Atucare Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Mezi dutasteridem/tamsulosinem a podáváním tobolek dutasteridu a tobolek tamsulosinu samostatně,
byla prokázána bioekvivalence prostřednictvím tří různých studií provedených na zdravých
dobrovolnících.

Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byla provedena ve stavu nalačno i po jídle. Bylo pozorováno
50% snížení Cmax tamsulosinové komponenty dutasteridu/tamsulosinu po jídle v porovnání se stavem
nalačno. Na AUC tamsulosinu má jídlo malý vliv (< 10%).

Studie bioekvivalence s opakovanými dávkami prokázala, že dutasterid/tamsulosin vykazoval
ekvivalentní rychlost a rozsah absorpce ve vztahu k referenčním přípravkům u zdravých jedinců v
ustáleném stavu za podmínek po jídle.

Absorpce

Dutasterid
Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových
koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická dostupnost
dutasteridu není ovlivňována potravou.

Tamsulosin
Tamsulosin se vstřebává ze střeva a jeho biologická dostupnost je téměř úplná. Rychlost i rozsah
absorpce tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle.
Stejnoměrné absorpce lze dosáhnout tím, že pacient bude užívat přípravek Atucare stále po stejném
jídle. Plazmatická expozice tamsulosinu je úměrná dávce.
Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně 6 hodin po jedné dávce tamsulosinu, který
byl podán po jídle, ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném podání a Cmax u pacientů je
přibližně o dvě třetiny vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo pozorováno u starších pacientů,
stejné nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Distribuce

Dutasterid
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je velkým dílem (> 99,5 %) vázán na
plazmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65%
koncentrace v ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90% koncentrace v ustáleném stavu asi po 3 měsících.
Sérové koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po měsících podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí
průměrně 11,5 %.

Tamsulosin
Tamsulosin je u lidí přibližně z 99 % vázaný na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je malý
(přibližně 0,2 l/kg).

Biotransformace

Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle metabolizován. In vitro je metabolizován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylové a jeden dihydroxylový metabolit.
Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě
stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 %
a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý z nich připadá
méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,% dávky).

Tamsulosin
Tamsulosin má nízký first-pass efekt, je metabolizován pomalu. Většina tamsulosinu je přítomna v
plazmě ve formě nezměněné léčivé látky. Je metabolizován v játrech. Ukázalo se, že u potkanů
nezpůsobuje tamsulosin téměř žádnou indukci mikrozomálních jaterních enzymů. Studie in vitro
naznačují že CYP3A4 a CYP2D6 jsou zahrnuty do metabolismu tamsulosinu stejně jako z malé části i
některé další izoenzymy CYP. Inhibice CYP3A4 a CYP2D6 metabolických enzymů v játrech může
vést ke zvýšení expozice tamsulosin-hydrochloridu (viz body 4.4 a 4.5). Žádný z metabolitů není
aktivnější než původní sloučenina.

Eliminace

Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle metabolizován. In vitro je metabolizován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylové a jeden dihydroxylový metabolit.
Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě
stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 %
a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý z nich připadá
méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,% dávky).
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně dvěma
eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá
nesaturabilní. Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován
jak eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci.
Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až dnů. Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší,
lineární eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Tamsulosin
Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně do moči, přičemž přibližně 9 % dávky je v ní
přítomno v nezměněné formě. Eliminační poločas tamsulosinu v plazmě je v rozmezí od 4 do 5,hodin.

Starší pacienti

Dutasterid
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do let po jednorázové dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici
dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání
věkové skupiny 50-69 let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v
eliminačním poločase dutasteridu.

Tamsulosin
Vyšší věk snižuje vnitřní clearance tamsulosinu, což má za následek mírně prodlouženou dispozici
léku u starších pacientů. Eliminační poločas 0,4 mg tamsulosinu s řízeným uvolňováním se u starších
pacientů odhaduje na 14 až 15 hodin.
Po jednorázové dávce tamsulosinu 0,4 mg podaného po jídle dosahují plazmatické hladiny
tamsulosinu maximum přibližně za 6 hodin, ustáleného stavu se dosáhne 5. dne po opakovaném
podání a Cmax u pacientů je přibližně o dvě třetiny vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo
pozorováno u starších pacientů, stejné nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Porucha funkce ledvin

Dutasterid
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se
vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů s
poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací
dutasteridu (viz bod 4.2).

Tamsulosin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku tamsulosinu na léčbu pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu menší než 10 ml / min) nebyl studován a proto je třeba přistupovat
k léčbě opatrně.

Porucha funkce jater

Dutasterid
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je
dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce jater budou
zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz bod 4.2 a bod
4.4).

Tamsulosin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz také bod 4.
3).