sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 2,5 mg bortezomibu (jako mannitolester bortezomibu).
Jedna injekční lahvička s 1 ml injekčního roztoku obsahuje 2,5 mg bortezomibu (jako mannitolester
bortezomibu).
Jedna injekční lahvička s 1,4 ml injekčního roztoku obsahuje 3,5 mg bortezomibu (jako
mannitolester bortezomibu).

Pro subkutánní injekci není potřeba žádné ředění
Jeden ml injekčního roztoku pro subkutánní injekci obsahuje 2,5 mg bortezomibu.

Pro intravenózní injekci je potřebné ředění
Po naředění 1 ml intravenózního injekčního roztoku obsahuje 1 mg bortezomibu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok s pH 4,0 – 5,5.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bortezomib EVER Pharma je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním
doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním
mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili
transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo u nichž není transplantace vhodná.

Bortezomib EVER Pharma je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých
pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková
chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib EVER Pharma je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a
thalidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických
kmenových buněk.

Bortezomib EVER Pharma je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a
prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových
buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Bortezomib EVER Pharma musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi
s léčbou onkologických pacientů, nicméně přípravek Bortezomib EVER Pharma může podávat
zdravotnický pracovník se zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek Bortezomib EVER
Pharma musí být připraven zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu
předchozí terapii)
Monoterapie
Bortezomib EVER Pharma se podává subkutánní injekcí nebo - po naředění - intravenózní injekcí a
doporučená dávka je 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a
11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus.
Doporučuje se, aby pacienti podstoupili 2 léčebné cykly s přípravkem Bortezomib EVER Pharma po
potvrzení kompletní odpovědi. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u
kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem
Bortezomib EVER Pharma. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib EVER
Pharma má být nejméně 72 hodin

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba přípravkem Bortezomib EVER Pharma musí být přerušena při výskytu jakékoli
nehematologické toxicity stupně 3 nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou
neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba
přípravkem Bortezomib EVER Pharma znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m2 snížit
na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo se objeví i při
nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby přípravkem Bortezomib EVER Pharma, zejména
pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo
periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující
závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem Bortezomib EVER Pharma pouze po pečlivém
zhodnocení poměru rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých
šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti
nebo ztráty funkce
Žádná
Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 (středně těžké
příznaky, omezení instrumentálních
aktivit denního života [activities of daily living,
ADL]**)
Snížit přípravek Bortezomib EVER Pharma na
1,0 mg/mnebo
změnit dávkovací režim přípravku Bortezomib
EVER Pharma na 1,3 mg/m2 jednou týdně
Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (těžké příznaky,
omezení sebeobslužných ADL***)
Přerušit léčbu přípravkem Bortezomib EVER
Pharma, dokud projevy toxicity neustoupí. Po
ústupu toxicity obnovit léčbu přípravkem
Bortezomib EVER Pharma dávkou sníženou na
0,7 mg/m2 jednou týdně.
Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná
okamžitá intervence)
a/nebo závažná autonomní neuropatie
Ukončit léčbu přípravkem Bortezomib EVER
Pharma
* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na postmarketingové
zkušenosti. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;
** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu,
zacházení s penězi apod.;
***Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety,
užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
Bortezomib EVER Pharma se podává formou subkutánní nebo – po naředění - intravenózní injekce v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11.
den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus.
Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib EVER Pharma má být nejméně hodin.

Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu s
přípravkem Bortezomib EVER Pharma ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po
injekci přípravku Bortezomib EVER Pharma. Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů,
pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní
odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi,
i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech
nadále snižují, mohou pokračovat v léčbě, dokud tolerují léčbu a nadále na ní odpovídají.

Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
Bortezomib EVER Pharma se podává formou subkutánní nebo – po naředění - intravenózní injekce v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11.
den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup
mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib EVER Pharma musí být nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu
přípravku Bortezomib EVER Pharma.

Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované
léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly.

Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování přípravku Bortezomib EVER Pharma při kombinované léčbě se
postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná
transplantace hematopoetických kmenových buněk
Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
Bortezomib EVER Pharma se podává subkutánní nebo – po naředění - intravenózní injekcí v
kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2.
Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 – 4 se Bortezomib EVER Pharma
podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se Bortezomib EVER
Pharma podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku
Bortezomib EVER Pharma má být nejméně 72 hodin

Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu
přípravku Bortezomib EVER Pharma.

Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro Bortezomib EVER Pharma v kombinaci s melfalanem
a prednisonem
Bortezomib EVER Pharma dvakrát týdně (cykly 1 – 4)
Týden 1 2 3 4 5 B
(1,3 mg/m²)
den 1 -- -- den 4 den 8 den
klidové
období
den
den
den
den
klidové
období
M (9 mg/m²)
P (60 mg/m²)
den 1 den 2 den 3 den 4 -- -- klidové
období
-- -- -- -- klidové
období
Bortezomib EVER Pharma jednou týdně (cykly 5 – 9)
Týden 1 2 3 4 5 B
(1,3 mg/m²)
den 1 -- -- -- den 8 klidové
období
den 22 den 29 klidové
období
M (9 mg/m²)
P (60 mg/m²)
den 1 den 2 den 3 den 4 -- klidové
období
-- -- klidové
období
B = Bortezomib; m = melfalan; p = prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
- Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l
- Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku Bortezomib EVER Pharma v
kombinaci s melfalanem a prednisonem
Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
− V případě výskytu prolongované
neutropenie stupně 4 nebo
trombocytopenie nebo trombocytopenie
s krvácením v předešlém cyklu

Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím
cyklu.
− V případě počtu trombocytů ≤ 30 x 109/l
nebo ANC ≤ 0,75 x 109/l v den podávání
přípravku Bortezomib EVER Pharma (jiný
než den 1)
Léčbu přípravkem Bortezomib EVER Pharma
vynechat.
− V případě vynechání více dávek přípravku
Bortezomib EVER Pharma v jednom cyklu
(≥ 3 dávky při podávání dvakrát týdně nebo
Dávku přípravku Bortezomib EVER
Pharma je nutno snížit o 1 dávkovou úroveň
(z 1,3 mg/m2 na 1mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na
0,7 mg/m2)
≥ 2 dávky při podávání jednou týdně)
Nehematologické toxicity stupně ≥ 3 Léčba přípravkem Bortezomib EVER Pharma se
má přerušit do ustoupení příznaků toxicity na
stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté je možno
znovu zahájit podání přípravku Bortezomib
EVER Pharma s dávkou o jednu úroveň nižší (z
1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní
neuropatii spojené s přípravkem Bortezomib
EVER Pharma buď pozastavte, a/nebo upravte
dávku, jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů
o přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk (indukční terapie)
Kombinovaná léčba s dexamethasonem
Bortezomib EVER Pharma se podává subkutánní nebo – po naředění - intravenózní injekcí v doporučené
dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během
21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě
jdoucími dávkami přípravku Bortezomib EVER Pharma má být nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
přípravku Bortezomib EVER Pharma.

Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
Bortezomib EVER Pharma se podává subkutánní nebo – po naředění - intravenózní injekcí v
doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a
11. den během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus.
Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib EVER Pharma má být nejméně hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 léčebného cyklu
přípravku Bortezomib EVER Pharma.

Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li snášen, dávka se poté
zvýší na 100 mg denně ve dnech 15 – 28, a může se poté dále zvýšit na 200 mg denně od 2. cyklu
(viz tabulka 4).

Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí
dostali 2 další cykly.




Tabulka 4: Dávkování přípravku Bortezomib EVER Pharma v kombinované léčbě u dříve
neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk
B+ Dx Cykly 1 až Týden 1 2 B (1,3 mg/m2) den 1, 4 den 8, 11 klidové období
Dx 40 mg den 1, 2, 3, 4 den 8, 9, 10, 11 -
B+Dx+T Cyklus Týden 1 2 3 B (1,3 mg/m2) den 1, 4 den 8, 11 klidové
období
klidové
období
T 50 mg denně denně - -
T 100 mga - - denně denně
Dx 40 mg den 1, 2, 3, 4 den 8, 9, 10, 11 - -
Cyklus 2 až 4b
B (1,3 mg/m2) den 1, 4 den 8, 11 klidové
období
klidové
období
T 200 mga denně denně denně denně
Dx 40 mg den 1, 2, 3, 4 den 8, 9, 10, 11 - -
BC = Bortezomib; Dx = dexamethason; T = thalidomid
a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od
cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Úprava dávkování přípravku Bortezomib EVER Pharma se má řídit pokyny pro úpravu dávek při
monoterapii.

Je-li Bortezomib EVER Pharma podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě
toxicity nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech
údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma,
MCL)
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP)
Bortezomib EVER Pharma se podává subkutánní nebo – po naředění - intravenózní injekcí v doporučené
dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do
21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus.
Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem Bortezomib EVER Pharma, i když u pacientů s první
doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem Bortezomib EVER Pharma.
Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib EVER Pharma má být odstup nejméně
72 hodin.

První (1.) den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravkem Bortezomib EVER Pharma se ve
formě intravenózních infuzí podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2,
cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2.

Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby
přípravkem Bortezomib EVER Pharma.
Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk:
Před zahájením nového cyklu léčby:
− počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) mají být
≥ 1500 buněk/μl
− u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty trombocytů
≥ 75 000 buněk/μl
− hemoglobin ≥ 8 g/dl
− nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu přípravkem Bortezomib EVER Pharma je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické
toxicity související bortezomibem stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické
toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále.

Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě
trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových
buněk
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
− Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s
horečkou, neutropenie stupně 4 trvající
déle než 7 dní, počty trombocytů
< 10 000 buněk/μl
Léčbu přípravkem Bortezomib EVER Pharma
je nutno vysadit na dobu až 2 týdnů dokud
pacient nebude mít ANC ≥ 750 buněk/μl a
počty trombocytů ≥ 25 000 buněk/μl.
− Pokud po pozastavení podávání přípravku
Bortezomib EVER Pharma toxicita
neodezní, jak je definováno výše, musí se
léčba přípravkem Bortezomib EVER
Pharma ukončit.
− Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC
≥ 750 buněk/μl a počty trombocytů
≥ 25 000 buněk/μl, lze přípravek
Bortezomib EVER Pharma znovu nasadit
v dávce snížené o jednu dávkovací úroveň
(z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/mna 0,7 mg/m2).
− Jsou-li v den podávání přípravku
Bortezomib EVER Pharma (kromě 1. dne
každého cyklu) počty trombocytů < 000 buněk/μl nebo ANC < 750 buněk/μl
Léčbu přípravkem Bortezomib EVER Pharma je
nutno vysadit
Nehematologické toxicity stupně 3 nebo vyššího,
které pravděpodobně, souvisí s přípravkem
Bortezomib EVER Pharma
Léčbu přípravkem Bortezomib EVER Pharma je
nutno vysadit dokud se symptomy toxicity
nezlepší na stupeň 2 nebo nižší. Poté lze
přípravek Bortezomib EVER Pharma znovu
nasadit v dávce snížené o jednu dávkovací
úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/mna 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo
periferní neuropatii souvisejících s
bortezomibem podávání přípravku
Bortezomib EVER Pharma pozastavte a/nebo
modifikujte podle tabulky 1.

Navíc pokud se přípravek Bortezomib EVER Pharma podává v kombinaci s dalšími
chemoterapeutickými léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto
léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnost úpravy dávkování u pacientů nad 65 let
s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.

Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným
mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací
hematopoetických kmenových buněk.

Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování.

Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib
42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a 10,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let. U pacientů ve
věku ≥ 75 let byly oba režimy, tj. BR-CAP i R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou.
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou
bortezomibu 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu a v závislosti na pacientově
snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz
tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).

Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku Bortezomib EVER Pharma u
pacientů s poruchou funkce jater
Stupeň poruchy
funkce jater*
Hladina
bilirubinu
Hladina
SGOT (AST)
Modifikace počáteční dávky
Lehký ≤ 1,0x ULN > ULN žádná > 1,0x − 1,5x ULN jakákoli žádná
Středně těžký > 1,5x − 3x ULN jakákoli Snižte dávku přípravku Bortezomib
EVER Pharma na 0,7 mg/m2 v prvním
léčebném cyklu.
Podle snášenlivosti pacienta zvažte
v dalších cyklech zvýšení dávky na
1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na
Těžký > 3x ULN jakákoli
0,5 mg/m2.
Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice
normálního rozmezí
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně
těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl]
> 20 ml/min/1,73 m2) není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná
úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky
bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno Bortezomib EVER Pharma
podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Bortezomib EVER Pharma u dětí do 18 let nebyla stanovena (viz
body 5.1 a 5.2). V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze
učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Bortezomib EVER Pharma je určen pro subkutánní nebo – po naředění - intravenózní podání.
Bortezomib EVER Pharma se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Bortezomib EVER Pharma se nejprve naředí na 1 mg/ml (viz bod 6.6) a po naředění se podává jako
3-5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katétrem s
následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
Mezi 2 dávkami přípravku Bortezomib EVER Pharma musí být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce
Bortezomib EVER Pharma se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo do břicha (pravé
nebo levé části). Roztok se podává subkutánně pod úhlem 45-90°. Místa vpichu injekce se mají pro
podání opakovaných injekcí měnit.
Pokud se po subkutánním podání přípravku Bortezomib EVER Pharma objeví lokální reakce v místě
aplikace, může se buď podat subkutánně roztok s nižší koncentrací (1 mg/ml namísto 2,5 mg/ml) nebo se
doporučuje přechod na intravenózní injekci.

Pokud se přípravek Bortezomib EVER Pharma podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny
k jejich podávání naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je Bortezomib EVER Pharma podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další
kontraindikace naleznete v příslušných souhrnech údajů těchto přípravků.
10

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se Bortezomib EVER Pharma podává v kombinaci s jinými přípravky, je třeba před zahájením
léčby přípravkem Bortezomib EVER Pharma prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném
souhrnu údajů o přípravku. Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost
těhotenským testům a požadavkům na prevenci (viz bod 4.6).

Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib EVER Pharma je
určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek Bortezomib EVER Pharma se nesmí
podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení
a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto pacienti, kteří trpí zácpou, mají
být pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií,
neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených
bortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených
bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-
CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty
trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do příštího cyklu
vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota
průměrného počtu trombocytů činila v monoterapeutických studiích léčby mnohočetného myelomu
přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %.
U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před
zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/μl mělo 90 % z 21 pacientů během
studie počet ≤ 25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů
> 75 000/μl mělo pouze 14 % z 309 pacientů během studie počet trombocytů ≤ 25 000/l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené
bortezomibem (BR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou bortezomibem (rituximab,
cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %)
trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou
incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině BR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o
krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (BR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]).
Ve skupině BR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve
skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací přípravku Bortezomib EVER Pharma nutno stanovit počet trombocytů. Pokud
je počet trombocytů < 25 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je
počet trombocytů ≤ 30 000/μl, léčba přípravkem Bortezomib EVER Pharma má být zastavena (viz
bod 4.2).

Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až
těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.

11
V průběhu léčby přípravkem Bortezomib EVER Pharma musí být často sledován kompletní krevní
obraz a diferenciál včetně počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi
trombocytů (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v
rameni BR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi
infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory
stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní
praxe.

Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie v profylaxi má být zváženo v případě
opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených přípravkem Bortezomib EVER Pharma se doporučuje antivirová profylaxe.

Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt
reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib +
melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster
6,7 % v rameni BR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Pokud se v kombinaci s přípravkem Bortezomib EVER Pharma používá rituximab, musí se u pacientů
ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy
B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem
a přípravkem Bortezomib EVER Pharma a po ní pečlivě sledováni kvůli klinickým a laboratorním
známkám aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu
naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti
s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v
pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML
a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu přípravkem Bortezomib
EVER Pharma ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo
nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku
léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni kvůli možným projevům neuropatie, k nimž patří
12
pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze 3, porovnávající intravenózně podávaný bortezomib se subkutánně podávaným
bortezomibem byla incidence příhod periferní neuropatie stupně 2 nebo vyššího 24 % ve skupině se
subkutánní injekcí a 41 % ve skupině s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie
stupně 3 nebo vyššího se objevila u 6 % pacientů ve skupině léčené subkutánní injekcí v porovnání
se 16 % ve skupině s intravenózní injekcí (p = 0,0264). Incidence periferní neuropatie všech stupňů
při intravenózním podání bortezomibu byla v předchozích studiích s intravenózně podávaným
bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo cesty podání na
subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.
13
U pacientů léčených přípravkem Bortezomib EVER Pharma v kombinaci s léčivými přípravky, o
nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné
monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně
příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem,
by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby.
U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická
hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů
bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily
synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.

Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění, jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u
dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální
hypotenze může zahrnovat úpravu antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání
mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni, že v případě výskytu
závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit epileptickými záchvaty, hypertenzí,
bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro
potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U
pacientů, u kterých se objeví PRES, má být léčba přípravkem Bortezomib EVER Pharma ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro známky a
příznaky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem (viz bod 4.8) bylo vzácně hlášeno akutní difuzní infiltrativní
plicní onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní
14
infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS).
Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické
vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být
neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
přípravkem Bortezomib EVER Pharma je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.
Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za
den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu
akutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim současného podávání vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou
24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty
s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami
přípravku Bortezomib EVER Pharma a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz
body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení přípravkem Bortezomib EVER Pharma v kombinaci se silnými inhibitory CYP3Amají být pečlivě sledováni. Při kombinaci přípravku Bortezomib EVER Pharma se substráty CYP3Anebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 4.5).

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou
závažné nežádoucí účinky, Bortezomib EVER Pharma je třeba vysadit.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to
15
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a
3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na
metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový
metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu
(podávaného intravenózně) došlo k průměrnému zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90% [1,032 až
1,772]). Proto pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např.
ketokonazol, ritonavir) mají být pečlivě sledováni.

Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na
farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se na základě údajů od 17 pacientů
neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení
AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) se tedy nedoporučuje, protože
může být snížena účinnost.

V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu (podávaný intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl
pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
(podávaného intravenózně) ukázala 17% zvýšení průměrné AUC bortezomibu na základě údajů od
21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika,
méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální
antidiabetika a jsou léčeni přípravkem Bortezomib EVER Pharma, je nutné pečlivě sledovat glykemii
a upravovat dávkování antidiabetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku a muži musí po dobu léčby a ještě další 3 měsíce po jejím ukončení používat
účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u potkanů a
16
králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv
bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3).

Bortezomib EVER Pharma nesmí být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy
nevyžaduje léčbu přípravkem Bortezomib EVER Pharma.

Jestliže je přípravek Bortezomib EVER Pharma podáván během těhotenství nebo pokud žena během
léčby tímto přípravkem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny
všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení přípravkem Bortezomib
EVER Pharma v kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence početí pro thalidomid.
Další informace viz souhrn údajů o přípravku pro thalidomid.

Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných
závažných nežádoucích účinků pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby přípravkem Bortezomib
EVER Pharma ukončit kojení.

Fertilita
S přípravkem Bortezomib EVER Pharma nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib EVER Pharma má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání
přípravku Bortezomib EVER Pharma může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně
často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti
musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo
obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční
selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa,
zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně
senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze
sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,mg/m2 a jsou zahrnuty v tabulce 7.
Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

17
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 databáze MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly
pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem
v klinických studiích a všechny postmarketingové nežádoucí účinky bez ohledu na
indikaci#
Třídy
orgánových
systémů


Četnost


Nežádoucí účinek
Infekce a
infestace
Časté Herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), pneumonie*,
infekce*, herpes simplex*, mykotické infekce*
Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse (včetně
septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým
virem*, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (včetně
stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce
související se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže*,
infekce ucha*, stafylokoková infekce*, zubní infekce*
Vzácné Meningitida (včetně bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové,
genitální herpes, tonzilitida, mastoiditida, únavový syndrom po
virovém onemocnění
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Vzácné Maligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin,
novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*
18
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
Časté Leukopenie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*,
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie#
Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza*,
syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená,
trombotická mikroangiopatie (včetně trombocytopenické
purpury)#, poruchy krve blíže neurčené, hemoragická diatéza,
lymfocytární infiltrace
Poruchy
imunitního
systému
Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita*
Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná
imunitními komplexy
Endokrinní
poruchy
Méně časté Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
Vzácné Hypotyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina
glukózy v krvi*, hypokalcemie *, enzymové abnormality*
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*,
hypomagnesemie*, hypofosfatemie*, hyperkalemie*,
hyperkalcemie*, hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny
močové*, diabetes mellitus *, retence tekutin
Vzácné Hypermagnesemie*, acidóza, nerovnováha elektrolytů*,
přetížení tekutinami, hypochloremie*, hypovolemie,
hyperchloremie, hyperfosfatemie*, metabolické poruchy, deficit
vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu,
intolerance alkoholu
Psychiatrické
poruchy
Časté Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a
narušení spánku*
Méně časté Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha *,
zmatenost*, neklid
Vzácné Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium,
snížené libido
Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*,
neuralgie*
Časté Motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy),
závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*
Méně časté Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti (kromě
demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy*,
postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných
nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti, abnormální
reflexy*, parosmie
19
Vzácné Cerebrální krvácení, intrakraniální krvácení (včetně
subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní ischemická ataka,
kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní
neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*,
presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita,
míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická
dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená,
radikulitida, slinění, hypotonie, Guillainův–Barrého syndrom#,
demyelinizační polyneuropatie#
Poruchy oka Časté Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*
Méně časté Oční hemoragie*, infekce očních víček*, chalazion#, blefaritida#,
zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest oka,
zvýšená tvorba slz, výtok z oka
Vzácné Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka
(včetně očních víček) blíže neurčená, získaná dakryoadenitida,
fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození
zraku (až po slepotu)*
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Vertigo*
Méně časté Dysakuze (včetně tinitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu),
dysakuze*, ušní diskomfort*
Vzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha blíže
neurčená
Srdeční poruchy Méně časté Srdeční tamponáda#, kardiopulmonální zástava*, srdeční
fibrilace (včetně síní), srdeční selhání (včetně levého a pravého
ventrikulárního)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina
pectoris, perikarditida (včetně perikardiální efuze)*,
kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie
Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*,
kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku), torsade
de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních
chlopní*, nedostatečnost koronární arterie, sinusová zástava
Cévní poruchy Časté Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*
Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza *,
hemoragie*, tromboflebitida (včetně povrchové), cirkulační
kolaps (včetně hypovolemického šoku), flebitida, návaly*,
hematom (včetně periferního)*, špatná periferní cirkulace*,
vaskulitida, hyperemie (včetně oční)*
Vzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie,
vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
kašel*
Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní edém (včetně akutního),
bronchospasmus, plicní alveolární krvácení#, chronické
obstrukční plicní onemocnění*, hypoxemie*, kongesce
respiračního traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea,
20
dysfonie, chrapot
Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza,
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza,
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*,
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo,
sucho v hrdle, zvýšená sekrece v horních cestách dýchacích,
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení (včetně mukózního)*, dyspepsie,
stomatitida*, abdominální distenze, orofaryngeální bolest*,
bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti
sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence
Méně časté Pankreatitida (včetně chronické) *, hematemeza, otok rtů*,
gastrointestinální obstrukce (včetně obstrukce tenkého střeva,
ileu)*, abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*,
gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba*,
kolitida (včetně kolitidy způsobené Clostridium difficile)*,
ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět*, dysfagie, syndrom
dráždivého tračníku, porucha gastrointestinálního traktu blíže
neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního
traktu*, porucha slinných žláz*
Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites,
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního
svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*,
gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře
v orofaryngeální oblasti*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura,
změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů*
Méně časté Hepatotoxicita (včetně poruchy jater), hepatitida*, cholestáza
Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Buddův-Chiariho syndrom,
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže
Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová
dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#,
Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida*, porucha vlasů*,
petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*,
psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné*,
puchýře*, porucha pigmentace*
Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo
reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce,
seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza,
kožní ulcerace, porucha nehtů
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
Velmi časté Muskuloskeletální bolest*
Časté Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost
21
a pojivové tkáně Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů,
myopatie*, pocit tíhy
Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení,
fistula, kloubní efuze, bolest čelisti, kostní porucha, infekce a
zánět muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně*, synoviální
cysta
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Porucha funkce ledvin*
Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce
močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*,
hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie,
azotemie, oligurie*, polakisurie
Vzácné Podrážděný močový měchýř
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce
Vzácné Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost
nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy
Vrozené,
familiální a
genetické vady
Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém (včetně periferního), zimnice, bolest*, malátnost*
Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce
v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha
chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se
zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na
hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*
Vzácné Úmrtí (včetně náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě
injekce*, hernie (včetně hiátové)*, porucha hojení*, zánět,
flebitida v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na
hrudi nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katétru,
pocit cizího tělesa
Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení
C-reaktivního proteinu
Vzácné Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (včetně
prodloužení QT intervalu)*, abnormální INR*, snížení pH
žaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení troponinu I,
virová identifikace a sérologie*, abnormální vyšetření moči*
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Méně časté Pád, kontuze
Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje,
poranění kloubů*, popáleniny, lacerace, bolest spojená s
aplikací, radiační poškození*
Chirurgické a
léčebné postupy
Vzácné Aktivace makrofágů
* Zahrnutí více než jeden preferovaný termín MedDRA
# Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku bez ohledu na indikaci
22

Lymfom z plášťových buněk (MCL)
Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byl hodnocen u pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem,
cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými
rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl
relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným
myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky
spojenými s podáváním kombinované léčby (BR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B
(< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech
naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému.
Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s
pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických
nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní
senzorická neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitida a poruchy ochlupení.

Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni
BR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami
použitými v rameni BR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky
identifikované v rameni BR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možné nebo pravděpodobně příčinně
související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu.
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím verze 16 databáze MedDRA.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BR-CAP v
klinické studii
Třídy orgánových
systémů

Četnost

Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie*
Časté Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně
diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*,
bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*,
mykotická infekce*, herpes simplex*
Méně časté infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*,
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
Méně časté Pancytopenie*
Poruchy
imunitního
systému
Časté Hypersenzitivita*
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy Velmi časté Snížení chuti k jídlu
23
metabolismu a
výživy
Časté Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*,
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin
Méně časté Syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické
poruchy
Časté Poruchy a narušení spánku*
Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*
Časté Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně
synkopy), encefalopatie*, periferní senzorimotorická
neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie
Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému
Poruchy oka Časté Abnormální vidění*
Poruchy ucha a
labyrintu
Časté Dysakuzie (včetně tinitu)*
Méně časté Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty)
Srdeční poruchy Časté Srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání
(včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu,
komorová dysfunkce*
Méně časté Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku)
Cévní poruchy Časté Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté Dušnost*, kašel*, škytavka
Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida,
plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa
Časté Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální
distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolest*, gastritida*, vředy v
ústech*, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální
zánět*, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti
v oblasti sleziny)*, orální poruchy*
Méně časté Kolitida (včetně Clostridium difficile)*
Poruchy jater a
žlučových cest
Časté Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch)
Méně časté Selhání jater
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté Poruchy ochlupení *
Časté Svědění*, dermatitida*, vyrážka*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Svalové spazmy*, muskuloskeletální bolest, bolest
v končetinách
Poruchy ledvin a
močových cest
Časté Infekce močových cest*
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie
Časté Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*,
malátnost*
Vyšetření Časté Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*,
snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.


24
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni B+M+P. Incidence herpes zoster mezi
pacienty v ramenu B+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová
profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni BR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence
herpes zoster mezi pacienty v rameni BR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová
profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz
bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené
bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n
= 1) pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a
prednisonem (BR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených BR-
CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí).

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem -
thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:

Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby
kvůli periferní neuropatii

IFM-2005-01 MMY- VDDx
(n = 239) BDx (n = 239)
TDx
(n = 126)
BTDx
(n = 130)
Incidence PN (%)
Všechny stupně PN 3 15 12 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 ≥ stupeň 3 PN < 1 5 0 Ukončení kvůli PN (%) < 1 2 1
VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; BDx = bortezomib, dexamethason;
TDx = thalidomid, dexamethason;
BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: periferní neuropatie, perifení
motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem,
doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů
uvedena v následující tabulce:


25

Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v
důsledku periferní neuropatie
BR-CAP (n = 240) R-CHOP (n = 242)
Incidence PN (%)
PN všech stupňů


PN stupně 2 a vyššího 18 PN stupně 3 a vyššího 8 Ukončení kvůli PN (%) 2 < BR-CAP = bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab,
cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, periferní
neuropatie, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni BR-CAP bylo 42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a 10,4 % pacientů ≥ 75 let. I
když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt
závažných nežádoucích účinků ve skupině BR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-
CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu
podání u monoterapie
Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a
o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a
bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % - 15 % nižší
ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní
neuropatie stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a výskyt ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl
o 8 % nižší u subkutánního podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou
zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku.
U dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí.

Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s relabujícím
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující
bortezomib, byly nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 %
pacientů trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %) a zácpa (%). Periferní neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
26
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky. Viz předklinické studie
kardiovaskulární bezpečnosti, bod 5.3.

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování mají být
monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení
krevního tlaku (např. tekutiny, presorické látky, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body
4.2 a 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou
signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 M bortezomib neinhibuje žádný
ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-κB). Inhibice proteazomu vede k zastavení
buněčného cyklu a apoptóze. NF-κB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat
s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických
testech včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány
27
u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY -3002 VISTA)
fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným
mnohočetným myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s
melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a
prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression, TTP). Léčba byla
podávána po dobu maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu
progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián výkonnostního
stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem trombocytů
221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém
rameni).

V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru doby
do progrese a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba B+M+P. Medián doby dalšího
sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině B+M+P
(HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu.
Medián přežití pro skupinu léčenou B+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině
M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.


Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti B+M+P
n = M+P
n = Doba do progrese
Příhody n (%) 101 (29) 152 (45)
Mediána (95 % CI) 20,7 měsíce
(17,6; 24,7)
15,0 měsíce
(14,1; 17,9)
poměr rizikab (95 % CI) 0,(0,42; 0,70)
hodnota p c 0,Přežití bez progrese
Příhody n (%) 135 (39) 190 (56)
Mediána (95 % CI) 18,3 měsíce
(16,6; 21,7)
14,0 měsíce
(11,1; 15,0)
Poměr rizikab
(95 % CI)
0,(0,49; 0,76)
hodnota p c 0,28
Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4)
Mediána
(95 % CI)
56,4 měsíce
(52,8; 60,9)
43,1 měsíce
(35,3; 48,3)
Poměr rizikab
(95 % CI)
0,(0,567; 0,852)
hodnota p c 0, Výskyt odpovědi

populacee n = n = 337 n = CRf n (%) 102 (30) 12 (4)
PRf n (%) 136 (40) 103 (31)
nCR n (%) 5 (1) CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35)
hodnota pd < 10- Snížení sérového M-proteinu
populaceg n = 667 n = 336 n = ≥ 90 % n (%) 151 (45) 34 (10)
Doba do první odpovědi u CR + PR
Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odpovědi
CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR+PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)
Mediána (95 % CI) 27,0 měsíce
(24,7; 31,1)
19,2 měsíce
(17,0; 21,0)
Poměr rizikab
(95 % CI)
0,(0,462; 0,671)
hodnota p c ≤ 0,a odhad podle Kaplan-Meiera.
b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory:
β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-mikroglobulin,
albumin a oblast
d hodnota p pro výskyt odpovědi (CR+PR) podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu
přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími
chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-29
01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před
transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BDx, n = 240) srovnáván s
kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BDx
dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného
intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve
dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).

Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a (87 %) pacientů ve skupině BDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru.
Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny
s BDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem
účinnosti studie byl výskyt odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí
(CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem
Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR,
CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v
tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametry BDx VDDx OR; 95 % CI; hodnota
Pa
IFM-2005-01 n = 240 (ITT
populace)
n = 242 (ITT populace)
RR (po indukci)
*CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR %
(95 % CI)

14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)

6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)

2,58 (1,37, 4,85); 0,2,18 (1,46, 3,24); < 0,RR (po transplantaci)b
CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR %
(95 % CI)

37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73,9, 84,5)

23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)

1,98 (1,33, 2,95); 0,1,34 (0,87, 2,05); 0,CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat (záměr
léčit); RR=výskyt odpovědi;
B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason;
VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď, OR = poměr šancí
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky;
p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
b Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci (42/240 [18 % ] u BDx
skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující bortezomib.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem (BTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve
skupině s BTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/mpodávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne
28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu
(podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a
dále na 200 mg denně).
30
Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině
s BTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční
charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině
s BTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 %
byli muži. Ve skupině s BTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní v léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci
(CR + nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny
s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry
účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BTDx TDx OR; 95 % CI; P hodnotaa
MMY-3010 n = (ITT populace)
n = (ITT populace)

*RR (po indukci)
CR + nCR
CR + nCR + PR % (95 % CI)

49,2 (40,4; 58,1)
84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)
61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a
3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a
*RR (po transplantaci)
CR + nCR
CR + nCR + PR % (95 % CI)

55,4 (46,4; 64,1)
77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)
56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a
2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=záměr léčit; RR =
výskyt odpovědí;
B = bortezomib; BTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason;
PR = částečná odpověď, OR = poměr šancí
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky;
p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující bortezomib.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou
studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus
dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří
podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů
s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí
léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz
tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku
předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s
dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří
nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové
přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří
dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku
31
byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt
odpovědi) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až
36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou
populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že výskyt odpovědí
byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece
13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí
léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl
výskyt odpovědi 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II
Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II

Všichni pacienti

předchozí léčba

> 1 předchozí léčba
≥ předchozí
léčby
Události závislé na
čase
B
n = 333a
Dex
n = 336a
B
n = 132a
Dex
n = 119a
B
n = 200a
Dex
n = 217a
B
n = 202a
TTP, dny
[95 % CI]
189b
[148;
211]
106b
[86; 128]
212d
[188;
267]
169d
[105;
191]
148b
[129;
192]
87b
[84; 107]
[154; 281]
přežití 1 rok %
[95 % CI]
80d
[74,85]
66d
[59,72]
89d
[82,95]
72d
[62,83]
[64,82]
[53,71] 32
Nejlepší odpověď
(%)
B
n = 315c
Dex
n = 312c
B
n = Dex
n = B
n = Dex
n = 202 B n = CR 20 (6) b 2 (< 1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
CR + nCR 41 (13) b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
CR+ nCR + PR 121 (38) b 56 (18) b 57 (45) d 29 (26) d 64 (34) b 27 (13) b (27)**
CR + nCR+ PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Medián trvání
Dny (měsíce) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2)
(7,8) 126 (4,1) 385*
Doba do odpovědi
CR + PR (dny) 43 43 44 46 41 27 38*
a populace se záměrem léčení (intent to treat, ITT)
b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
p < 0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku
sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory;
analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
B = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď


Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi,
přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 %
pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].

Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná noninferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s
relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů.
U pacientů, u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď
(complete response, CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v
dávce 20 mg denně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí
periferní neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit
u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie
bortezomibem jak u subkutánního tak i u intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podáníbortezomibu
Bortezomib
intravenózní
rameno
Bortezomib
subkutánní rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n = 73 n = 33
Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech
n (%)

ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)
p-hodnotaa 0,CR n (%) 6 (8) 9 (6)
PR n (%) 25 (34) 52 (36)
nCR n (%) 4 (5) 9 (6)
Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech
n (%)

ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52)
p-hodnotaa 0,CR n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nCR n (%) 7 (10) 14 (10)
Populace Intent to Treatb n = 74 n = TTP, měsíce 9,4 10,(95 % CI) (7,6;10,6) (8,5;11,7)
Poměr rizika (95 % CI)c 0,839 (0,564;1,249)
p-hodnotad 0,Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,(95 % CI) (6,7;9,8) (8,1;10,8)
Poměr rizika (95 % CI)c 0,824 (0,574;1,183)
p-hodnotad 0,Celkové jednoleté přežití (%)e 76,7 72,(95 % CI) (64,1;85,4) (63,1;80,0)
a p-hodnota je pro noninferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ISS staging a počet
předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
e Medián sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL
MMY-3001)
Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za
použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina
pro transplantace krve a kostní dřeně).

Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno
k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou
bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomib plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.

Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala
významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2-
36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9-
34
37,1 měsíců) s kombinovanou terapií bortezomib plus pegylovaný liposomální doxorubicin.


Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z
nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické
hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibem z různých
randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při
stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.

Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací
skupině (např. bortezomib) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních
subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za
použití nerandomizovaných dat.

Bylo identifikováno 127 párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR)
(poměr šancí 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (poměr rizik 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p
= 0,008), TTP (poměr rizik 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) pro bortezomib v kombinaci s
dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu
bortezomibem.

Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem
stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (≥ 18 let) s
mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující
bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě byla
zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n =
37) ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v
kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s
bortezomibem 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu
opakovaných cyklů léčby bortezomibem.

Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle
hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů
byla 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BR-CAP; n = 243) s
kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n = 244) u
dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v
rameni BR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21.
dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v.
1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem.
Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu
do progrese nemoci (TTP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby
35
(TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a
trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic
Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání
následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti
v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině
BR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou
skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky
účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16:

Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr účinnosti BR-CAP R-CHOP
n: všichni zařazení pacienti
(ITT)
243 Přežití bez progrese nemoci (IRC)a
Příhody n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HRb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79)
hodnota pd < 0,001 Mediánc (95 % CI) (měsíce) 24,7 (19,8; 31,8) 14.4 (12; 16,9)
Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí



Celková úplná odpověď
(CR+CRu)f n(%)
122 (53,3 %) 95(41,7 %) ORe(95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481)
hodnota pg = 0,Celková radiologická odpověď
(CR+CRu+PR)h n(%)
211 (92,1 %) 204 (89,5 %) ORe(95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722)
hodnota pg = 0,a Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí (pouze radiologické údaje).
b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BR-CAP.
c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem).
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.
e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného poměru šancí pro stratifikované tabulky, s rizikem dle
mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Poměr šancí (OR) > 1 ukazuje
na výhodu BR- CAP.
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny CR + CRu + PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH.
CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti,
HR = poměr rizik; OR = poměr šancí; ITT = záměr léčit

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve
prospěch skupiny léčené BR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti
16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián
trvání úplné odpovědi byl ve skupině BR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců.
Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,měsíce ve skupině R-CHOP). Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena
konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené BR-CAP
v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián
36
rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie
nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů
(srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická
odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaný
výskyt jednoletého přežití byl v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím bortezomib u všech podskupin pediatrické populace v indikaci
mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů
s lymfoidními malignitami (pre B-buněčná forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buněčná
ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim
byl podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo
případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu
18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr
případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců
od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového
přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-
buněčnou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití
bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za
neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo zařazeno140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl let (rozsah 1 až 26). Pokud byl bortezomib přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických
pacientů s preB ALL, nebyla ve skupině léčené pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná
nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s
vyšší incidencí v léčebném režimu s bortezomibem ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl
režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie
(3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). V této studii nebyly k dispozici
žádné informace o možných následcích nebo výskytu vymizení periferní neuropatie. Vyšší incidence
byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus % v bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie
(18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku a 4 % versus 0 v bloku 2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným
37
myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml
pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným
myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová
expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s.c.
podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90%
CI byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l
po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo
1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib
významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do
1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu
vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity,
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 -
193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami.
Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/mresp. 1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách
1,0 mg/m2 resp. 1,3 mg/m2.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými
stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno
pečlivě sledovat (viz bod 4.2 tabulka 6).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu
(CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha
(CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2,
n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do
této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po
dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát
38
týdně. Expozice bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi
skupinami (viz bod 4.2).

Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát
týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií
(ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (AML). Na základě populační farmakokinetické analýzy se
clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr clearance
(% CV) byl 7,79 (25 %) l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %) l/m2 a
eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické údaje,
jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu.
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobná těm, jaké byly pozorovány u
dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro
stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečíků (CHO) v nízkých
koncentracích, jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleárním testem na myších nebyla zjištěna
genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při dávkách toxických
pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro
matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při
obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s potkany bylo pozorováno degenerativní působení na
testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu.
Studie perinatálního a postnatální vývoje nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým
orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou
hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující
senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech
těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené
zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility
a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými
látkami. U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol
39
Chlorid sodný
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

Stabilita po prvním otevření/naředění před použitím

Chemická a fyzikální stabilita po prvním otevření a/nebo po naředění před použitím byla prokázána
na dobu:
- 28 dní, pokud je přípravek uchováván při teplotě 2 °C – 8 °C a chráněn před světlem
- 28 dní, pokud je přípravek uchováván při teplotě 25 °C a chráněn před světlem
- 24 hodin, pokud je přípravek uchováván při teplotě 25 °C a za běžného osvětlení místnosti
v původní injekční lahvičce a/nebo v polypropylenové injekční stříkačce.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, jestliže způsob otevření a/nebo
naředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření/naředění jsou v odpovědnosti uživatele.

Během přípravy pro podání a během samotného podání není potřebné chránit přípravek před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření a/nebo naředění jsou uvedeny v bodě
6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (třída I) s brombutylovou pryžovou zátkou potaženou
fluoropolymerem a s hliníkovým víčkem a plastovým odtrhovacím krytem.

Velikost balení
x 1ml injekční lahvička (2,5 mg/1 ml)
x 1ml injekční lahvička (2,5 mg/1 ml)
x 1,4ml injekční lahvička (3,5 mg/1,4 ml)
x 1,4ml injekční lahvička (3,5 mg/1,4 ml)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
40
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu musí být při manipulaci a přípravě přípravku
Bortezomib EVER Pharma dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se
doporučuje používat rukavice a jiné ochranné oděvy.

Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem zacházet.

Při manipulaci s přípravkem Bortezomib EVER Pharma musí být přísně dodržovány aseptické
podmínky, protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.

Staly se případy neúmyslného fatálního intratekálního podání bortezomibu.
Bortezomib EVER Pharma je určen k subkutánnímu nebo – po naředění – k intravenóznímu podání.
Bortezomib EVER Pharma se nesmí podávat intratekálně.

Návod k přípravě a podání
Léčivý přípravek Bortezomib EVER Pharma musí připravit zdravotnický pracovník.

Lahvička obsahuje dodatečné přeplnění 0,2 ml.

Intravenózní injekce
Jedna 1ml injekční lahvička přípravku Bortezomib EVER Pharma musí být pro intravenózní injekci
pečlivě naředěna 1,8 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za
použití injekční stříkačky přiměřené velikosti bez odstranění zátky z lahvičky.

NEBO

Jedna 1,4ml injekční lahvička přípravku Bortezomib EVER Pharma musí být pro intravenózní
injekci pečlivě naředěna 2,4 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za
použití injekční stříkačky přiměřené velikosti bez odstranění zátky z lahvičky.

Po naředění obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Naředěný roztok je čirý a bezbarvý s
výsledným pH od 4 do 7. Naředěný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na
přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být naředěný roztok
zlikvidován.

Subkutánní injekce
Injekční lahvička přípravku Bortezomib EVER Pharma je připravená k použití pro subkutánní
injekci. Jeden ml roztoku obsahuje 2,5 mg bortezomibu. Roztok je čirý a bezbarvý až světle žlutý
s pH od 4,0 do 5,5. Roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost
částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být roztok zlikvidován.

Likvidace
Přípravek Bortezomib EVER Pharma je určen pouze k jednorázovému použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky pro cytotoxické látky.



41
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EVER Valinject GmbH
Oberburgau 4866 Unterach am Attersee
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/180/22-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 2.