ATUCARE - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atucare 0,5 mg/0,4 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg a tamsulosini hydrochloridum 0,4 mg (což odpovídá
tamsulosinum 0,367 mg).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje:
• 112 mg propyleglykolu
• stopové množství lecithinu (může obsahovat sójový olej)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Atucare jsou podlouhlé tvrdé tobolky 24,2 x 7,7 mm s hnědým tělem a béžovým víčkem s černým
potiskem „C001“.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje jednu měkkou želatinovou tobolku dutasteridu a pelety tamsulosin-
hydrochloridu s řízeným uvolňováním.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba je indikována u pacientů již léčených tamsulosinem a dutasteridem podávaných souběžně ve
stejném režimu, aby bylo možné náležitě kontrolovat příznaky středně závažných až závažných
projevů benigní hyperplazie prostaty (BPH).

Snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až
těžkými příznaky BHP.
Informace o účincích léčby a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (včetně starších pacientů)
Doporučená dávka přípravku Atucare je jedna tobolka (0,5 mg/0,4 mg) jednou denně.

Je-li to vhodné, může se přípravek Atucare použít ke zjednodušení léčby jako náhrada současné duální
léčby dutasteridem a tamsulosin-hydrochloridem.
Je-li to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu z monoterapie dutasteridem nebo tamsulosin-
hydrochloridem na přípravek Atucare.

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu/tamsulosinu nebyl studován. Úprava
dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu/tamsulosinu nebyl studován, a proto je u
pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nutná opatrnost (viz bod 4.4 a bod 5.2). U
pacientů s těžkou poruchou funkce jater je přípravek Atucare kontraindikován (viz bod 4.3).

Způsob podání

Perorální podání.
Pacienti mají být poučeni, aby polykali tobolky přibližně 30 minut po stejném jídle daného dne.
Tobolky se mají polykat celé, nesmí se žvýkat ani otevírat. Kontakt s obsahem tobolky s dutasteridem
obsažené uvnitř tvrdé tobolky může způsobit podráždění orofaryngeální sliznice. Neužívejte tento
léčivý přípravek s alkoholem (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Přípravek Atucare je kontraindikován:
- u žen, dětí a dospívajících (viz bod 4.6);
- u pacientů s hypersenzitivitou na dutasterid, další inhibitory 5-alfa-reduktázy, tamsulosin (včetně
angioedému indukovaného tamsulosinem), sóju, arašídy nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1;
- u pacientů s anamnézou ortostatické hypotenze;
- u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kombinovaná léčba má být předepsána pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika z důvodu
potenciálního zvýšení rizika nežádoucích účinků (včetně srdečního selhání) a po zvážení možností
alternativní léčby, včetně monoterapie.

Srdeční selhání
Ve dvou čtyřletých klinických studiích byl výskyt srdečního selhání (souhrnný termín zahrnující
hlášené příhody zejména srdečního selhání a kongestivního srdečního selhání) vyšší u jedinců
užívajících kombinaci dutasteridu a alfa-blokátoru, především tamsulosinu, než tomu bylo u jedinců,
kteří tuto kombinaci neužívali. V těchto dvou studiích byl výskyt srdečního selhání nízký (≤1%) a
mezi studiemi si lišil (viz bod 5.1).

Účinky na detekci prostatického specifického antigenu (PSA) a detekce rakoviny prostaty
Před zahájením léčby přípravkem Atucare má být pacient vyšetřen, aby se vyloučila přítomnost jiných
stavů, které mohou způsobit stejné příznaky jako benigní hyperplazie prostaty. Před léčbou a poté v
pravidelných intervalech se má provádět digitální vyšetření per rectum a v případě potřeby má být
provedeno stanovení prostatického specifického antigenu (PSA).

Koncentrace sérového prostatického specifického antigenu (PSA) je důležitou součástí při detekci
rakoviny prostaty. Atucare způsobuje pokles střední koncentrce PSA v séru po 6 měsících léčby
přibližně o 50 %.

Pacienti, užívající Atucare, mají mít stanovenou novou výchozí hodnotu PSA po 6 měsících léčby
Atucarem. Doporučuje se pravidelně sledovat hodnoty PSA. Každé potvrzené zvýšení hladiny PSA v
séru z nejnižší hodnoty během léčby Atucarem může signalizovat přítomnost rakoviny prostaty
(zvláště high-grade tumory) nebo non-compliance pacienta při léčbě Atucarem a je třeba jej pečlivě
vyhodnotit a to i v případě, kdy jsou tyto hodnoty stále ještě v rozmezí hodnot normálních pro muže,
kteří neužívají inhibitor 5α-reduktázy (viz bod 5.1). Při interpretaci hodnot PSA u pacienta užívajícího
dutasterid mají být porovnány předchozí hodnoty PSA.

Léčba Atucarem nenarušuje použití PSA jako nástroje, který pomáhá při diagnostice karcinomu
prostaty po stanovení nové výchozí hodnoty (viz bod 5.1).

Celkové hladiny PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení terapie přípravkem Atucare vrací k výchozím
hodnotám před začátkem terapie. Poměr volného k celkovému PSA zůstává konstantní i pod vlivem
Atucaru. Jestliže lékaři zvolí jako prostředek k odhalení karcinomu prostaty u mužů léčených
přípravkem Atucaret procento volného PSA, tuto hodnotu není nutno upravovat.

Karcinom prostaty a high-grade tumory
Výsledky jedné klinické studie (studie REDUCE) u mužů se zvýšeným rizikem karcinomu prostaty
odhalily vyšší výskyt karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8 - 10 u mužů léčených dutasteridem
ve srovnání s placebem. Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není jasný. Muži
užívající přípravek Atucare proto mají být pravidelně vyšetřováni s ohledem na karcinom prostaty
včetně testování na PSA (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin
K léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 10 ml/min) se má
přistupovat s opatrností, protože tito pacienti nebyli studováni.

Hypotenze
Stejně jako u ostatních antagonistů alfa1-adrenoceptoru se může v průběhu léčby tamsulosinem objevit
snížení krevního tlaku, jehož následkem může být vzácně i synkopa. Pacienti, kteří začínají léčbu
přípravkem Atucare, mají být poučeni, aby se v případě prvních známek ortostatické hypotenze
(závrať, slabost) posadili, nebo si lehli, dokud tyto příznaky neodezní.

Opatrnost týkající se hypotenze je důležitá u pacientů, kteří jsou léčeni selektivními antagonisty α
adrenoceptorů jako je tamsulosin současně s inhibitorem fosfodiesterázy 5 (inhibitory PDE5, jako je
sildenafil), protože účinky těchto dvou lékových skupin mohou potenciálně způsobit hypotenzi (viz
bod 4.5).

Syndrom interoperativní plovoucí duhovky (IFIS)
V průběhu operace katarakty byl u některých pacientů současně nebo v minulosti léčených
tamsulosinem pozorován syndrom interoperativní plovoucí duhovky (Intraoperative Floppy Iris
Syndrom, IFIS, varianta syndromu malé zornice). IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v
průběhu chirurgického výkonu i po něm.

Zahájení léčby přípravkem Atucare u pacientů plánovaných k operaci katarakty se proto nedoporučuje.
Při předoperačním vyšetření musí chirurg a oftalmolog vzít v úvahu, zda pacient plánovaný k operaci
katarakty je v současnosti léčen nebo byl v minulosti léčen přípravkem Atucare, aby mohlo být
zajištěno provedení příslušných opatření k léčbě IFIS během operace katarakty.

Přerušení léčby tamsulosinem 1-2 týdny před operací katarakty je považováno za užitečné, ale přínos a
délka požadovaného přerušení terapie před operací katarakty nebyly stanoveny.

Prosakující tobolky
Dutasterid se vstřebává kůží, proto je nutno zabránit styku žen, dětí a dospívajících s prosakujícími
tobolkami (viz bod 4.6). Dojde-li ke styku s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned
umýt vodou a mýdlem.

Inhibitory CYP3A4 a CYP2D6
Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu se silnými inhibitory CYP3A4 nebo v menší míře se
silnými inhibitory CYP2D6 může zvýšit expozici tamsulosinu (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater
Přípravek Atucare nebyl studován u pacientů s onemocněním jater. Při podávání přípravku Atucare
pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz bod 4.2, bod 4.3 a
bod 5.2).

Neoplazie prsu
U mužů užívajících dutasterid v klinických studiích a v postmarketingovém období byl vzácně hlášen
výskyt karcinomu prsu u mužů. Lékaři mají poučit své pacienty, aby neprodleně nahlásili jakékoli
změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z bradavky. V současné době není jasné, zda existuje
příčinný vztah mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 112 mg propylenglykolu v jedné tobolce (což odpovídá 1,mg/kg/den).
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku”.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S přípravkem Atucare nebyly provedeny žádné studie interakcí. Následující tvrzení vycházejí z údajů
dostupných pro jednotlivé léčivé látky přípravku.

Dutasterid
Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během léčby dutasteridem a pokyny týkající se průkazu
karcinomu prostaty viz bod 4.4.

Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu
Souběžné užívání s inhibitory CYP3A4 a/nebo inhibitory P-glykoproteinu:
Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace je
katalyzována CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory CYP3A4 nebyly
provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů léčených
souběžně verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory P-
glykoproteinu) zaznamenány průměrně 1,6násobně (při současném podávání s verapamilem) až
1,8násobně (při současném podávání s diltiazemem) vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u
ostatních pacientů.

Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A(např. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol), může zvýšit
sérové koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není větší inhibice 5-alfa-reduktázy
pravděpodobná. Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení frekvence dávkování
dutasteridu.

Je třeba poznamenat, že v případě inhibice enzymu se dlouhý poločas může ještě více prodloužit a
může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se dosáhne nového ustáleného stavu.

Podání 12 g kolestyraminu jednu hodinu po užití 5mg jednorázové dávky dutasteridu neovlivnilo
farmakokinetiku dutasteridu.

Vliv dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv
V malé (n = 24) dvoutýdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval
farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly pozorovány žádné známky
farmakodynamické interakce.

Dutasterid nemá vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid
neinhibuje/neindukuje CYP2C9 ani transportér P-glykoprotein. Interakční studie in vitro svědčí o tom,
že dutasterid neinhibuje enzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4.

Tamsulosin
Opatrnost je nutná při společném podávání tamsulosinu s léky, které mohou snižovat krevní tlak
(včetně anestetik, inhibitorů PDE5 a další antagonistů alfa1-adrenoceptoru). Dutasterid/tamsulosin
nemá být užíván v kombinaci s dalšími antagonisty alfa1-adrenoceptoru.

Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu se silnými inhibitory CYP3A4 může vést ke zvýšené
expozici tamsulosin-hydrochloridu. Souběžné podávání s ketokonazolem (známým silným inhibitorem
CYP3A4) vedlo ke zvýšení AUC a Cmax tamsulosin hydrochloridu o faktor 2,8, resp. 2,2.

Tamsulosin-hydrochlorid nemá být podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 u pacientů s
fenotypem pomalých metabolizátorů CYP2D6.

Tamsulosin-hydrochlorid má být používán s opatrností v kombinaci se silnými a středně silnými
inhibitory CYP3A4. Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu s paroxetinem, silným inhibitorem
CYP2D6, vedlo ke zvýšení Cmax a AUC tamsulosin-hydrochloridu o faktor 1,3, resp. 1,6, ale tato
zvýšení nejsou považována za klinicky významné.

Ethanol může zvýšit množství tamsulosinu dostupného v těle a možnost nežádoucích účinků. Proto se
doporučuje tento přípravek neužívat s alkoholem.

Při podávání tamsulosin-hydrochloridu společně s atenololem, enalaprilem, nifedipinem nebo
teofylinem nebyly pozorovány žádné interakce. Společné podávání cimetidinu vedlo k vzestupu
plazmatických hladin tamsulosinu, zatímco společné podávání furosemidu vedlo k poklesu
plasmatických hladin tamsulosinu, ale protože hladiny zůstávají v rozmezí normálního dávkování,
není nutné upravovat dávkování.

In vitro ani diazepam, ani propranolol, trichlormethiazid, chlormadinon, amitriptylin, diklofenak,
glibenklamid, simvastatin a warfarin nemění volnou frakci tamsulosinu v plazmě. Stejně tak
tamsulosin nemění volné frakce diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu a chlormadinonu.

Diklofenak a warfarin však mohou zvýšit rychlost eliminace tamsulosinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání přípravku Atucare ženám je kontraindikováno. Studie hodnotící účinky přípravku Atucare na
těhotenství, kojení ani fertilitu nebyly provedeny. Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze
studií s jednotlivými léčivými látkami přípravku (viz bod 5.3).

Těhotenství
Stejně jako ostatní inhibitory 5alfa-reduktázy inhibuje dutasterid přeměnu testosteronu na
dihydrotestosteron, a je-li podán těhotné ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj
zevního mužského pohlavního ústrojí plodu (viz bod 4.4). U subjektů užívajících dutasterid bylo jeho
malé množství nalezeno ve spermatu. Není známo, zda by došlo k nepříznivému ovlivnění plodu
mužského pohlaví, jestliže jeho matka přišla do styku se spermatem pacienta léčeného dutasteridem
(riziko tohoto je největší v průběhu prvních 16 týdnů těhotenství).

Stejně jako u všech inhibitorů 5alfa-reduktázy se doporučuje, je-li nebo může-li být pacientova
partnerka těhotná, aby pacient zabránil kontaktu své partnerky se svým spermatem tím, že bude
používat kondom.

Podávání tamsulosin-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků neprokázalo poškození plodu.

Informace týkající se preklinických údajů viz bod

5.3.

Kojení
Není známo, zda se dutasterid nebo tamsulosin vylučují do lidského mateřského mléka.

Fertilita
Bylo hlášeno, že dutasterid ovlivňuje vlastnosti spermatu u zdravých mužů (snížení počtu spermií,
objemu spermatu a pohyblivosti spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility nelze
vyloučit.

Účinky tamsulosin-hydrochloridu na počet spermií nebo jejich funkci nebyly hodnoceny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dutasterid:
Na základě farmakodynamických vlastností dutasteridu se neočekává, že by léčba dutasteridem
narušovala schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Tamsulosin:
Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pacienti si však mají být vědomi skutečnosti, že se mohou objevit závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Dutasterid v kombinaci s alfa-blokátorem tamsulosin

Údaje ze čtyřleté studie CombAT, která srovnávala společné podávání dutasteridu 0,5 mg (n = 1623) a
tamsulosinu 0,4 mg (n = 1611) jednou denně samostatně a v kombinaci (n = 1610), ukázaly, že výskyt
jakýchkoli nežádoucích účinků posouzených zkoušejícím jako související s užíváním léčivého
přípravku během prvního, druhého, třetího a čtvrtého roku léčby byl 22 %, 6 %, 4 % a 2 % pro
kombinovanou terapii dutasteridem/tamsulosinem, 15 %, 6 %, 3 % a 2 % pro monoterapii
dutasteridem a 13 %, 5 %, 2 % a 2 % pro monoterapii tamsulosinem. Vyšší výskyt nežádoucích
účinků ve skupině s kombinovanou léčbou během prvního roku léčby byl způsoben vyšším výskytem
reprodukčních poruch, zvláště poruch ejakulace, pozorovaných v této skupině.

Nežádoucí účinky zkoušejícím posouzené jako související s léčivým přípravkem, které byly hlášeny s
výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším během prvního roku léčby ve studii CombAT; výskyt těchto
nežádoucích účinků ukazuje následující tabulka níže.

Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Výskyt během léčebného období
1 rok 2 rok 3 rok 4 rok
Kombinacea (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)
Dutasterid (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)
Poruchy nervového
systému
Závrať
Kombinacea 1,4% 0,1% <0,1% 0,20%
Dutasterid 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%
Tamsulosin 1,3% 0,4% <0,1% 0%
Srdeční poruchy
Srdeční selhání (souhrnný
termínb)
Kombinacea 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%
Dutasterid <0,1% 0,1% <0,1% 0%
Tamsulosin 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Impotencec

Kombinacea 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%
Dutasterid 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%
Tamsulosin 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%
Ovlivnění (snížení) libidac

Kombinacea 5,3% 0,8% 0,2% 0%
Dutasteride 3,8% 1,0% 0,2% 0%
Tamsulosin 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%
Poruchy ejakulacec

Kombinacea 9,0% 1,0% 0,5% <0,1%
Dutasterid 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%
Tamsulosin 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%
Poruchy prsud

Kombinacea 2,1% 0,8% 0,9% 0,6%
Dutasterid 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%
Tamsulosin 0,8% 0,4% 0,2% 0%

a Kombinace – dutasterid 0,5 mg jednou denně + tamsulosin 0,4 mg jednou denně
b Souhrnný termín srdeční selhání zahrnuje městnavé srdeční selhání, srdeční selhání, selhání levé srdeční
komory, akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční komory, selhání pravé srdeční
komory, akutní selhání pravé srdeční komory, selhání srdeční komory, kardiopulmonální selhání, městnavou
kardiomyopatii
c Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a kombinace s
tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat po ukončení léčby. Role dutasteridu v jejich
přetrvávání není známa
d Zahrnuje citlivost prsou a zvětšení prsou. Nežádoucí účinky jednotlivých složek jsou založeny na informacích
veřejně dostupných. Frekvence nežádoucích účinků se může při použití kombinované terapie zvýšit
Nežádoucí účinky jednotlivé složky jsou navíc založeny na informacích veřejně dostupných.
Frekvence nežádoucích účinků se může při kombinované terapii zvýšit

Frekvence výskytu nežádoucích účinků zaznamenaných v klinických studiích:
Časté: ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, velmi
vzácné: < 1/10 000. V rámci jednotlivých tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny
podle klesající závažnosti.

Třída orgánových
systémů Nežádoucí účinky Dutaste rida Tamsulosinb
Poruchy nervového
systému
synkopa - vzácné
závrať - časté
bolest hlavy méně časté
Srdeční poruchy
srdeční selhání
(souhrnný termín1) méně častéc
palpitace méně časté
Cévní poruchy ortostatická hypotenze méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy rinitida méně časté
Gastrointestinální poruchy

zácpa méně časté
průjem méně časté
nauzea méně časté
zvracení méně časté
Poruchy kůže a podkožní
tkáně

angioedém vzácné
Stevensův-
Johnsonův syndrom velmi vzácné
kopřivka méně časté
vyrážka méně časté
pruritus méně časté
Poruchy reprodukčního
systému a prsu

priapismus velmi vzácné
impotence3 časté -
ovlivnění (snížení)
libida3 časté -
poruchy ejakulace3 časté časté
poruchy prsu2 časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace astenie
méně časté

a Dutasterid: z klinických monoterapeutických studií BHP.
b Tamsulosin: z EU Core Safety Profile tamsulosinu.
c REDUCE studie (viz bod 5.1).
Souhrnný termín srdeční selhání zahrnuje městnavé srdeční selhání, srdeční selhání, selhání levé srdeční
komory, akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční komory, selhání pravé srdeční
komory, akutní selhání pravé srdeční komory, selhání srdeční komory, kardiopulmonální selhání, městnavou
kardiomyopatii.
Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.
Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a kombinace s
tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat po ukončení léčby. Role dutasteridu v jejich
přetrvávání není známa.

Další údaje
REDUCE studie prokázala vyšší výskyt rakoviny prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 u mužů
léčených dutasteridem ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda byl výsledek studie ovlivněn
účinkem dutasteridu na snížení objemu prostaty, nebo jinými se studií souvisejícími faktory, nebylo
stanoveno.

Následující bylo hlášeno v klinických studiích a z postmarketingu:
- rakovina prsu u mužů (viz bod 4.4).

Postmarketingové údaje
Nežádoucí účinky zaznamenané z celosvětových zkušeností z postmarketingu pocházejí ze
spontánních hlášení, proto není jejich skutečná incidence známa.

Dutasterid
Poruchy imunitního systému
Není známo: alergické reakce, včetně vyrážky, svědění, kopřivky, lokalizovaného edému a
angioedému.

Psychiatrické poruchy
Není známo: deprese.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: alopecie (zejména ztráta tělesného ochlupení), hypertrichóza.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: bolest varlat a otok varlat.

Tamsulosin:
Postmarketingové zkušenosti: Kromě výše uvedených nežádoucích účinků byly v souvislosti s
užíváním tamsulosinu hlášeny fibrilace síní, arytmie, tachykardie a dyspnoe. Protože tyto spontánně
hlášené události pocházejí z celosvětové postmarketingové zkušenosti, nelze spolehlivě stanovit
frekvenci nežádoucích účinků a příčinnou souvislost s tamsulosinem.

Během postmarketingového sledování byl v souvislosti s léčbou tamsulosinem, zaznamenán v průběhu
operace katarakty syndrom interoperativní plovoucí duhovky (IFIS), varianty syndromu malé zornice
(viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O předávkování přípravkem Atucare nejsou k dispozici žádné údaje. Následující tvrzení odrážejí
informace dostupné k jednotlivým léčivým látkám přípravku.

Dutasterid
Ve studiích s dobrovolníky byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až do 40 mg/den
(80násobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy s
bezpečností. V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců,
aniž by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických
dávkách 0,5 mg denně. Dutasterid nemá specifické antidotum, a proto se při suspektním předávkování
má poskytovat náležitá symptomatická a podpůrná léčba.

Tamsulosin
Symptomy
Předávkování tamsulosin-hydrochloridem může vést k závažným hypotenzním účinkům. Při různých
úrovních předávkování byly pozorovány závažné hypotenzní účinky.

Léčba
V případě, kdy se po předávkování objeví akutní hypotenze, je potřeba poskytnout podpůrnou léčbu
kardiovaskulárního systému. Normální hodnoty krevního tlaku a srdeční frekvence mohou být
obnoveny při uložení pacienta do polohy vleže. Pokud to nepomůže, mohou být podány přípravky na
expanzi objemu a v případě nutnosti vazopresory. Má být sledována funkce ledvin a mají být použita
obecná podpůrná opatření. Protože se tamsulosin velmi silně váže na proteiny krevní plazmy, není
pravděpodobné, že by mohla pomoci dialýza. Mohou být přijata opatření, jako je vyvolání zvracení,
aby se zabránilo absorpci. Pokud došlo k požití velkého množství přípravku, je možné provést
gastrickou laváž a podat aktivní uhlí a osmotická projímadla, např. síran sodný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léčiva k terapii benigní hyperplazie prostaty, tamsulosin a
dutasterid
ATC kód: G04CA
Dutasterid/tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru
5-α-reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto dvě
léčivé látky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zmírňuje příznaky onemocnění,
zlepšuje proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost chirurgického výkonu v
souvislosti s BHP.

Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) inhibicí izoenzymů 5α-reduktázy
typu 1 i typu 2, které jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na DHT.
Tamsulosin se selektivně a kompetitivně váže na postsynaptické α 1-adrenoceptory, zejména na
podtypy α1A a α1D. To vede k relaxaci hladkého svalstva prostaty a uretry.

Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu
Nebyly provedeny žádné neklinické ani klinické studie u pacientů užívajících Atucare.

Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem.
Klinické studie přezkoumávající kombinovanou terapii inhibitorem 5α-reduktázy dutasteridem a αadrenergním antagonistou tamsulosinem prokázaly významná zlepšení oproti výchozímu stavu ve
srovnání se samotným léčivem.

Ve čtyřleté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních skupin
byly hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n = 1 623), tamsulosin 0,4 mg/den (n = 1 611) nebo kombinace
dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1 610) u mužských jedinců se středně těžkými až
těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5–10 ng/ml.
Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo alfa-blokátorem.
Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou let studie byla změna v Mezinárodní
stupnici prostatických symptomů (International Prostate Symptom Score, IPSS), osmipoložkovém
dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry
účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. V
hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti
dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla
kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo
nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba
statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického výkonu z důvodu BHP (65,8% snížení rizika p
< 0,001 [95% CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo
chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou
léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala
kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95%
CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku byla
při léčbě dutasteridem 5,2 %.

Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definované jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM související s BHP,
inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International
Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. IPSS je
8položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po letech léčby jsou shrnuty níže:

Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené průměrné změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM související s
BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů).
a Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48. měsíci.
b Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48. měsíci.

Klinická účinnost a bezpečnost dutasteridu
Ve třech dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se středně těžkými nebo
těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ≥ 30 ml a hodnotu PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml,
hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie poté pokračovaly
prodloužením na 4 roky se všemi pacienty, kteří zůstali ve studii a kteří dostávali dutasterid ve stejné
dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů
randomizovaných do skupiny s dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina (71 %) z 2 subjektů v otevřené rozšířené studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby.
Parametr Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
AUR nebo
chirurgický
výkon v
důsledku BHP
(%)
Incidence ve48 měsících 4,2 5,2 11,9a
Klinická
progrese*
(%)
48 měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48 měsíc (změna proti
výchozí hodnotě)
[16,6]
-6,[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/s)
[výchozí hodnota]
48 měsíc (změna proti
výchozí hodnotě)
[10,9]
2,[10,6]
2,[10,7]
0,7a
Objem
prostaty (ml)#
[výchozí hodnota]
48 měsíc (% změna proti
výchozí hodnotě)
[54,7]
-27,[54,6]
-28,[55,8]
+4,6a
Objem
tranzitorní
zóny prostaty
(ml)#
[výchozí hodnota]
48 měsíc (% změna proti
výchozí hodnotě)
[27,7]
-17,[30,3]
-26,[30,5]
18,2a
BHP Impact
Index
(BII)
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48 měsíc (změna proti
výchozí hodnotě)
[5,3]
-2,[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka (zdravotní
stav
související s
BHP
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48 měsíc (změna proti
výchozí hodnotě)
[3,6]
-1,[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a

Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological Association
Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a
chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre
35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech
byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve
skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi
oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované v průběhu prvních 2 let
dvojitě zaslepené fáze léčby bylo udržováno v průběhu dalších dvou let v otevřené rozšířené studii.

Qmax (maximální rychlost proudu moči)
Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila o 0,8 a
0,9 ml/s, zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a
skupinou s dutasteridem byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení maximální rychlosti
proudu moči pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené části studie bylo udrženo v
průběhu dalších 2 let v rozšířené otevřené studii.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve skupině s
dutasteridem 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.
Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině
4,1 % a ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a
znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 33-109), aby se předešlo jedné
chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně
studován, inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u
subjektů s androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání dutasteridu byly v porovnání s
placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány
hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny
volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu
jako při podávání placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických
studií nebyly zjištěny žádné známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci
štítné žlázy.

Neoplazie prsu
Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a v době
registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly ohlášeny případy karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo.
V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 paciento-roků expozice
dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyly hlášeny
žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.
Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých
dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) v průběhu 52 týdnů
léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze
základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 %,
resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot placebové
skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po
léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o 23 %
nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových
úsecích zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky
signifikantní změnu (30 %), dva pacienti ve skupině s dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet
spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného
sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající kombinovanou léčbu
(14/1610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin
(10/1 611; 0,6 %).

V samostatné čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií
pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší
incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg jednou
denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %). Post-hoc
analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného termínu srdeční selhání u subjektů užívajících
dutasterid společně s alfa blokátorem (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se subjekty užívajícími dutasterid
bez alfa blokátoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s alfa blokátorem (1/1 399, < 0,1 %), nebo placebo bez
alfa blokátoru (15/2 727; 0,6 %).

Karcinom prostaty a high-grade tumory
Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve
věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byly k
dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů k analýze pro
stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom prostaty.
Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla diagnostikována
jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70 %).

Ve skupině s dutasteridem (n = 29; 0,9%) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre 10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s
karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n = 17; 0,5 %) a ve
skupině s placebem (n = 18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n = 12; 0,%) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 1;
< 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko
karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom
prostaty s Gleason skóre 8-10, bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve
skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento
subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve
srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci karcinomů s Gleason skóre 10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).

V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl
výskyt karcinomu prostaty Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5%) u dutasteridu, (n = 11; 0,7 %) u
tamsulosinu a (n = 5; 0,3 %) při kombinované léčbě.
Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Klinická účinnost a bezpečnost tamsulosinu
Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací hladké
svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje příznaky jímací,
ve kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na jímací a iritační
příznaky přetrvávají i při dlouhodobé léčbě, takže nutnost chirurgického řešení nebo katetrizace je
významně oddálena.

Antagonisté alfa1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní rezistence.
Ve studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního tlaku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Mezi dutasteridem/tamsulosinem a podáváním tobolek dutasteridu a tobolek tamsulosinu samostatně,
byla prokázána bioekvivalence prostřednictvím tří různých studií provedených na zdravých
dobrovolnících.

Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byla provedena ve stavu nalačno i po jídle. Bylo pozorováno
50% snížení Cmax tamsulosinové komponenty dutasteridu/tamsulosinu po jídle v porovnání se stavem
nalačno. Na AUC tamsulosinu má jídlo malý vliv (< 10%).

Studie bioekvivalence s opakovanými dávkami prokázala, že dutasterid/tamsulosin vykazoval
ekvivalentní rychlost a rozsah absorpce ve vztahu k referenčním přípravkům u zdravých jedinců v
ustáleném stavu za podmínek po jídle.

Absorpce

Dutasterid
Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových
koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %. Biologická dostupnost
dutasteridu není ovlivňována potravou.

Tamsulosin
Tamsulosin se vstřebává ze střeva a jeho biologická dostupnost je téměř úplná. Rychlost i rozsah
absorpce tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle.
Stejnoměrné absorpce lze dosáhnout tím, že pacient bude užívat přípravek Atucare stále po stejném
jídle. Plazmatická expozice tamsulosinu je úměrná dávce.
Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně 6 hodin po jedné dávce tamsulosinu, který
byl podán po jídle, ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném podání a Cmax u pacientů je
přibližně o dvě třetiny vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo pozorováno u starších pacientů,
stejné nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Distribuce

Dutasterid
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je velkým dílem (> 99,5 %) vázán na
plazmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65%
koncentrace v ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90% koncentrace v ustáleném stavu asi po 3 měsících.
Sérové koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po měsících podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí
průměrně 11,5 %.

Tamsulosin
Tamsulosin je u lidí přibližně z 99 % vázaný na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je malý
(přibližně 0,2 l/kg).

Biotransformace

Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle metabolizován. In vitro je metabolizován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylové a jeden dihydroxylový metabolit.
Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě
stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 %
a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý z nich připadá
méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,% dávky).

Tamsulosin
Tamsulosin má nízký first-pass efekt, je metabolizován pomalu. Většina tamsulosinu je přítomna v
plazmě ve formě nezměněné léčivé látky. Je metabolizován v játrech. Ukázalo se, že u potkanů
nezpůsobuje tamsulosin téměř žádnou indukci mikrozomálních jaterních enzymů. Studie in vitro
naznačují že CYP3A4 a CYP2D6 jsou zahrnuty do metabolismu tamsulosinu stejně jako z malé části i
některé další izoenzymy CYP. Inhibice CYP3A4 a CYP2D6 metabolických enzymů v játrech může
vést ke zvýšení expozice tamsulosin-hydrochloridu (viz body 4.4 a 4.5). Žádný z metabolitů není
aktivnější než původní sloučenina.

Eliminace

Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle metabolizován. In vitro je metabolizován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylové a jeden dihydroxylový metabolit.
Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě
stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 %
a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý z nich připadá
méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,% dávky).
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně dvěma
eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá
nesaturabilní. Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován
jak eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci.
Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až dnů. Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší,
lineární eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Tamsulosin
Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně do moči, přičemž přibližně 9 % dávky je v ní
přítomno v nezměněné formě. Eliminační poločas tamsulosinu v plazmě je v rozmezí od 4 do 5,hodin.

Starší pacienti

Dutasterid
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do let po jednorázové dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici
dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání
věkové skupiny 50-69 let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v
eliminačním poločase dutasteridu.

Tamsulosin
Vyšší věk snižuje vnitřní clearance tamsulosinu, což má za následek mírně prodlouženou dispozici
léku u starších pacientů. Eliminační poločas 0,4 mg tamsulosinu s řízeným uvolňováním se u starších
pacientů odhaduje na 14 až 15 hodin.
Po jednorázové dávce tamsulosinu 0,4 mg podaného po jídle dosahují plazmatické hladiny
tamsulosinu maximum přibližně za 6 hodin, ustáleného stavu se dosáhne 5. dne po opakovaném
podání a Cmax u pacientů je přibližně o dvě třetiny vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo
pozorováno u starších pacientů, stejné nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Porucha funkce ledvin

Dutasterid
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se
vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů s
poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací
dutasteridu (viz bod 4.2).

Tamsulosin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku tamsulosinu na léčbu pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu menší než 10 ml / min) nebyl studován a proto je třeba přistupovat
k léčbě opatrně.

Porucha funkce jater

Dutasterid
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je
dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce jater budou
zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz bod 4.2 a bod
4.4).

Tamsulosin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz také bod 4.
3).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
S přípravkem Atucare nebyly provedeny žádné neklinické studie. Následující tvrzení odrážejí
informace dostupné o jednotlivých léčivých látkách přípravku.

Dutasterid
Poslední studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.
Studie reprodukční toxicity na samcích potkanů prokázaly sníženou hmotnost prostaty a semenných
váčků, sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility (způsobený
farmakologickým účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.

Tak jako u jiných inhibitorů 5-alfa-reduktázy byla po podání dutasteridu potkaním a králičím samicím
během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi samic potkanů
po jejich spáření se samci, kterým byl podáván dutasterid. Po podání dutasteridu samicím primátů
během gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních expozicích dostatečně
překračujících expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen prostřednictvím mužského spermatu.
Je nepravděpodobné, že by plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu dutasteridu
semenem.

Tamsulosin
Studie obecné toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka jiné než to, které
odpovídá farmakologickým vlastnostem tamsulosinu.

Tamsulosin-hydrochlorid nevykazoval žádný důkaz mutagenního potenciálu in vitro v Amesově testu
reverzní mutace, testu thymidinkinázy myšího lymfomu, testu neplánované syntézy DNA a testů
chromozomální aberace v buňkách vaječníků čínského křečíka. Nebyly zjištěny žádné mutagenní
účinky v in vivo výměně sesterských chromatid a testu mikrojader na myších.

Studie zkoumala antifertilní účinky tamsulosinu, vysoce účinného a selektivního antagonisty alfa adrenoceptoru na samcích potkanů. Lék byl podáván subkutánně jako jedna dávka (0,15 mg kg-1). Lék
způsobil významné snížení fertility (měřeno počtem děložních implantátů, testem quantal pregnancy a
indexem fertility). Antifertilitní účinek byl krátkodobý a rychlý jak při nástupu (nejpozději do sedmi
hodin po podání), tak při zotavení (během sedmi dnů). Libido a výkonnost páření zůstaly v podstatě
neinhibované. Na druhé straně byl antifertilitní účinek doprovázen výrazným zhoršením ejakulační
kompetence a zvýšením předimplantačních ztrát. Na základě výsledků této studie a předchozích studií
se dospělo k závěru, že blokáda α1-adrenoceptorů má silný antifertilitní účinek u samců potkanů.

Studie na samicích potkanů odhalily významné snížení fertility po jednorázovém nebo opakovaném
podání R-isomeru nebo racemické směsi tamsulosin-hydrochloridu v dávce 300 mg/kg/den. U samic
potkanů bylo snížení fertility po jednorázových dávkách považováno za spojené s poruchami
fertilizace. Opakované podávání 10 nebo 100 mg/kg/den racemické směsi signifikantně nezměnilo
fertilitu samic potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tvrdá tobolka:
Černý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Želatina

Obsah měkké tobolky:
Propylenglykol-monooktanoát Typ II
Butylhydroxytoluen (E321)

Měkká tobolka:
Želatina
Glycerol
Oxid titaničitý (E171)
Triacylglyceroly se středním řetězcem
Lecithin (může obsahovat sójový olej)

Pelety tamsulosinu s řízeným uvolňováním:
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu 1:1 30% disperze
Mikrokrystalická celulóza
Dibutyl-sebakát
Polysorbát Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Kalcium-stearát
Natrium-lauryl-sulfát

Černý inkoust:
Šelak
Černý oxid železitý (E172)
Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky
Po prvním otevření lahvičky: má být spotřebována do 90 dnů od otevření.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Bílé HDPE lahvičky uzavřené bílým polypropylenovým uzávěrem obsahujícím silikagel.

tvrdých tobolek ve 35ml lahvičce;
30 tvrdých tobolek ve 100ml lahvičce;
90 tvrdých tobolek ve 250ml lahvičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit kontaktu s prosakujícími tobolkami. Dojde-li ke
kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a mýdlem (viz bod
4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s.
Na Pankráci 332/14, 140 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/154/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 1. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 4. 2020