Aprepitant accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter. Clearance i absolutní biologická dostupnost se se
zvyšováním dávky snižují.

Absorpce
Průměrná hodnota biologické dostupnosti perorálně podaného aprepitantu činí 67 % u 80mg tobolky a
59 % u 125mg tobolky. Průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) aprepitantu byly dosaženy
přibližně po 4 hodinách (tmax). Perorální podání tobolky spolu se standardní snídaní s kalorickou
hodnotou přibližně 800 kcal vedlo až k 40% zvýšení hodnoty AUC aprepitantu. Toto zvýšení se
nepovažuje za klinicky významné.

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter v celém rozsahu klinických dávek. U mladých
zdravých dospělých jedinců bylo zvýšení hodnoty AUC0-∞ o 26 % větší, než byla proporcionální dávka
mezi jednotlivými 80mg a 125mg dávkami podanými v nasyceném stavu.

Po perorálním podání jednorázové 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně 2. a 3.
den dosáhla hodnota AUC0-24hod. (průměrná hodnota ± standardní odchylka) 19,6 ± 2,5 μg .hod/ml 1.
den a 21,2 ± 6,3 μg.hod/ml 3. den. Hodnota Cmax činila 1. den 1,6 ± 0,36 μg /ml a 3. den 1,4 ± 0,μg/ml.

Distribuce
Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, s průměrnouhodnotou 97 %. Geometrická průměrná
hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vdss) je u člověka přibližně 66 litrů.

Biotransformace
Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje
aprepitant po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je
proléčivo aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost
metabolitů v plazmě. V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus
aprepitantu probíhá ve velké míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích a
výsledné metabolity jsou pouze slabě aktivní. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozómy ukázaly,
že aprepitant je metabolizován primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem CYP1A2 a
CYP2C19.

Eliminace
Aprepitant se nevylučuje v nezměněné formě močí. Metabolity se vylučují močí a vylučováním žlučí
ve stolici. Po jednorázově intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo
aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.

Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí
terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas se
pohyboval v rozmezí přibližně od 9 do 13 hodin.

Farmakokineticka u zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti: Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou
denně 2. až 5. den byla hodnota AUC0-24hod aprepitantu 1. den o 21 % vyšší a 5. den o 36 % vyšší u
starších jedinců (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími dospělými. Hodnota Cmax byla u starších ve srovnání
s mladšími dospělými 1. den o 10 % vyšší a 5. den o 24 % vyšší. Tyto rozdíly se nepovažovaly za
klinicky významné.
U starších pacientů není třeba dávku přípravku Aprepitant Accord nijak upravovat.

Pohlaví: Po perorálním podání jedorázové 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu u
žen ve srovnání s muži o 16 % vyšší. Poločas aprepitantu je u žen ve srovnání s muži o 25 % nižší a k
dosažení tmax dochází zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné.
Dávku přípravku Aprepitant Accord není nutno podle pohlaví pacienta nijak upravovat.


Porucha funkce jater: Lehká porucha funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída A)
farmakokinetiku aprepitantu v klinicky významné míře neovlivňuje. U pacientů s lehkou poruchou
funkce jater není třeba dávkování nijak upravovat. Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně
vlivu středně těžké poruchy funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída B) na farmakokinetiku
aprepitantu. K dispozici nejsou žádné klinické ani farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída C).

Porucha funkce ledvin: Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) a pacientům
s terminálním renálním onemocněním (end stage renal disease, ESRD) s potřebou hemodialýzy byla
podána jednorázová 240 mg dávka aprepitantu.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu (nevázaného i
vázaného na proteiny) ve srovnání se zdravými jedinci snížila o 21 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %.
U pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu snížila o % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na proteiny u
pacientů s renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části nenavázaného
léku u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci významně ovlivněna.
Hemodialýza prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na farmakokinetiku aprepitantu
významný účinek; v dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není zapotřebí
dávkování přípravku Aprepitant Accord nijak upravovat.

Pediatrická populace: V rámci 3denního režimu se u většiny pacientů dávkováním aprepitantu v
tobolkách (125/80/80 mg) u dospívajících pacientů (ve věku 12 až 17 let) první den dosáhlo AUC0- 24hod
nad 17 μg•hod/ml s koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,4 μg/ml. Medián maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) byl 1. den přibližně 1,3 μg/ml a tato koncentrace se objevila za
přibližně 4 hodiny. V rámci 3denního režimu se u většiny pacientů dávkováním aprepitantu v prášku
pro přípravku perorální suspenze (3/2/2 mg/kg) u pacientů ve věku 6 měsíců až méně než 12 let první
den dosáhlo AUC0-24hod nad 17 μg•hod/ml s koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,1 μg/ml.
Medián maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) byl první den přibližně 1,2 μg/ml a tato
koncentrace se objevila za 5 až 7 hodin.

Populační farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 17 let)
naznačuje, že pohlaví a rasa na farmakokinetiku aprepitantu klinicky významný vliv nemají.

Vztah mezi koncentrací a účinkem
Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) s použitím vysoce specifického značení
receptorů NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje
receptory NK1 v závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické koncentrace
aprepitantu dosažené při 3-denním léčebném režimu s přípravkem Aprepitant Accord u dospělých
zajišťují více než 95% obsazení receptorů NK1 v mozku.