Cancidas Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Kaspofungin se ve velké míře váže na albumin. Nenavázaná frakce kaspofunginu v plazmě tvoří
od 3,5 % u zdravých dobrovolníků až po 7,6 % u pacientů s invazivní kandidózou. Distribuce sehrává
významnou úlohu v plazmatické farmakokinetice kaspofunginu a představuje krok regulující rychlost
v dispozičních fázích alfa a beta. Distribuce do tkání dosáhla maxima 1,5 až 2 dny po podání dávky,
kdy 92 % dávky bylo rozděleno do tkání. Je pravděpodobné, že pouze malá frakce kaspofunginu
vychytaná tkáněmi se později vrací do plazmy ve formě mateřské látky. Proto dochází k vylučování
v nepřítomnosti distribuční rovnováhy a skutečný odhad distribučního objemu kaspofunginu
v současnosti není možné stanovit.
Biotransformace
Kaspofungin podstupuje spontánní rozklad na sloučeninu s otevřeným řetězcem. Další metabolismus
zahrnuje hydrolýzu peptidů a N-acetylaci. Dva intermediární produkty, které vznikají během
degradace kaspofunginu na sloučeninu s otevřeným řetězcem, se kovalentně naváží na plazmatické
proteiny, tím vzniká nízká hladina ireverzibilně navázaná na plazmatické proteiny.
In vitro studie ukázaly, že kaspofungin není inhibitorem enzymů 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3Acytochromu P450. V klinických studiích kaspofungin neindukoval ani neinhiboval metabolismus
jiných léčivých přípravků zprostředkovaný CYP3A4. Kaspofungin není substrátem P-glykoproteinu
a je špatným substrátem enzymů cytochromu PEliminace
Eliminace kaspofunginu z plazmy je pomalá s clearance 10-12 ml/min. Koncentrace v plazmě klesá
polyfazickým způsobem po jednorázové jednohodinové intravenózní infuzi. Krátká alfa fáze nastává
bezprostředně po infuzi a je následována beta fází s poločasem 9-11 hodin. Dále se objevuje
gama fáze s poločasem 45 hodin. Distribuce, spíše než exkrece nebo metabolismus, je dominantním
mechanismem, který ovlivňuje plazmatickou clearance.
Přibližně 75 % radioaktivní dávky bylo opětovně získáno během 27 dní: 41 % v moči a 34 %
ve stolici. Vylučování nebo metabolismus kaspofunginu v prvních 30 hodinách po podání je
minimální. Vylučování je pomalé a terminální poločas radioaktivity byl 12 až 15 dní. Malé množství
kaspofunginu se vylučuje močí v nezměněné podobě Kaspofungin vykazuje středně nelineární farmakokinetiku se zvýšeným hromaděním při zvyšování
dávky a závislost na dávce z hlediska doby do dosažení ustáleného stavu při opakovaném podávání.
Zvláštní populace
Zvýšená expozice kaspofunginu byla pozorována u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin
a mírnou poruchou funkce jater, u žen a u starších jedinců. Obecně je zvýšení středně intenzivní a není
natolik velké, aby bylo nutno dávku upravovat. U dospělých pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater nebo u pacientů s vyšší tělesnou hmotností může být potřeba úpravy dávky Hmotnost: V populační farmakokinetické analýze dospělých pacientů s kandidózou se ukázalo, že
tělesná hmotnost ovlivňuje farmakokinetiku kaspofunginu. Plazmatické koncentrace se se zvyšováním
hmotnosti snižovaly. Předpokládá se, že průměrná expozice u dospělého pacienta s hmotností 80 kg je
asi o 23 % nižší než u dospělého pacienta s hmotností 60 kg Porucha funkce jater: U dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se AUC
zvýšila o 20 % a 75 % a u pediatrických pacientů s jakýmkoli stupněm poruchy funkce jater nejsou žádné klinické
zkušenosti. Ve studii s opakovanými dávkami se ukázalo, že snížení denní dávky na 35 mg
u dospělých pacientů se středně těžkou poruchou jaterní funkce vedlo k hodnotám AUC podobným
jako u dospělých jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali standardní režim Porucha funkce ledvin: V klinické studii s jednorázovou dávkou 70 mg byla farmakokinetika
kaspofunginu podobná u dospělých dobrovolníků s mírnou poruchou funkce ledvin kreatininu 50-80 ml/mintěžká dialýzejednorázové dávky ezofageální kandidózou nebo invazivní aspergilózou, kteří dostali opakovaně denní dávky
kaspofunginu v dávce 50 mg, se neprojevil žádný významný účinek mírné až pokročilé poruchy
funkce ledvin na koncentraci kaspofunginu. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku
nijak upravovat. Kaspofungin nelze odstraňovat dialýzou, takže po hemodialýze není nutné doplňující
podání.
Pohlaví: Plazmatické koncentrace kaspofunginu byly v průměru o 17-38 % vyšší u žen než u mužů.
Starší jedinci: Středně významné zvýšení AUC na rozdíl od mladých mužů. U pacientů léčených empiricky nebo u pacientů s invazivní kandidózou
byl podobný malý vliv věku pozorován u starších pacientů ve srovnání s mladšími pacienty.
Rasa: Farmakokinetická data pacientů neprokázala žádné klinicky významné odlišnosti
ve farmakokinetice kaspofunginu u bělochů, černochů, hispánců a mesticů.
Pediatričtí pacienti:
U dospívajících pozorovanou u dospělých, kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg denně. Všem dospívajícím
byly podávány dávky > 50 mg denně, přičemž ve skutečnosti 6 z 8 dostalo maximální dávku
70 mg/den. Plazmatické koncentrace kaspofunginu byly u těchto dospívajících v porovnání
s dospělými, kterým bylo podáváno 70 mg denně, což je dávka podávaná dospívajícím nejčastěji,
sníženy.
U dětí denněu dospělých, kterým byla podávána dávka kaspofunginu 50 mg/den.
U malých dětí a batolat srovnatelná s AUC u dospělých, kterým byla podávána dávka kaspofunginu 50 mg/den, a s AUC
starších dětí Celkově platí, že dostupné farmakokinetické údaje a údaje o účinnosti a bezpečnosti jsou pro pacienty
ve věku 3 až 10 měsíců omezené. Farmakokinetické údaje od jednoho 10měsíčního dítěte, kterému
byla podávána dávka 50 mg/m2 denně, ukázaly hodnotu AUC0-24 hod ve stejném rozmezí, jako byla
pozorována u starších dětí a dospělých při dávce 50 mg/m2, respektive dávce 50 mg, zatímco
u jednoho 6měsíčního dítěte, kterému byla podávána dávka 50 mg/m2, byla AUC0-24 hod o něco vyšší.
U novorozenců a dětí do 3 měsíců věku, kterým byl kaspofungin podáván v dávce 25 mg/m2 denně
s koncentracemi pozorovanými u dospělých, kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg denně.
První den byla u těchto novorozenců a dětí ve vztahu k dospělým C1 hod srovnatelná a C24 hod mírně
zvýšená 2,63 až 22,05 μg/mlbyla pozorována variabilita. Měření AUC0-24 hod nebyla v této studii provedena kvůli řídkému odběru
vzorků plazmy. Nutno poznamenat, že účinnost a bezpečnost kaspofunginu nebyla u novorozenců
a dětí do 3 měsíců věku odpovídajícím způsobem v prospektivních klinických studiích studována.