Axia Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon

Absorpce
Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace substance v séru –
asi 38 ng/ml – je dosaženo za asi 1-2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je 76-85%. Na
biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.

Distribuce
Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin. Drospirenon je vázán
na sérový albumin, není však vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na kortikosteroidy vážící
globulin (CBG). Pouze 3-5% celkové sérové koncentrace účinné látky je přítomno ve formě volného steroidu.
Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG vazbu drospirenonu na sérové proteiny neovlivňuje. Průměrný
distribuční objem drospirenonu je 3,7 ±1,2 l/kg.

BiotransformacePo perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě
jsou kyselá forma drospirenonu vznikající otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydrodrospirenon-3-sulfát,
vznikající redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je také předmětem oxidativního metabolizmu
katalyzovaného CYP3A4. In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy cytochromu
P450, a to CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4.


Eliminace
Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je jen ve stopovém
množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity drospirenonu jsou vylučovány stolicí a močí v poměru 1,2 až
1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Rovnovážný stav
V průběhu léčebného cyklu je maximální rovnovážné koncentrace drospirenonu, kolem 70 ng/ml, dosaženo asi
po 8 dnech léčby. Hladiny drospirenonu se kumulují přibližně faktorem 3 následkem poměru konečného poločasu
a dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů

Vliv poruchy funkce ledvin
Hladiny rovnovážného stavu drospirenonu byly u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CLcr
50-80 ml/min) srovnatelné s hladinami u žen s normální funkcí ledvin. U žen se středně závažnou poruchou
funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37% vyšší ve srovnání s hladinami u žen
s normální funkcí ledvin. Podávání drospirenonu ženám s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin bylo
též dobře tolerováno. Podávání drospirenonu neprokázalo žádný klinicky významný účinek na hladiny draslíku v
séru.

Vliv poruchy funkce jater
U dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater byl po jednorázovém podání pozorován asi 50% pokles
perorální clearance oproti ženám s normální funkcí jater. Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u
dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými ženami se jako očividný rozdíl
hladin draslíku v séru neprojevil. Dokonce ani při diabetu a současné léčbě spironolaktonem (dvou faktorů
predisponujících u pacientek k hyperkalemii), nebyl pozorován vzestup hladin draslíku nad hranici normálních
hodnot. V souhrnu lze konstatovat, že u pacientek s mírnou anebo středně závažnou poruchou funkce jater
(Child-Pugh B) byl drospirenon dobře tolerován.

Etnické skupiny
Mezi bělošskými a japonskými ženami nebyly ve farmakokinetice drospirenonu či ethinylestradiolu pozorovány
žádné klinicky relevantní rozdíly.

Ethinylestradiol

Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace, okolo pg/ml, je dosaženo po jednorázové perorální dávce 30 μg během 1-2 hodin. Ethinylestradiol je během prvního
průchodu játry extenzivně metabolizován; což má za následek velkou inter-individuální variabilitu. Absolutní
biologická dostupnost je asi 45 %.

Distribuce
Distribuční objem ethinylestradiolu byl stanoven asi na 5 l/kg a vazba na bílkoviny plazmy je asi 98 %.
Ethinylestradiol indukuje syntézu SHBG a CBG v játrech. Během podávání 30 μg ethinylestradiolu se plazmatické
koncentrace SHBG zvyšují z původních 70 na asi 350 nmol/L. Ethinylestradiol přechází v malém množství do
mateřského mléka (0,02% dávky).

Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a v játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství různých
hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo jako konjugáty s
glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je 5 ml/min/kg. In vitro je ethinylestradiol
reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2, a pevně vázaným inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 a
CYP2J2.

Eliminace
Ethinylestradiol není ve významnějším množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity ethinylestradiolu jsou
vylučovány močí a žlučí v poměru 4:6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den. Poločas eliminace je 20 hodin.

Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo v průběhu druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny ethinylestradiolu se
kumulují faktorem 1,4 až 2,1.