Braltus Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Tiotropium-bromid je achirální kvartérní amoniová sloučenina špatně rozpustná ve vodě. Podává se ve
formě prášku k inhalaci. Při inhalačním podání se obecně většina podané dávky ukládá v
gastrointestinálním traktu a v menší míře v cílovém orgánu - plicích. Četné níže uvedené
farmakokinetické údaje byly zjištěny při podávání dávek vyšších, než jsou doporučené léčebné dávky.

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost 19,5 % po inhalaci prášku u mladých zdravých dobrovolníků
ukazuje, že podíl, který se dostává do plic, má vysokou biologickou dostupnost. Perorální roztoky
tiotropia mají absolutní biologickou dostupnost 2–3 %. Maximální plazmatické koncentrace tiotropia
byly zaznamenány 5-7 minut po inhalaci.

Za rovnovážného stavu byly vrcholové plazmatické hladiny tiotropia u pacientů s CHOPN 12,9 pg/ml
a rychle klesaly multikompartmentovým způsobem. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu
činily 1,71 pg/ml. Systémová expozice tiotropia po inhalaci tiotropia prášku k inhalaci byla podobná
expozici tiotropia roztoku k inhalaci.

Distribuce
Tiotropium je ze 72 % vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je 32 l/kg. Lokální
koncentrace v plicích nejsou známy, ale způsob podávání vede k podstatně vyšším koncentracím v
plicích. Studie u potkanů ukázaly, že tiotropium-bromid neproniká ve významném množství přes
hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace
Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí ze 74 % nezměněné sloučeniny po
intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkům. Ester tiotropium-bromidu je neenzymaticky
štěpen na alkohol (N-methylskopin) a na kyselinu (dithienylglykolová kyselina), které na muskarinové
receptory nepůsobí.
Studie in vitro s jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že jistá část léku (< 20 % dávky
po intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na cytochromu P 450 (CYP) a
následnou konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu.

In vitro studie s jaterními mikrozomy ukazují, že tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory
CYP 2D6 (a 3A4), chinidinem, ketokonazolem a gestodenem. CYP 2D6 a 3A4 jsou tedy zapojeny do
metabolické cesty, která odpovídá za vylučování menšího podílu dávky. Tiotropium-bromid dokonce i
v koncentracích překračujících terapeutické koncentrace neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 a 3A jaterních mikrozomů lidí.

Eliminace
Efektivní poločas tiotropia nastává u pacientů s CHOPN mezi 27-45 hodinami. Celková clearance po
intravenózním podání u mladých zdravých dobrovolníků byla 880 ml/min. Intravenózně podané
tiotropium je vylučováno hlavně močí v nezměněné formě (74 %). U pacientů s CHOPN v
rovnovážném stavu po inhalačním podání prášku činí vylučování močí 7 % (1,3 μg) nezměněné
účinné látky po 24 hodinách, zbytek představuje zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný
stolicí. Renální clearance tiotropia překračuje clearance kreatininu, což svědčí o jeho sekreci do moči.
Při dlouhodobém inhalačním podávání jednou denně u pacientů s CHOPN bylo dosaženo
farmakokinetického rovnovážného stavu do 7. dne bez jeho další kumulace.

Linearita/nelinearita
Tiotropium vykazuje v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku nezávislou na lékové formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: Jak lze očekávat u všech přednostně renálně vylučovaných léků, je pokročilý věk
spojený s poklesem renální clearance tiotropia (z 365 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku < 65 let,
na 271 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku > 65 let). Pokročilý věk nevedl k odpovídajícímu zvýšení
AUC0-6,ss nebo hodnot Cmax,ss.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Při inhalačním podávání tiotropia jednou denně u pacientů s
CHOPN v rovnovážném stavu měla mírná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu CLCR
50-80 ml/min) za následek lehké zvýšení hodnoty AUC0-6,ss (o 1,8 – 30 % vyšší) a podobně byla
ovlivněna i hodnota Cmax,ss ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CLCR > 80 ml/min).

U pacientů s CHOPN se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR < 50 ml/min) vedlo
intravenózní podání tiotropia ke zdvojnásobení jeho celkové expozice (82% nárůst AUC0-4h a
52% nárůst Cmax) ve srovnání s pacienty s CHOPN s normální funkcí ledvin, což bylo potvrzeno
plazmatickými koncentracemi po inhalaci prášku.

Pacienti s poruchou funkce jater: Nepředpokládá se, že by jaterní insuficience měla nějaký významný
vliv na farmakokinetiku tiotropia. Tiotropium je přednostně eliminováno renálním vylučováním (74 %
u mladých zdravých dobrovolníků) a prostým neenzymatickým esterickým štěpením na
farmakologicky neaktivní metabolity.

Japonští pacienti s CHOPN: Ve zkřížené srovnávací studii byla průměrná vrcholová plazmatická
koncentrace tiotropia v rovnovážném stavu 10 minut po podání dávky inhalačně o 20 % až 70 % vyšší
u japonských pacientů s CHOPN, v porovnání s bělošskou populací. Nebyl však zaznamenán žádný
signál vyšší mortality nebo kardiálního rizika u japonských pacientů ve srovnání s bělošskou populací.
Pro další etnika nebo rasy jsou k dispozici jen nedostačující farmakokinetické údaje.

Pediatrická populace: Viz bod 4.2.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Neexistuje žádná přímá souvislost mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi.