Bortezomib ever pharma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou
signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 M bortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-κB). Inhibice proteazomu vede k zastavení
buněčného cyklu a apoptóze. NF-κB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat
s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických
testech včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány
27
u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY -3002 VISTA)
fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným
mnohočetným myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s
melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a
prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression, TTP). Léčba byla
podávána po dobu maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu
progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián výkonnostního
stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem trombocytů
221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém
rameni).

V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru doby
do progrese a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Medián doby dalšího
sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině B+M+P
(HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu.
Medián přežití pro skupinu léčenou B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině
M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.


Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti B+M+P
n = M+P
n = Doba do progrese
Příhody n (%) 101 (29) 152 (45)
Mediána (95 % CI) 20,7 měsíce
(17,6; 24,7)
15,0 měsíce
(14,1; 17,9)
poměr rizikab (95 % CI) 0,(0,42; 0,70)
hodnota p c 0,Přežití bez progrese
Příhody n (%) 135 (39) 190 (56)
Mediána (95 % CI) 18,3 měsíce
(16,6; 21,7)
14,0 měsíce
(11,1; 15,0)
Poměr rizikab
(95 % CI)
0,(0,49; 0,76)
hodnota p c 0,28
Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4)
Mediána
(95 % CI)
56,4 měsíce
(52,8; 60,9)
43,1 měsíce
(35,3; 48,3)
Poměr rizikab
(95 % CI)
0,(0,567; 0,852)
hodnota p c 0, Výskyt odpovědi

populacee n = n = 337 n = CRf n (%) 102 (30) 12 (4)
PRf n (%) 136 (40) 103 (31)
nCR n (%) 5 (1) CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35)
hodnota pd < 10- Snížení sérového M-proteinu
populaceg n = 667 n = 336 n = ≥ 90 % n (%) 151 (45) 34 (10)
Doba do první odpovědi u CR + PR
Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odpovědi
CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR+PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)
Mediána (95 % CI) 27,0 měsíce
(24,7; 31,1)
19,2 měsíce
(17,0; 21,0)
Poměr rizikab
(95 % CI)
0,(0,462; 0,671)
hodnota p c ≤ 0,a odhad podle Kaplan-Meiera.
b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory:
β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-mikroglobulin,
albumin a oblast
d hodnota p pro výskyt odpovědi (CR+PR) podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu
přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími
chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-29
01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před
transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BDx, n = 240) srovnáván s
kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BDx
dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného
intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve
dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).

Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a (87 %) pacientů ve skupině BDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru.
Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny
s BDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem
účinnosti studie byl výskyt odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí
(CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem
Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR,
CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v
tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametry BDx VDDx OR; 95 % CI; hodnota
Pa
IFM-2005-01 n = 240 (ITT
populace)
n = 242 (ITT populace)
RR (po indukci)
*CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR %
(95 % CI)

14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)

6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)

2,58 (1,37, 4,85); 0,2,18 (1,46, 3,24); < 0,RR (po transplantaci)b
CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR %
(95 % CI)

37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73,9, 84,5)

23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)

1,98 (1,33, 2,95); 0,1,34 (0,87, 2,05); 0,CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat (záměr
léčit); RR=výskyt odpovědi;
B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason;
VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď, OR = poměr šancí
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky;
p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
b Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci (42/240 [18 % ] u BDx
skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující bortezomib.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem (BTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve
skupině s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/mpodávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne
28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu
(podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a
dále na 200 mg denně).
30
Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině
s BTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční
charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině
s BTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 %
byli muži. Ve skupině s BTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní v léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci
(CR + nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny
s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BTDx TDx OR; 95 % CI; P hodnotaa
MMY-3010 n = (ITT populace)
n = (ITT populace)

*RR (po indukci)
CR + nCR
CR + nCR + PR % (95 % CI)

49,2 (40,4; 58,1)
84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)
61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a
3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a
*RR (po transplantaci)
CR + nCR
CR + nCR + PR % (95 % CI)

55,4 (46,4; 64,1)
77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)
56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a
2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=záměr léčit; RR =
výskyt odpovědí;
B = bortezomib; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason;
PR = částečná odpověď, OR = poměr šancí
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky;
p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující bortezomib.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou
studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus
dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří
podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů
s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí
léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz
tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku
předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s
dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří
nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové
přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří
dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku
31
byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt
odpovědi) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až
36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou
populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že výskyt odpovědí
byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece
13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí
léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl
výskyt odpovědi 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II
Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II

Všichni pacienti

předchozí léčba

> 1 předchozí léčba
≥ předchozí
léčby
Události závislé na
čase
B
n = 333a
Dex
n = 336a
B
n = 132a
Dex
n = 119a
B
n = 200a
Dex
n = 217a
B
n = 202a
TTP, dny
[95 % CI]
189b
[148;
211]
106b
[86; 128]
212d
[188;
267]
169d
[105;
191]
148b
[129;
192]
87b
[84; 107]
[154; 281]
přežití 1 rok %
[95 % CI]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
[64,82]
[53,71] 32
Nejlepší odpověď
(%)
B
n = 315c
Dex
n = 312c
B
n = Dex
n = B
n = Dex
n = 202 B n = CR 20 (6) b 2 (< 1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
CR + nCR 41 (13) b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
CR+ nCR + PR 121 (38) b 56 (18) b 57 (45) d 29 (26) d 64 (34) b 27 (13) b (27)**
CR + nCR+ PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Medián trvání
Dny (měsíce) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2)
(7,8) 126 (4,1) 385*
Doba do odpovědi
CR + PR (dny) 43 43 44 46 41 27 38*
a populace se záměrem léčení (intent to treat, ITT)
b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
p < 0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku
sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory;
analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
B = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď


Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 %
pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].

Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná noninferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s
relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů.
U pacientů, u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď
(complete response, CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v
dávce 20 mg denně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí
periferní neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit
u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie
bortezomibem jak u subkutánního tak i u intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podáníbortezomibu
Bortezomib
intravenózní
rameno
Bortezomib
subkutánní rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n = 73 n = 33
Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech
n (%)

ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)
p-hodnotaa 0,CR n (%) 6 (8) 9 (6)
PR n (%) 25 (34) 52 (36)
nCR n (%) 4 (5) 9 (6)
Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech
n (%)

ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52)
p-hodnotaa 0,CR n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nCR n (%) 7 (10) 14 (10)
Populace Intent to Treatb n = 74 n = TTP, měsíce 9,4 10,(95 % CI) (7,6;10,6) (8,5;11,7)
Poměr rizika (95 % CI)c 0,839 (0,564;1,249)
p-hodnotad 0,Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,(95 % CI) (6,7;9,8) (8,1;10,8)
Poměr rizika (95 % CI)c 0,824 (0,574;1,183)
p-hodnotad 0,Celkové jednoleté přežití (%)e 76,7 72,(95 % CI) (64,1;85,4) (63,1;80,0)
a p-hodnota je pro noninferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ISS staging a počet
předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Medián sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL
MMY-3001)
Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za
použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina
pro transplantace krve a kostní dřeně).

Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno
k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou
bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomib plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.

Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala
významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2-
36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9-
34
37,1 měsíců) s kombinovanou terapií bortezomib plus pegylovaný liposomální doxorubicin.


Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z
nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické
hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibem z různých
randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při
stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.

Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací
skupině (např. bortezomib) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních
subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za
použití nerandomizovaných dat.

Bylo identifikováno 127 párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR)
(poměr šancí 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (poměr rizik 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p
= 0,008), TTP (poměr rizik 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) pro bortezomib v kombinaci s
dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu
bortezomibem.

Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem
stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (≥ 18 let) s
mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující
bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě byla
zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n =
37) ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v
kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s
bortezomibem 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu
opakovaných cyklů léčby bortezomibem.

Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle
hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů
byla 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BR-CAP; n = 243) s
kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n = 244) u
dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v
rameni BR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21.
dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v.
1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem.
Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemoci (TTP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby
35
(TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a
trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic
Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání
následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti
v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině
BR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou
skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky
účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16:

Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr účinnosti BR-CAP R-CHOP
n: všichni zařazení pacienti
(ITT)
243 Přežití bez progrese nemoci (IRC)a
Příhody n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HRb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79)
hodnota pd < 0,001 Mediánc (95 % CI) (měsíce) 24,7 (19,8; 31,8) 14.4 (12; 16,9)
Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí



Celková úplná odpověď
(CR+CRu)f n(%)
122 (53,3 %) 95(41,7 %) ORe(95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481)
hodnota pg = 0,Celková radiologická odpověď
(CR+CRu+PR)h n(%)
211 (92,1 %) 204 (89,5 %) ORe(95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722)
hodnota pg = 0,a Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí (pouze radiologické údaje).
b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BR-CAP.
c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem).
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.
e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky, s rizikem dle
mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Poměr šancí (OR) > 1 ukazuje
na výhodu BR- CAP.
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny CR + CRu + PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH.
CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti,
HR = poměr rizik; OR = poměr šancí; ITT = záměr léčit

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve
prospěch skupiny léčené BR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti
16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián
trvání úplné odpovědi byl ve skupině BR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců.
Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,měsíce ve skupině R-CHOP). Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena
konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené BR-CAP
v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián
36
rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie
nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů
(srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická
odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaný
výskyt jednoletého přežití byl v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím bortezomib u všech podskupin pediatrické populace v indikaci
mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů
s lymfoidními malignitami (pre B-buněčná forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buněčná
ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim
byl podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo
případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu
18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr
případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců
od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového
přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-
buněčnou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití
bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za
neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo zařazeno140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl let (rozsah 1 až 26). Pokud byl bortezomib přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických
pacientů s preB ALL, nebyla ve skupině léčené pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná
nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s
vyšší incidencí v léčebném režimu s bortezomibem ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl
režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie
(3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). V této studii nebyly k dispozici
žádné informace o možných následcích nebo výskytu vymizení periferní neuropatie. Vyšší incidence
byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus % v bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie
(18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku a 4 % versus 0 v bloku 2).