Cancidas Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémové použití, ATC kód: J02AXMechanismus účinku
Kaspofungin acetát je polosyntetická lipopeptidová z produktu fermentace Glarea lozoyensis. Kaspofungin acetát inhibuje syntézu beta který je základní složkou buněčné stěny mnoha vláknitých hub a kvasinek. Beta v buňkách savců přítomen.
Byl prokázán fungicidní účinek kaspofunginu proti kvasinkám Candida. In vitro a in vivo studie
prokázaly, že expozice plísně Aspergillus kaspofunginu vede k lýze a smrti špiček hrotů a bodů
větvení hyf, kde dochází k růstu a dělení buněk.
Farmakodynamické účinky
Kaspofungin má in vitro účinek proti druhům Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus
[N = 52] a Aspergillus candidus [N = 3]Candida [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147],
Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida
rugosa [N = 1] a Candida tropicalis [N = 258]rezistencí a izolátů se získanou nebo intrinsickou rezistencí vůči flukonazolu, amfotericinu B
a 5-flucytosinu. Testování vnímavosti se provádělo podle modifikace metod M38-A2 AspergillusLaboratory Standards Institute – CLSI, dříve znám pod názvem Národní výbor pro klinické laboratorní
standardy [NCCLS]EUCAST stanovila standardizované techniky testování vnímavosti kvasinek. Hraniční koncentrace pro
kaspofungin nebyly EUCAST dosud stanoveny, a to v důsledku významného mezilaboratorního
kolísání hodnot MIC pro kaspofungin. V rámci hraničních koncentrací by izoláty Candida, které jsou
citlivé na anidulafungin stejně jako na mikafungin, měly být považovány za citlivé i ke kaspofunginu.
Podobně, izoláty C. parapsilosis, středně citlivé k anidulafunginu a mikafunginu, lze považovat za
středně citlivé i ke kaspofunginu.
Mechanismus rezistence
U malého počtu pacientů byly během léčby zjištěny izoláty kandidy se sníženou vnímavostí
na kaspofungin MIC kaspofunginu > 2 mg/l spočíval v mutacích genů FKS1 a/nebo FKS2 klinickými výsledky.
Byl zjištěn rozvoj in vitro rezistence vůči kaspofunginu u rodu Aspergillus. Při omezených klinických
zkušenostech byla pozorována rezistence vůči kaspofunginu u pacientů s invazivní aspergilózou.
Mechanismus rezistence není znám. Incidence rezistence vůči kaspofunginu u různých klinických
izolátů Aspergillus je vzácná. U Candida byla rezistence vůči kaspofunginu pozorována, ale výskyt se
může lišit podle druhů nebo regionu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Invazivní kandidóza u dospělých pacientů: Dvěstětřicetdevět pacientů bylo zařazeno do zahajovací
studie srovnávající kaspofungin a amfotericin B při léčbě invazivní kandidózy. Dvacetčtyři pacientů
mělo neutropenii. Nejčastějšími diagnózami byly infekce krevního oběhu n = 186osteomyelitidou nebo meningitidou, vyvolanými druhy Candida, byli z této studie vyloučeni.
Kaspofungin 50 mg jednou denně byl podáván po 70mg nárazové dávce, zatímco amfotericin B byl
podáván v dávkách 0,6 až 0,7 mg/kg/den pacientům bez neutropenie nebo v dávkách 0,7 až
1,0 mg/kg/den pacientům s neutropenií. Průměrná délka intravenózní terapie byla 11,9 dne,
s rozmezím 1 až 28 dní. Příznivá odpověď byla definována jako ústup symptomů i mikrobiologické
vyléčení kandidózy. Do primární analýzy účinnosti studie s i.v. terapií, bylo zařazeno dvěstědvacetčtyři pacientů; poměr příznivé odpovědi na léčbu
invazivní kandidózy byl srovnatelný u kaspofunginu [71/115]na konci studie s i.v. terapií v primární analýze účinnosti u pacientů s místy infekce mimo krevní řečiště bylo omezenější. Poměr příznivé odpovědi u pacientů
s neutropenií byl 7/14 s amfotericinem B. Toto omezené množství dat je podpořeno výstupy studie empirické terapie.
Ve druhé studii dostávali pacienti s invazivní kandidózou denní dávky kaspofunginu 50 mg/den
byla dávka kaspofunginu podávána po dobu 2 hodin Do studie nebyli zařazeni pacienti s podezřením na endokarditidu, meningitidu nebo osteomyelitidu
vyvolanou druhy Candida. Jelikož šlo o studii primární terapie, nebyli zařazeni ani pacienti, kteří byli
refrakterní na předtím podávaná antimykotika. Rovněž byl omezen počet neutropenických pacientů
zařazených do této studie Do analýzy účinnosti byli zařazeni pacienti, kteří vyhověli kritériím pro zařazení a kteří dostali jednu
nebo více dávek hodnocené terapie kaspofunginem. Výskyt příznivé celkové odpovědi na konci léčby
kaspofunginem byl v obou léčených skupinách podobný: 72 % kaspofunginem v dávce 50 mg a 78 % Invazivní aspergilóza u dospělých pacientů: Šedesátdevět dospělých pacientů snášenlivost a účinnost kaspofunginu. Pacienti museli být buď refrakterní neúspěšnost zlepšení jinými antimykotickými terapiemi podávanými po dobu alespoň 7 dnízařazených pacientůantimykotickým terapiím. Většina pacientů měla základní onemocnění [N = 24], alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace kmenové buňky [N = 18], orgánová
transplantace [N = 8], solidní nádor [N = 3] nebo jiná onemocnění [N = 10]invazivní aspergilózy a odpovědi na terapii byly použity přesné definice, vytvořené podle kriterií
skupiny pro studium mykóz jakož i známek a symptomůNezávislý sbor odborníků zjistil, že 41 % kaspofunginu, mělo příznivou odpověď. U pacientů s více než 7denní aplikací kaspofunginu byla
u 50 % nesnášejících předchozí terapie byla 36 % předchozí antimykotické léčby u 5 pacientů zařazených jako nereagujících na léčbu byly nižší než
dávky často podávané při invazivní aspergilóze, byla četnost pozitivní odpovědi během terapie
kaspofunginem u těchto pacientů podobná hodnotám pozorovaným u zbývajících pacientů
nereagujících na léčbu onemocněním a extrapulmonárním onemocněním byly 47 % pořadí. U pacientů s extrapulmonárním onemocněním 2 z 8 pacientů se současným jednoznačným,
pravděpodobným nebo možným postižením CNS vykazovali příznivou odpověď.
Empirická terapie dospělých pacientů s horečkou a neutropenií: Do klinické studie bylo zařazeno
celkem 1 111 pacientů s perzistentní horečkou a s neutropenií, kteří byli léčeni buď kaspofunginem
v dávce 50 mg jednou denně po 70mg nárazové dávce nebo liposomálním amfotericinem B v dávce
3,0 mg/kg/den. Vhodní pacienti podstoupili chemoterapii pro malignitu nebo transplantaci kmenových
hemopoetických buněk a při výchozím vyšetření u nich byla zjištěna neutropenie léčbu. Pacienti měli být léčeni po dobu až 72 hodin od ústupu neutropenie, maximálně po dobu 28 dní.
Pacienty s prokázanou mykotickou infekcí však bylo možno léčit déle. Pokud byl lék dobře snášen, ale
horečka u pacienta přetrvávala a klinický stav se po 5 dnech léčby zhoršil, bylo možno dávkování
zkoušeného léku zvýšit na 70 mg/den kaspofunginu na 5,0 mg/kg/den liposomálního amfotericinu B modifikované analýzy účinnosti celkové příznivé odpovědi u všech pacientů přiřazených k léčbě
liposomální amfotericin B vyžadovala splnění všech 5 kritérií: infekce s náhlým rozvojem do 7 dnů po ukončení léčby [515/539][515/556], liposomální amfotericin B 89,2 % [481/539]léku kvůli toxicitě spojené s přípravkem nebo kvůli nedostatečné účinnosti [499/556], liposomální amfotericin B 85,5 % [461/539]kaspofungin a liposomální amfotericin B u vstupních infekcí vyvolaných rodem Aspergillus byl
v uvedeném pořadí 41,7 % Trichosporon spp. Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kaspofunginu byla u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 17 let
studována ve dvou prospektivních, multicentrických klinických studiích. Uspořádání studie,
diagnostická kritéria a kritéria k vyhodnocení účinnosti byly podobné jako v odpovídajících studiích
u dospělých pacientů První studie, která zahrnovala 82 pacientů ve věku od 2 do 17 let, byla randomizovanou, dvojitě
zaslepenou studií porovnávající kaspofungin 26 liposomálním amfotericinem Bhorečkou a neutropenií. Celková četnost úspěšnosti podle modifikované analýzy výsledků všech
randomizovaných subjektů, upravená podle úrovně rizikovosti, byla následující: 46,6 % Druhá studie byla prospektivní, otevřená, bez komparátoru, která hodnotila bezpečnost a účinnost
kaspofunginu u pediatrických pacientů esofageální kandidózou a invazivní aspergilózou pacientů, kterým byl kaspofungin podáván v dávce 50 mg/m2 i.v. jednou denně po nárazové dávce
70 mg/m2 první den analýzy. Z nich 37 mělo invazivní kandidózu, 10 invazivní aspergilózu a 1 esofageální kandidózu.
Podle indikace byla četnost příznivé odpovědi podle MITT na konci léčby kaspofunginem následující:
81 % kandidózy.
V dvojitě zaslepené, randomizované do 3 měsíců věku s invazivní kandidózou a účinnost kaspofunginu deoxycholátem studie, randomizováno bylo pouze 51 pacientů. Poměr pacientů bez mykózy dva týdny po podání
přípravku kaspofungin amfotericin B-deoxycholát novorozence a kojence.