjištěn při týdenním dávkovacím schématu u 193 pacientů, kteří dostávali počáteční dávku
125 mg/m2 ve srovnání s 3týdenním dávkovacím schématem. Medián doby do výskytu
průjmovité stolice byl 11 dní.

V kombinované terapii v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu

V kombinované terapii s kyselinou folinovou a 5-fluoruracilem

Klinické studie fáze III se zúčastnilo 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým
kolorektálním karcinomem léčených buď dávkami podávanými každé 2 týdny (viz bod 4.2),
nebo každý týden. Při 2týdenním režimu po dávce 180 mg/m2 irinotekanu podané první den
(den 1) následovala infuze FA (200 mg/m2 ve formě 2hodinové intravenozní infuze) a 5-FU
(400 mg/m2 ve formě intravenozního bolusu, po němž následovalo 600 mg/m2 ve formě
22hodinové intravenozní infuze). Následující den (den 2) byla ve stejných dávkách a stejným
způsobem opět podána FA a 5-FU. Při týdenním režimu po podání irinotekanu v dávce
80 mg/m2 následovala infuze FA (500 mg/m2 ve formě 2 hodinové intravenozní infuze), a
dále 5-FU (2300 mg/m2 ve formě 24 hodinové intravenozní infuze); tento rozvrh se dodržoval
týdnů.

Ve studii s kombinovanou léčbou a 2 režimy popsanými výše byla účinnost irinotekanu
hodnocená u 198 pacientů:


Kombinovaný režim
(n=198)
Týdenní režim
(n=50)
2-týdenní režim
(n=148)
Irin. +FU/FA
5-FU/FA Irin. +FU/FA
5-FU/FA Irin. +FU/FA
5-FU/FA
Procento odpovědi (%)
p hodnota
40,8 * 23,1 * 51,2 * 2,6 * 37,5 * 21,6 *
p<0,001 p=0,045 p=0,Medián doby do progrese (měsíce)
p hodnota
6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,p<0,001 NS p=0,Medián doby trvání odpovědi (měsíce)
p hodnota
9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,NS p=0,043 NS
Medián doby trvání odpovědi a
stabilizace (měsíce)
p hodnota
8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,p<0,001 NS p=0,Medián doby do selhání léčby (měsíce)
p hodnota 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,p=0,0014 NS p<0,Medián doby přežití (měsíce)
p hodnota
16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,p=0,028 NS p=0,
Irin: irinotekan
5-FU: 5-fluoruracil,
FA: kyselina folinová,
NS: nesignifikantní,
*: v souladu s analýzou populace podle protokolu

Při týdenním režimu se těžký průjem vyskytl u 44,4 % pacientů léčených irinotekanem
v kombinaci s 5-FU/FA, a u 25,6 % pacientů léčených samotným 5-FU/FA. Těžká
neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) se vyskytla u 5,8 % pacientů léčených
irinotekanem v kombinaci s 5-FU/FA a u 2,4 % pacientů léčených samotným 5-FU/FA.

Kromě toho byl medián doby trvalého zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině
užívající irinotekan v kombinaci s 5-FU/FA, než ve skupině užívající samotný 5-FU/FA
(p=0,046).

Kvalita života se v této studii fáze III hodnotila pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba
do definitivního zhoršení nastala ve skupinách na irinotekanu konstantně později. Celkový
zdravotní stav/kvalita života byly mírně avšak nikoliv signifikantně lepší ve skupině
s kombinovanou léčbou irinotekanem, což znamená, že je možné dosáhnout účinnosti
kombinované léčby s irinotekanem bez ovlivnění kvality života.

V kombinaci s cetuximabem

EMR 62 202-013: Randomizovaná studie prováděná na pacientech s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých ještě nebylo léčeno metastazující onemocnění,
porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu a infuze 5-fluoruracilu/kyseliny folinové (FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií bez cetuximabu (599 pacientů). Podíl pacientů
s tumorem KRAS divokého typu v rámci populace pacientů s hodnotitelným KRAS statusem
činil 64 %.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou uvedeny v tabulce níže:
Celková populace 偯灵污捥⁳ 琀畭潲敭⁋刀䄀匠
divokého typu 

Proměnná/statistika Cetuximab a
FOLFIRI
(N=599)
FOLFIRI
(N=599)
Cetuximab a
FOLFIRI
(N=172)
FOLFIRI
(N=176)
ORR
% (95% CI) 46,9 (42,9,
51,0)
38,7 (34,8,
42,8)
59,3 (51,6,
66,7)
43,2 (35,8,
50,9)
p-hodnota 0,0038 0,PFS
Poměr rizika (95%
CI)
0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)
p-hodnota 0,0479 0,CI = interval spolehlivosti; FOLFIRI = irinotekan plus infuze 5-FU/FA, ORR = objective
response rate, celkový počet objektivních odpovědí (pacienti s kompletní nebo částečnou
odpovědí), PFS = progression-free survival, přežívání bez progrese

Kombinace s cetuximabem po selhání irinotekanu – včetně cytotoxické terapie

Účinnost kombinace irinotekanu s cetuxambem byla hodnocena ve dvou klinických studiích.
Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR,
u kterých nedávno selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota
výkonnostního stavu podle Karnofského byla 60 %, z nichž většina měla tuto hodnotu
≥ 80 %, dostávalo kombinovanou léčbu.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinaci irinotekanu a
cetuximabu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: Tato otevřená studie u jedné větve pacientů hodnotila kombinovanou
terapii u 138 pacientů.

Výsledky těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce:

Studie n ORR DCR PFS (měsíc) OS (měsíc) 
  湛─崀 㤵─⁃䤀 湛─崀 㤵─⁃䤀 Medián 㤵─⁃䤀 Medián 㤵─⁃䤀 
䌀整畸椀洀慢‫⁩爀椀湯琀敫慮 
䕍刀‵‵(一)
(日)(ᄀ)ⴀ〰㜀 
(株)㠀 㔰 
⠀(有)Ⰰ㤩 
ᄃⰀ㔬 
(代)Ⰰ㄀ 
ᄁㄠ
⠀㔵Ⰰ㔩 
㐸Ⰰ㘬 
㘲Ⰰ(ᄀ) 
㐀Ⰰ㄀ (ᄀ)Ⰰ㠬′′′Ⰰ㌀ 㠀Ⰰ㘀 㜀Ⰰ㘬‹Ⰰ㘀 
䤀䵃䰀 
䌀倰(ᄀ)ⴀ㤹(社) 
ᆪ㠀 (株) 
⠀ᆬⰀ(十) 
㤀Ⰰ㜬 
(有)Ⰰ㌀ 
㠴 
⠀㘰Ⰰ㤩 
㔲Ⰰ(水) 
㘹Ⰰ㄀ 
(ᄀ)Ⰰ㤀 (ᄀ)Ⰰ㘬′′′Ⰰ㄀ 㠀Ⰰ㐀 㜀Ⰰ(水) 
㄰Ⰰ㌀ 
䌀整畸椀洀慢 
䕍刀‵‵(一)
(日)(ᄀ)ⴀ〰㜀 
ᄀ㄀ ᄁ 
⠀㄰Ⰰ㠩 
㔀Ⰰ㜬 
ᄄⰀ㄀ 
㌶ 
⠳(ᄀ)Ⰰ㐩 
(社)Ⰰ㤬 
㐲Ⰰ　 
㄀Ⰰ㔀 ㄀Ⰰ㐬′Ⰰ　 㘀Ⰰ㤀 㔀Ⰰ㘬‹Ⰰ㄀ 
䌀䤀‽⁩湴攀爀瘀慬⁳瀀潬攀桬椀瘀潳琀椀㬀 䐀䌀刀‽⁤椀獥慳攠捯湴爀漀氀⁲慴攀, míra 欀潮琀爀潬礀 捨漀爀潢礀 ⠀灡捩敮琀椀 猀 捥氀欀潶潵 
odpovědí, pacienti s částečnou odpovědí nebo stejným stavem po dobu minimálně 6 týdnů); ORR =
潢樀散琀椀瘀攠爀敳瀀潮獥 爀愀琀攀, celkový počet objektivních odpovědí ⠀瀀慣椀敮琀椀⁳ celkovou nebo částečnou
odpovědí); OS = celková doba přežitíⰀ 潶敲愀氀氀 獵爀瘀椀瘀慬⁴椀洀攻⁐䘀匠㴠瀀爀潧爀敳獩漀渀ⴀ昀爀敥⁳甀爀瘀椀瘀慬Ⱐ
přežívání bez progrese 
 
Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla vyšší než cetuximabu v monoterapii
pokud jde o ORR (počet objektivních léčebných odpovědí), DCR (míru kontroly choroby) a
PFS (přežívání bez progrese). V randomizovaných studiích nebyl zaznamenán vliv na
celkovou dobu přežití (riziko 0,91, p=0,48).


V kombinované terapii s bevacizumabem

Ve fázi III randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studie byla
zkoumána kombinace bevacizumabu a irinotekanu/5-FU/FA jako první léčby metastazujícího
kolonorektálního karcinomu (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci
irinotekanu/5-FU/FA vedlo ke statisticky významnému nárůstu v celkovém přežití. Klinický
přínos, měřeno celkovým přežitím, byl zaznamenán u všech podskupin pacientů, včetně těch,
které byly definovány podle věku, pohlaví, výkonnosti, lokace primárního tumoru, počtu
zasažených orgánů a doby trvání nemoci. Další informace najdete také v souhrnu údajů o
přípravku bevacizumabu.
Výsledky studie AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:

Větev 1  
䤀爀椀湯琀敫慮一㔀ⴀ䙕一䙁一灬慣敢漀 
嘀ětev 2  
䤀爀椀渀潴敫慮一㔀ⴀ䙕一䙁一扥瘀慣椀稀甀洀慢 a
Počet pacientů 㐱㄀ 㐰(ᄀ) 
䌀敬欀漀vé přežití   
Medián doby [měsíce] 15,6 20,95% Interval
bezpečnosti
14,29 – ᆭⰀ㤹 ᄄⰀ㐶 – (名)Ⰰᄄ 
Poměr rizika b 0,p hodnota 0,Přežívání bez progrese   
Medián doby [měsíce] 6,2 10,Poměr rizika b 0,p hodnota < 0,Celkový počet
objektivních odpovědí 
  
Poměr [%] 34,8 44,95% Interval
bezpečnosti
30,2 – ㌹Ⰰ㘀 ㌹Ⰰ㤠– 㐹Ⰰ㠀 
p hodnota 0,Doba trvání odpovědi   
Průměrná doba [měsíce] 7,1 10,25 – 75 Percentil
[měsíce]
4,7 – ᄀⰀ㠀 㘀Ⰰ㜠– ᆬⰀ　 
a 5 mg/kg každé 2 týdny; b vztahuje se ke sledované větvi. 
 
嘀 kombinované terapii s kapecitabinem

Údaje z randomizované, kontrolované fáze III studie (CAIRO) podporují užívání
kapecitabinu se začáteční dávkou 1 000 mg/ m2 po dobu dvou týdnů a každé tři týdny
v kombinaci s irinotekanem jako první léčbu pro pacienty s metastazujícím kolorektálním
karcinomem. 820 pacientů bylo náhodně vybráno, aby prodělalo postupnou léčbu (n = 410)
nebo kombinovanou léčbu (n = 410). Postupná léčba se sestává v první léčebné linii z léčby
kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně 14 dní), ve druhé linii irinotekanem (350 mg/m2 ve
dni 1) a ve třetí linii kombinací kapecitabinu (1250 mg/m2 dvakrát denně 14 dní)
s oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dni 1). Kombinovaná léčba se sestává v první linii z léčby
kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně 14 dní) kombinované s irinotekanem (250 mg/mve dni 1) (XELIRI) a ve druhé linii z léčby kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně 14 dní)
s oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dni 1). Všechny léčebné cykly byly v intervalu tří týdnů.

V první linii léčby byl medián doby přežití bez progrese u populace zamýšlené k léčbě 5,měsíců (95% CI, 5,1–6,2 měsíců) u kapecitabinu v monoterapii a 7,8 měsíců (95% CI 7,0–8,měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Údaje z průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované fáze III studie (AIO
KRK 0604) podporují užívání kapecitabinu s počáteční dávkou 800 mg/ m2 po dobu dvou
týdnů každé tři týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem jako první léčebnou linii
u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. 115 randomizovaných pacientů bylo
léčeno kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin
(800 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou sedmidenní odpočinkovou
pauzou), irinotekan (200 mg/m2 podávaných jako 30minutová infuze v den 1 každé tři týdny)
a bevacizumab (7,5 mg/m2 podávaných jako 30-90minutová infuze v den 1 každé tři týdny);
celkem 118 randomizovaných pacientů bylo léčeno kapecitabinem v kombinaci
s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou
týdnů s následnou sedmidenní odpočinkovou pauzou), oxaliplatina (130 mg/m2 podávaných
jako dvouhodinová infuze v den 1 každé tři týdny) a bevacizumab (7,5 mg/m2 podávaných
jako 30-90minutová infuze v den 1 každé tři týdny). Po dobu šesti měsíců bylo přežití bez
progrese u populace zamýšlené k léčbě 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 %
(XELOX plus bevacizumab). Celková odpověď (kompletní odpověď plus částečná odpověď)
byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavních toxických účinků objevujících se v souvislosti s irinotekanem (např.
průjmu a neutropenie) závisí na expozici (AUC, plocha pod křivkou) původnímu léku a
metabolitu SN-38. V monoterapii byla pozorována významná korelace mezi intenzitou
hematologické toxicity (snížení počtu leukocytů a neutrofilů v nejnižších hodnotách) či
intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu i metabolitu SN-38.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1:

Uridin difosfát-glukuronosyl transferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci
aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen
UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě
metabolismu. Jedna specifická změna genu UGT1A1 zahrnuje polymorfismus v promotorové
oblasti známý jako varianta UGT1A1*28. Tato varianta spolu s dalšími kongenitálními
poruchami exprese UGT1A1 (jako je Crigler-Najjarův a Gilbertův syndrom) je spojována se
sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z metaanalýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-
Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygotní v UGT1A1*28 alele
(Gilbertův syndrom), je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání
irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150 mg/m2). Vztah mezi
genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanoven.

Pacientům, u nichž je známo, že jsou homozygotní v UGT1A1*28, má být podána normálně
stanovená zahajovací dávka irinotekanu. Nicméně tito pacienti mají být sledováni
na hematologickou toxicitu. Snížená zahajovací dávka irinotekanu se musí zvážit u pacientů,
u kterých se hematologická toxicita objevila při předchozí léčbě. Přesné snížení zahajovací
dávky u populace těchto pacientů nebylo stanoveno a všechny následné úpravy dávky musí
být založeny na toleranci pacienta k léčbě (viz body 4.2 a 4.4).

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje k posouzení prospěšnosti stanovení
genotypu UGT1A1.