Bortezomib ever pharma Bezpečnost (v těhotenství)

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro
stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečíků (CHO) v nízkých
koncentracích, jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování
mutagenity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleárním testem na myších nebyla zjištěna
genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při dávkách toxických
pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro
matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při
obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s potkany bylo pozorováno degenerativní působení na
testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu.
Studie perinatálního a postnatální vývoje nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým
orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a
lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou
hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující
senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech
těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený,
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené
zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility
a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými
látkami. U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.