APREPITANT ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aprepitant Accord 125 mg tvrdé tobolky
Aprepitant Accord 80 mg tvrdé tobolky
Aprepitant Accord 125 mg tvrdé tobolky + Aprepitant Accord 80 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 125mg tobolka obsahuje aprepitantum 125 mg.
Jedna 80mg tobolka obsahuje aprepitantum 80 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna 125mg tobolka obsahuje 125 mg sacharózy.
Jedna 80mg tobolka obsahuje 80 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka)

125mg tvrdé tobolky: neprůhledné tvrdé želatinové tobolky velikosti 1, s růžovým víčkem a bílým
tělem, potištěné černým inkoustem s "125 mg" na těle tobolky.

80mg tvrdé tobolky: neprůhledné tvrdé želatinové tobolky velikosti 2, s bílým víčkem a bílým tělem,
potištěné černým inkoustem s "80 mg" na těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence nauzey a zvracení spojených s vysoce a středně silně emetogenní protinádorovou chemoterapií
u dospělých a dospívajících od 12 let věku.

Aprepitant Accord 125 mg/80 mg se podává jako součást kombinované terapie (viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí

Aprepitant Accord se podává po dobu 3 dní jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid
a antagonistu 5-HT3.
Doporučená dávka je 125 mg perorálně jednou denně jednu hodinu před zahájením chemoterapie 1. den
a 80 mg perorálně jednou denně 2. a 3. den ráno.

K prevenci nauzey a zvracení v souvislosti s emetogenní protinádorovou chemoterapií se u dospělých
doporučují následující režimy:

Vysoce emetogenní chemoterapeutický režim
1. den 2. den 3. den 4. den

Aprepitant Accord 125 mg perorálně 80 mg perorálně 80 mg perorálně žádný
Dexamethason 12 mg perorálně 8 mg perorálně 8 mg perorálně 8 mg perorálně
Antagonisté 5-HT3 Standardní dávka
antagonistů HT3. Ohledně
příslušného
dávkování
zvoleného
antagonisty 5-HTviz informace o
daném přípravku
žádný žádný žádný

Dexamethason se má podávat 1. den 30 minut před zahájením chemoterapie a 2. až 4. den ráno.
Dávka dexamethasonu přispívá k interakci léčivých látek.

Středně emetogenní chemoterapeutický režim
1. den 2. den 3. den
Aprepitant Accord 125 mg perorálně 80 mg perorálně 80 mg perorálně
Dexamethason 12 mg perorálně žádný žádný
Antagonisté 5-HT3 Standardní dávka
antagonistů 5-HT3.
Ohledně příslušného
dávkování zvoleného
antagonisty 5-HT3 viz
informace o daném
přípravku.
žádný žádný

Dexamethason se má podávat 1. den 30 minut před zahájením chemoterapie. Dávka dexamethasonu
přispívá k interakcím léčivých látek.

Pediatrická populace

Dospívající (ve věku 12 až 17 let)
Přípravek Aprepitant Accord se podává 3 dny jako součást režimu, který zahrnuje antagonistu 5-HT3.
Doporučené dávkování tobolek přípravku Aprepitant Accord je 125 mg perorálně 1. den a 80 mg
perorálně 2. a 3. den. Přípravek Aprepitant Accord se podává perorálně 1 hodinu před chemoterapií 1.,
2. a 3. den. Pokud se 2. a 3. den nepodává žádná chemoterapie, má být přípravek Aprepitant Accord
podáván ráno. Ohledně správného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 nahlédněte do jeho souhrnu
údajů o přípravku (SPC). Pokud se s přípravkem Aprepitant Accord podává současně kortikosteroid,
jako je dexamethason, má se podat 50 % obvyklé dávky kortikosteroidu (viz body 4.5 a 5.1).

Bezpečnost a účinnost 80mg a 125mg tobolky nebyla u dětí mladších 12 let prokázána. K dispozici
nejsou žádné údaje.

Obecně
Množství údajů o účinnosti při kombinaci s jinými kortikosteroidy a antagonisty 5-HT3 je omezené.
Další informace o současném podávání s kortikosteroidy jsou uvedeny v bodu 4.5. U současně
podávaných léčivých přípravků obsahujících antagonistu 5-HT3 nahlédněte do jejich SPC.

Zvláštní skupiny pacientůStarší pacienti (≥ 65 let)
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Pohlaví
S ohledem na pohlaví není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění
podstupujících hemodialýzu není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).


Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutné dávku upravovat. Pokud se týče pacientů se
středně těžkou poruchou funkce jater, je k dispozici pouze omezené množství dat a nejsou dostupné
žádné údaje od pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Těmto pacientům se aprepitant má podávat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání
Perorální podání.
Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku.
Přípravek Aprepitant Accord lze užívat bez ohledu na jídlo.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater
Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater existuje pouze omezené množství dat a žádné údaje
nejsou k dispozici pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů je nutno přípravek
Aprepitant Accord používat s opatrností (viz bod 5.2).

Interakce na CYP3AAprepitant Accord je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané
léčivé látky, které se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí,
jako jsou cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, deriváty námelových alkaloidů,
fentanyl a chinidin (viz bod 4.5). Navíc je nutno k podávání současně s irinotekanem přistupovat
s obzvláštní opatrností, protože uvedená kombinace by mohla mít za následek zvýšenou toxicitu.

Současné podávání s warfarinem (substrátem CYP2C9)
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno hodnotu mezinárodního normalizovaného poměru
(INR) pozorně sledovat během léčby přípravkem Aprepitant Accord a po dobu 14 dnů po každé 3denní
léčbě přípravkem Aprepitant Accord (viz bod 4.5).

Současné podávání s hormonální antikoncepcí
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku Aprepitant Accord a 28 dní
poté snížena. Během léčby přípravkem Aprepitant Accord a ještě 2 měsíce po poslední dávce přípravku
Aprepitant Accord je třeba používat alternativní nehormonální antikoncepční metody (viz bod 4.5).

Pomocné látky
Tobolky přípravku Aprepitant Accord obsahují sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají
tento přípravek užívat.

Tobolky přípravku Aprepitant Accord obsahují sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než mmol sodíku (23 mg) v tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aprepitant (125 mg/80 mg) je substrát, středně silný inhibitor a induktor CYP3A4. Aprepitant je také
induktor CYP2C9. Během léčby přípravkem Aprepitant Accord je inhibován CYP3A4. Po ukončení
léčby přípravkem Aprepitant Accord dochází k přechodné mírné indukci CYP2C9, CYP3A4 a

glukuronidace. Nezdá se, že by aprepitant interagoval s P-glykoproteinovým transportérem, jak
naznačuje nepřítomnost interakce aprepitantu s digoxinem.

Účinek aprepitantu na farmakokinetiku dalších léčivých látek
Inhibice CYP3AJako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant (125 mg/80 mg) zvýšit plazmatické koncentrace
současně podávaných léčivých látek, které se metabolizují cestou CYP3A4. Celková expozice perorálně
podávaným substrátům CYP3A4 se může zvýšit přibližně 3krát během 3denní léčby přípravkem
Aprepitant Accord; předpokládá se, že účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace intravenózně
podávaných substrátů CYP3A4 bude menší. Přípravek Aprepitant Accord se nesmí podávat současně s
pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.3). Inhibice CYP3A4 aprepitantem
by mohla mít za následek zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léčivých látek, což může vyvolat
závažné nebo život ohrožující reakce. Při současném podávání přípravku Aprepitant Accord a perorálně
podávaných léčivých látek, které jsou metabolizovány převážně prostřednictvím CYP3A4 a které mají
úzké terapeutické rozmezí, jako jsou cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil,
diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin, se doporučuje opatrnost (viz bod 4.4).

Kortikosteroidy
Dexamethason: Obvyklou dávku perorálně podaného dexamethasonu je nutno při současném podávání
s přípravkem Aprepitant Accord v režimu 125 mg/80 mg snížit přibližně o 50 %. Dávka dexamethasonu
v klinických studiích nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií (CINV) byla vybrána s ohledem na
interakce léčivých látek (viz bod 4.2). Pokud se aprepitant podával v léčebném režimu v dávce 125 mg
spolu s dexamethasonem v dávce 20 mg perorálně první den, a poté v dávce 80 mg/den spolu s
dexamethasonem v dávce 8 mg perorálně druhý až pátý den, došlo první a pátý den k 2,2násobnému
zvýšení hodnoty AUC dexamethasonu, který je substrátem CYP3A4.

Methylprednisolon: Při současném podávání s přípravkem Aprepitant Accord v režimu 125 mg/80 mg
je třeba obvyklou dávku intravenózně aplikovaného methylprednisolonu snížit přibližně o 25 % a
obvyklou dávku perorálně podávaného methylprednisolonu přibližně o 50 %. Pokud se aprepitant
podával v léčebném režimu v dávce 125 mg první den a 80 mg/den 2. a 3. den, zvýšil hodnotu AUC
methylprednisolonu, který je substrátem CYP3A4, 1. den 1,3krát a 3. den 2,5krát v případě, že se
methylprednisolon podával současně intravenózně v dávce 125 mg první den a perorálně v dávce 40 mg
2. a 3. den.

V kontinuální léčbě methylprednisolonem se může hodnota AUC methylprednisolonu koncem
2týdenního období po zahájení podávání aprepitantu snížit v důsledku indukčního účinku aprepitantu
na CYP3A4. Lze očekávat, že tento účinek bude u perorálně podávaného methylprednisolonu
výraznější.

Chemoterapeutika
Ve farmakokinetických studiích neměl aprepitant při podávání v režimu 125 mg 1. den a 80 mg/den 2.
a 3. den vliv na farmakokinetiku docetaxelu podaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu podaného
intravenózně 1. nebo 8. den. Protože účinek aprepitantu na farmakokinetiku perorálně podávaných
substrátů CYP3A4 je větší než účinek aprepitantu na farmakokinetiku intravenózně podávaných
substrátů CYP3A4, nelze vyloučit interakce s perorálně podávanými chemoterapeutiky, které se
biotransformují převážně nebo částečně cestou CYP3A4 (např. etoposid, vinorelbin). U pacientů
dostávajících léčivé přípravky, které se metabolizují především nebo i částečně CYP3A4, se doporučuje
opatrnost, přičemž může být vhodné tyto pacienty dodatečně sledovat (viz bod 4.4). Po uvedení na trh
byly hlášeny při současném podávání aprepitantu a ifosfamidu případy neurotoxicity, potenciální
nežádoucí účinek ifosfamidu.

Imunosupresiva
V průběhu 3denního režimu léčby nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií se předpokládá
přechodné střední zvýšení následované mírným poklesem expozice imunosupresivům
metabolizovaným prostřednictvím CYP3A4 (např. cyklosporin, takrolimus, everolimus a sirolimus). S
ohledem na krátké trvání 3denního režimu a na časově závislé omezené změny expozice se během dnů současného podávání s přípravkem Aprepitant Accord snížení dávky imunosupresiv nedoporučuje.


Midazolam
Při současném podávání midazolamu nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných cestou CYP3A(alprazolam, triazolam) spolu s přípravkem Aprepitant Accord (125 mg/80 mg) je nutno vzít v úvahu
možné účinky zvýšených plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků.

Aprepitant zvýšil hodnotu AUC midazolamu, který je citlivým substrátem CYP3A4, 2,3krát 1. den a
3,3krát 5. den, pokud byl midazolam podán perorálně v jednorázové 2 mg dávce 1. a 5. den léčebného
režimu s přípravkem Aprepitant Accord v dávce 125 mg 1. den a 80 mg/den 2. až 5. den.

V jiné studii s intravenózní aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a mg/den 2. a 3. den a midazolam v dávce 2 mg se aplikoval intravenózně před zahájením 3denního
léčebného režimu s aprepitantem a 4., 8., a 15. den. Aprepitant zvýšil hodnotu AUC midazolamu o % 4. den a snížil hodnotu AUC midazolamu o 19 % 8. den a o 4 % 15. den. Tyto účinky nebyly
považovány za klinicky významné.

Ve třetí studii s intravenózní a perorální aplikací midazolamu se aprepitant podával v dávce 125 mg 1.
den a 80 mg/den 2. a 3. den společně s ondansetronem v dávce 32 mg 1. den, dexamethasonem v dávce
12 mg 1. den a 8 mg 2. až 4. den. Tato kombinace (tedy aprepitant, ondansetron a dexamethason) snížila
hodnotu AUC perorálně podaného midazolamu o 16 % 6. den, o 9 % 8. den, o 7 % 15. den a o 17 %
22. den. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné.

Byla provedena dodatečná studie s intravenózně podávaným midazolamem a aprepitantem.
Midazolam v dávce 2 mg byl podán intravenózně 1 hodinu po perorálně podané jednorázové 125mg
dávce aprepitantu. Plazmatická hodnota AUC midazolamu se zvýšila 1,5krát. Tento účinek nebyl
považován za klinicky významný.

Indukce
Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant během dvou týdnů po zahájení
a léčbě snižovat plazmatické koncentrace substrátů eliminovaných těmito cestami. Tento účinek se může
projevit až po skončení třídenní léčby přípravkem Aprepitant Accord. U substrátů CYP2C9 a CYP3Aje indukce přechodná s dosažením maxima účinku 3 - 5 dní po skončení třídenní léčebné kúry
přípravkem Aprepitant Accord. Účinek se zachovává po dobu několika dní, poté se zvolna ztrácí a dva
týdny po skončení léčby přípravkem Aprepitant Accord je již klinicky nevýznamný. Mírnou indukci
glukuronidace lze pozorovat i při perorálním podávání aprepitantu v dávce 80 mg po dobu 7 dní. Údaje
ohledně účinku na CYP2C8 a CYP2C19 nejsou k dispozici. Opatrnost se doporučuje v případech, kdy
se v daném období podávají warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenytoin nebo jiné léčivé látky, o nichž
je známo, že jsou metabolizovány CYP2C9.

Warfarin
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je třeba pozorně monitorovat protrombinový čas (INR)
během léčby přípravkem Aprepitant Accord a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě přípravkem
Aprepitant Accord z důvodu chemoterapií vyvolané nauzey a zvracení (viz bod 4.4). Jestliže se podala
jedorázová 125mg dávka aprepitantu 1. den a dávka 80 mg/den 2. a 3. den zdravým jedincům ve
stabilizovaném stavu při dlouhodobé léčbě warfarinem, neměl aprepitant 3. den žádný účinek na
hodnotu plazmatické AUC pro R(+) ani S(-) warfarin, nicméně 5 dní po skončení podávání aprepitantu,
ale došlo ke 34% snížení dolní hodnoty koncentrace S(-) warfarinu (substrátu CYP2C9) spolu se 14%
poklesem hodnoty INR.

Tolbutamid
Pokud se aprepitant podával v dávce 125 mg 1. den a v dávce 80 mg/den 2. a 3. den, snížil 4. den hodnotu
AUC tolbutamidu (substrátu CYP2C9) o 23 %, 8. den o 28 %, a 15. den o 15 % v případě, že se
jedorázová 500mg dávka tolbutamidu podala perorálně před zahájením 3denní kúry s aprepitantem a
pak 4., 8., a 15. den.

Hormonální antikoncepce

Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku Aprepitant Accord a 28 dní
poté snížena. Během léčby přípravkem Aprepitant Accord a ještě 2 měsíce po poslední dávce přípravku
Aprepitant Accord je třeba používat alternativní nehormonální antikoncepční metody.

V klinické studii byly 1. až 21. den podávány jednorázové dávky perorální antikoncepce obsahující
ethinylestradiol a norethisteron spolu s aprepitantem, podávaným v režimu v dávce 125 mg 8. den a mg/den 9. a 10. den s ondansetronem v dávce 32 mg podaným intravenózně 8. den a dexamethasonem
v dávce 12 mg podaným perorálně 8. den a dále 8 mg/den 9., 10. a 11. den. V této studii se minimální
koncentrace ethinylestradiolu snížily 9. až 21. den až o 64 % a minimální koncentrace norethisteronu až
o 60 %.

Antagonisté 5-HTV klinických studiích lékových interakcí nevykazoval aprepitant žádné klinicky významné účinky na
farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu
K současnému podávání přípravku Aprepitant Accord s léčivými látkami, které inhibují aktivitu
CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin,
nefazodon a inhibitory proteázy), je třeba přistupovat opatrně, protože se předpokládá, že tato
kombinace povede k několikanásobnému zvýšení plazmatické koncentrace aprepitantu (viz bod 4.4).

Je nutno se vyvarovat současného podávání přípravku Aprepitant Accord s léčivými látkami, které silně
indukují aktivitu CYP3A4 (např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem),
protože tato kombinace vede ke snížení plazmatických koncentrací aprepitantu, což může vést ke snížení
účinnosti přípravku Aprepitant Accord.

Současné podávání přípravku Aprepitant Accord s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku
tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.

Ketokonazol
Jestliže se podal aprepitant v jedorázové 125mg dávce 5. den 10denního léčebného režimu se silným
inhibitorem ketokonazolem podaným v dávce 400 mg/den, zvýšila se hodnota AUC aprepitantu
přibližně 5krát a průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se zvýšila přibližně 3krát.

Rifampicin
Jestliže se podal aprepitant v jednorázové dávce 375 mg 9. den 14denního léčebného režimu se silným
induktorem rifampicinem podaným v dávce 600 mg/den, snížila se hodnota AUC aprepitantu o 91 % a
průměrná hodnota terminálního poločasu aprepitantu se snížila o 68 %.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Účinnost hormonální antikoncepce může být během podávání přípravku Aprepitant Accord a 28 dní
poté snížena. Během léčby přípravkem Aprepitant Accord a 2 měsíce po poslední dávce přípravku
Aprepitant Accord je nutno používat alternativní nehormonální antikoncepční metody (viz body 4.4 a
4.5).

Těhotenství
Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se těhotenství vystavených aprepitantu. Potenciální
reprodukční toxicita aprepitantu nebyla zcela stanovena, protože míry expozice vyšší než hodnoty
terapeutické expozice u člověka při dávce 125 mg/80 mg nebylo možno ve studiích se zvířaty dosáhnout.
Tyto studie nenaznačily žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství,
embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Možné účinky na reprodukci

změn v regulaci neurokininů nejsou známy. Přípravek Aprepitant Accord nemá být během těhotenství
podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení
Aprepitant se vylučuje do mléka laktujících potkanních samic. Není známo, zda se aprepitant vylučuje
do lidského mateřského mléka, a proto se kojení během léčby přípravkem Aprepitant Accord
nedoporučuje.

Fertilita
Potenciál aprepitantu navodit účinky na fertilitu nebyl dosud plně popsán, protože expozičních hladin
přesahujících terapeutickou expozici u lidí nemohlo být ve studiích na zvířatech dosaženo. Tyto studie
fertility neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky ohledně páření, fertility,
embryonálního/fetálního vývoje či počtu a motility spermií (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Aprepitant Accord může mít mírný vliv na schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat
stroje. Po užití přípravku Aprepitant Accord se mohou objevit závratě a únava (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti aprepitantu byl hodnocen přibližně u 6 500 dospělých ve více než 50 studiích a dětí a dospívajících ve 2 pivotních pediatrických klinických studiích.

Nejčastějšími nežádoucími účinky, uváděnými ve vyšším výskytu u dospělých léčených režimem s
aprepitantem než standardní terapií, u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií byly:
škytavka (4,6 % oproti 2,9 %), zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) (2,8 %, oproti 1,1 %),
dyspepsie (2,6 %, oproti 2,0 %), zácpa (2,4 %, oproti 2,0 %), bolest hlavy (2,0 %, oproti 1,8 %) a snížení
chuti k jídlu (2,0 %, oproti 0,5 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem uváděným ve vyšší incidenci u
pacientů léčených režimem s aprepitantem, než standardní terapií u pacientů léčených středně
emetogenní chemoterapií byla únava (1,4 %, oproti 0,9 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými s vyšší incidencí u pediatrických pacientů léčených
režimem aprepitantu, než u kontrolního režimu během léčby emetogenní protinádorovou chemoterapií
byla škytavka (3,3 % versus 0,0 %) a zarudnutí obličeje (1,1 % versus 0,0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v souhrnné analýze studií s vysoce emetogenní
chemoterapií a středně emetogenní chemoterapií u pacientů léčených režimem s aprepitantem s vyšší
incidencí než při standardní terapii dospělých nebo pediatrických pacientů nebo po uvedení přípravku
obsahujícího aprepitant na trh. Kategorie frekvence uvedené v tabulce jsou založeny na studiích u
dospělých; pozorované frekvence v pediatrických studiích byly podobné nebo nižší, není-li v tabulce
uvedeno. Některé méně časté nežádoucí účinky v dospělé populaci nebyly pozorovány v pediatrických
studiích.

Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence
Infekce a infestace kandidóza, stafylokokové
infekce
vzácné
Poruchy krve a lymfatického
systému
febrilní neutropenie, anemie méně časté
Poruchy imunitního systému hypersenzitivní reakce včetně
anafylaktických reakcí
není známo

Poruchy metabolismu a výživy snížení chuti k jídlu časté
polydipsie vzácné
Psychiatrické poruchy úzkost méně časté
dezorientace, euforická nálada vzácné
Poruchy nervového systému bolest hlavy časté
závrať, somnolence méně časté
kognitivní poruchy, letargie,
dysgeuzie
vzácné
Poruchy oka konjunktivitida vzácné
Poruchy ucha a labyrintu tinitus vzácné
Srdeční poruchy palpitace méně časté
bradykardie, kardiovaskulární
porucha
vzácné
Cévní poruchy návaly horka/zarudnutí méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
škytavka časté
bolest v orofaryngu, kýchání,
kašel, postnazální zatékání
hlenu , podráždění hrdla
vzácné
Gastrointestinální poruchy zácpa, dyspepsie časté
říhání, nauzea†, zvracení†,
gastroesofageální refluxní
choroba, bolest břicha, sucho v
ústech, flatulence
méně časté
perforace duodenálního vředu,
stomatitida, abdominální
distenze, tvrdá stolice,
neutropenická kolitida
vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně vyrážka, akné méně časté
fotosenzitivní reakce,
hyperhidróza, seborea, kožní
léze, svědivá vyrážka, Stevens-
Johnsonův syndrom/toxická
epidermální nekrolýza
vzácné
svědění, kopřivka není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
svalová bolest, svalové spasmy vzácné
Poruchy ledvin a močových
cest
dysurie méně časté
polakisurie vzácné
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
únava časté
astenie, malátnost méně časté
edém, diskomfort v oblasti
hrudníku, poruchy chůze
vzácné
Vyšetření zvýšení hladiny ALT časté
zvýšení hladiny AST, zvýšení
hladiny alkalické fosfatázy
méně časté
pozitivní test na erytrocyty v
moči, zvýšení hladiny sodíku v
krvi, pokles tělesné
hmotnosti, pokles počtu
neutrofilů, přítomnost glukózy
v moči, zvýšená tvorba moči
vzácné
† Nauzea a zvracení byly parametry účinnosti v prvních 5 dnech následujících po chemoterapeutické
léčbě a byly hlášeny jako nežádoucí účinky pouze poté.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Profily nežádoucích reakcí u dospělých v prodloužených studiích s vysoce nebo středně emetogenní
chemoterapií s opakovanými až 6 dalšími cykly chemoterapie byly celkově podobné jako profily
pozorované v 1. cyklu.
V další aktivním komparátorem kontrolované klinické studii u 1 169 dospělých pacientů léčených
aprepitantem a vysoce emetogenní terapií byl profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu, který
byl pozorovaný v ostatních studiích s vysoce emetogenní terapií s aprepitantem.

Non-CINV studie
U dospělých pacientů léčených jednou 40mg dávkou aprepitantu pro pooperační nauzeu a zvracení
(PONV) byly pozorovány další nežádoucí účinky s větším výskytem než u ondansetronu: bolest horní
poloviny břicha, abnormální střevní zvuky, zácpa*, dysartrie, dyspnoe, hypestezie, insomnie, mióza,
nauzea, smyslové poruchy, žaludeční diskomfort, subileus*, snížená ostrost vidění, sípot.
*Hlášeno u pacientů užívajících vyšší dávky aprepitantu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případě předávkování je nutno Aprepitant Accord vysadit a zajistit obecnou podpůrnou léčbu a
sledování pacienta. Vzhledem k antiemetickému účinku aprepitantu může snaha o vyvolání zvracení
pomocí léčivých přípravků selhat.

Aprepitant nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika, jiná antiemetika
ATC kód: A04AD
Aprepitant je selektivní antagonista s vysokou afinitou pro receptory neurokininu 1 (NK1) lidské
substance P.

Třídenní režim aprepitantu u dospělých
Ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících celkem 1 094 dospělých léčených
chemoterapií obsahující cisplatinu ≥ 70 mg/m2, byl aprepitant v kombinaci s léčebným režimem
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardním režimem (placebo plus ondansetron
v dávce 32 mg aplikovaný́ intravenózně 1. den plus dexamethason v dávce 20 mg perorálně podaný 1.
den a 8 mg perorálně dvakrát denně 2. až 4. den). I když se v klinických hodnoceních používala 32mg
intravenózní dávka ondansetronu, nejedná se již o doporučenou dávku. Ohledně příslušného dávkování
zvoleného antagonisty 5-HT3 viz informace o daném přípravku.

Účinnost se hodnotila pomocí následujícího souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako
žádné emetické epizody, bez použití „záchranné“ terapie) primárně v 1. cyklu. Výsledky se hodnotily v
každé studii jednotlivě a pak pro tyto 2 studie dohromady.

Přehled hlavních výsledků studií z kombinované analýzy je uveden v tabulce 1.


Tabulka 1: Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií s odpovědí na léčbu
podle léčebných skupin a fáze – 1. cyklus

Režim
s aprepitantem
(N= 521)†
%
Standardní
terapie
(N=524)†
%
Rozdíly*
% (95% CI)
SOUHRNNÝ PARAMETR
Úplná odpověď (bez zvracení a záchranné terapie)
Celkem (0-120 hodin) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8)
0-24 hodin 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6)
25-120 hodin 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1)
JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné terapie)
Celkem (0-120 hodin) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0)
0-24 hodin 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5)
25-120 hodin 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2)
Bez významné nauzey (maximálně V AS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8)
25-120 hodin 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6)
* Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez korekce pro pohlaví a současnou chemoterapii, které byly
zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.
† U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a byl
vyřazen z celkové a prodloužené fáze analýzy; u jednoho pacienta pouze byla k dispozici ve standardním
režimu pouze data v prodloužené fázi a byl vyřazen z celkové a akutní fáze analýzy.

Odhad doby první epizody zvracení v kombinované analýze je zobrazen vynesením hodnot metodou
Kaplana-Meiera v grafu 1.

Graf 1: Procento dospělých léčených vysoce emetogenní chemoterapií, u nichž nedošlo k epizodě
zvracení – 1. cyklus


Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly pozorovány v každé z těchto 2 jednotlivých studií.

V 2 stejných klinických studiích pokračovalo 851 dospělých pacientů v prodloužené studii s
opakovanými až 5 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech
cyklů zřejmě zachována.


V randomizované, dvojitě zaslepené studii s celkovým počtem 866 dospělých pacientů (864 žen, 2 muži)
léčených chemoterapií, která zahrnovala cyklofosfamid 750–1 500 mg/m2; nebo cyklofosfamid 500–500 mg/m2 a doxorubicin (< 60 mg/m2) nebo epirubicin (< 100 mg/m2), byl aprepitant v kombinaci s
režimem obsahujícím ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardní terapií (placebo
plus ondansetron 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason mg perorálně 1. den).

Účinnost se hodnotila pomocí souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické
epizody a nepoužití záchranné terapie) primárně během 1. cyklu.

Přehled hlavních výsledků studie je uveden v tabulce 2.

Tabulka 2: Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze – 1.
cyklus středně emetogenní chemoterapie

Režim
s aprepitantem
(N=433)†
%
Standardní
terapie
(N=424)
%
Rozdíly*
% (95 % CI)
SOUHRNNÝ PARAMETR
Úplná odpověď (bez zvracení a záchranné terapie)
Celkem (0-120 hodin) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0)
0-24 hodin 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7)
25-120 hodin 55,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0)
JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné terapie)
Celkem (0-120 hodin) 75,7 58,7 17,0 (10,8; 23,2)
0-24 hodin 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,3)
25-120 hodin 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,5)
Bez významné nauzey (maximálně VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9)
0-24 hodin 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8)
25-120 hodin 65,3 61,5 3,9 (-2,6; 10,3)
* Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez korekce na věkovou kategorii (< 55 let, ≥ 55 let) a skupiny
hodnotících lékařů, které byly zahrnuty do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických
modelů.
† Jeden pacient v režimu pouze s aprepitantem měl data v akutní fázi a byl vyřazen z celkové a
prodloužené fáze analýzy.

Ve stejné klinické studii pokračovalo 744 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými až dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě
zachována.

Ve druhé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelní skupinou byl režim s
aprepitantem porovnáván se standardní léčbou u 848 dospělých pacientů (652 žen, 196 mužů), kterým
byl podáván chemoterapeutický režim, který zahrnoval jakékoli intravenózní dávky oxaliplatiny,
karboplatiny, epirubicinu, idarubicinu, ifosfamidu, irinotekanu, daunorubicinu, doxorubicinu;
cyklofosfamid intravenózně (< 1 500 mg/m2) nebo cytarabin intravenózně (> 1 g/m2).
Pacientům, kterým byl podáván režim s aprepitantem, byla chemoterapie podávána na různé typy
tumorů, včetně 52 % s karcinomem prsu, 21 % s gastrointestinálními maligními tumory včetně
kolorektálního karcinomu, 13 % s karcinomem plic a 6 % s gynekologickými maligními turmory. Režim
s aprepitantem v kombinaci s režimem ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) byl porovnáván se
standardní léčbou (placebo v kombinaci s ondansetronem 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).


Účinnost byla založena na vyhodnocení následujících primárních a klíčových sekundárních cílových
parametrů účinnosti: žádné zvracení za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii), vyhodnocení
bezpečnosti a snášenlivosti režimu s aprepitantem při chemoterapií vyvolané nauzey a zvracení (CINV)
a úplná odpověď (definovaná jako žádné zvracení a žádné použití záchranné léčby) za celou dobu (0 až
120 hodin po chemoterapii). Navíc byla sledována jako exploratorní cílový parametr účinnosti, „žádná
významná nauzea“ za celou dobu (0 až 120 hodin po chemoterapii), jak v akutní, tak i prodloužené fázi
formou post-hoc analýzy.

Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v tabulce 3.

Tabulka 3: Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze pro studii
– cyklus 1 středně emetogenní chemoterapie

Režim
s aprepitantem
(N=425)
%
Standardní
terapie
(N=406)
%
Rozdíly*
% (95 % CI)
Úplná odpověď (bez zvracení a záchranné terapie)
Celkem (0-120 hodin) 68,7 56,3 12,4 (5,9;, 18,9)
0-24 hodin 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,8)
25-120 hodin 70,8 60,9 9,9 (3,5; 16,3)
Žádná emeze (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné terapie)
Celkem (0-120 hodin) 76,2 62,1 14,1 (7,9; 20,3)
0-24 hodin 92,0 83,7 8,3 (3,9; 12,7)
25-120 hodin 77,9 66,8 11,1 (5,1; 17,1)
Žádná významná nauzea (maximálně VAS < 25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 73,6 66,4 7,2 (1,0, ; 13,4)
0-24 hodin 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0)
25-120 hodin 74,9 69,5 5,4 (-0,7; 11,5)
*Intervaly spolehlivosti byly vypočteny bez úpravy podle pohlaví a oblasti, které byly zařazeny v
primární analýze za použití logistických modelů.

Přínos kombinované terapie s aprepitantem u celé hodnocené populace byl dán zejména výsledky
pozorovanými u pacientů se slabou kontrolou při standardním režimu, jako jsou ženy, i když výsledky
byly numericky lepší bez ohledu na věk, typ tumoru nebo pohlaví. Úplné odpovědi bylo dosaženo u
209/324 (65 %) v případě režimu s aprepitantem a u 161/320 (50 %) při standardní terapii u žen a u
mužů šlo v případě režimu s aprepitantem u 83/101 (82 %) a při standardní terapii u 68/87 (78 %).

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, kontrolované aktivním komparátorem, která
zahrnovala 302 dětí a dospívajících (ve věku 6 měsíců až 17 let), kterým se podávala středně silně nebo
vysoce emetogenní chemoterapie, se režim s aprepitantem porovnával s kontrolním režimem prevence
CINV. Účinnost režimu s aprepitantem byla hodnocena při jednom cyklu (cyklus 1). Pacienti měli v
následných cyklech (volitelné cykly 2 až 6) možnost dostávat aprepitant v otevřeném uspořádání; v
těchto volitelných cyklech však účinnost hodnocena nebyla. Režim s aprepitantem u dospívajících ve
věku 12 až 17 let (n = 47) sestával z aprepitantu ve formě 125mg tobolky podávaného perorálně 1. den
a z 80 mg/den 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Režim s aprepitantem u dětí ve věku měsíců až méně než 12 let (n = 105) sestával z aprepitantu ve formě prášku pro perorální suspenzi
podávaného v dávce 3,0 mg/kg (do dávky 125 mg) perorálně 1. den a v dávce 2,0 mg/kg (do dávky mg) perorálně 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Kontrolní režim u dospívajících ve věku
12 až 17 let (n = 48) a dětí ve věku 6 měsíců až méně než 12 let (n = 102) sestával z placeba místo
aprepitantu 1., 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Aprepitant nebo placebo a ondansetron
se podávaly 1 hodinu, respektive 30 minut před zahájením chemoterapie. Jako součást antiemetického
režimu pro pediatrické pacienty byl u obou věkových skupin povolen dexamethason podávaný
intravenózně, a to podle rozhodnutí lékaře. U pediatrických pacientů léčených aprepitantem bylo
požadováno snížení (50%) dávky dexamethasonu. U pediatrických pacientů léčených kontrolním
režimem nebylo snížení dávky požadováno. Z pediatrických pacientů používalo v 1. cyklu ve skupině

léčené režimem s aprepitantem dexamethason 29 % zúčastněných a ve skupině s kontrolním režimem
28 % zúčastněných.

Antiemetická aktivita aprepitantu byla hodnocena během 5denního (120 hodin) období po zahájení
chemoterapie 1. den. Primárními kritérii hodnocení byla úplná odpověď v pozdní fázi (25 až 120 hodin
po zahájení chemoterapie) v 1. cyklu. Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v tabulce 4.

Tabulka 4: Počet (%) pediatrických pacientů s úplnou odpovědí a bez zvracení podle léčebné skupiny
a fáze – 1. cyklus (populace všech zařazených pacientů)

Režim s aprepitantem n/m (%) Kontrolní režim n/m (%)
PRIMÁRNÍ KRITÉRIUM HODNOCENÍ
Úplná odpověď* – pozdní fáze 77/152 (50,7) † 39/150 (26,0)
DALŠÍ PŘEDEM DEFINOVANÁ KRITÉRIA HODNOCENÍ
Úplná odpověď* - akutní fáze 101/152 (66,4) † 78/150 (52,0)
Úplná odpověď* - úplná fáze 61/152 (40,1) † 30/150 (20,0)
Bez zvracení§ - úplná fáze 71/152 (46,7) † 32/150 (21,3)
*Úplná odpověď = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení a žádné použití
záchranné medikace.
†p < 0,01 v porovnání s kontrolním režimem
‡p < 0,05 v porovnání s kontrolním režimem
§Žádné zvracení = žádné zvracení ani říhání nebo zvedání žaludku naprázdno
n/m = počet pacientů s požadovanou odpovědí/počet pacientů zařazených v daný okamžik.
Akutní fáze: 0 až 24 hodin po zahájení chemoterapie.
Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.
Úplná fáze: 0 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.

Odhadovaná doba do prvního zvracení po zahájení léčby chemoterapií byla u režimů s aprepitantem
delší (odhadovaný medián času do prvního zvracení byl 94,5 hodiny) v porovnání se skupinou s
kontrolním režimem (odhadovaný medián času do prvního zvracení byl 26,0 hodiny), jak je uvedeno
Kaplan-Meierovými křivkami na grafu 2.

Graf 2: Doba do první epizody zvracení od začátku podávání chemoterapie pediatrickým pacientům
v celkové fázi 1. cyklu (populace všech zařazených pacientů)



Analýza účinnosti u subpopulací v 1. cyklu prokázala, že režim s aprepitantem poskytoval lepší kontrolu
než kontrolní režim, pokud jde o kritérium hodnocení úplná odpověď, a to bez ohledu na věkovou
kategorii, pohlaví, podání dexamethasonu k antiemetické profylaxi a emetogenitu chemoterapie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter. Clearance i absolutní biologická dostupnost se se
zvyšováním dávky snižují.

Absorpce
Průměrná hodnota biologické dostupnosti perorálně podaného aprepitantu činí 67 % u 80mg tobolky a
59 % u 125mg tobolky. Průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) aprepitantu byly dosaženy
přibližně po 4 hodinách (tmax). Perorální podání tobolky spolu se standardní snídaní s kalorickou
hodnotou přibližně 800 kcal vedlo až k 40% zvýšení hodnoty AUC aprepitantu. Toto zvýšení se
nepovažuje za klinicky významné.

Farmakokinetika aprepitantu má nelineární charakter v celém rozsahu klinických dávek. U mladých
zdravých dospělých jedinců bylo zvýšení hodnoty AUC0-∞ o 26 % větší, než byla proporcionální dávka
mezi jednotlivými 80mg a 125mg dávkami podanými v nasyceném stavu.

Po perorálním podání jednorázové 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou denně 2. a 3.
den dosáhla hodnota AUC0-24hod. (průměrná hodnota ± standardní odchylka) 19,6 ± 2,5 μg .hod/ml 1.
den a 21,2 ± 6,3 μg.hod/ml 3. den. Hodnota Cmax činila 1. den 1,6 ± 0,36 μg /ml a 3. den 1,4 ± 0,μg/ml.

Distribuce
Aprepitant se ve vysoké míře váže na proteiny, s průměrnouhodnotou 97 %. Geometrická průměrná
hodnota zdánlivého distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vdss) je u člověka přibližně 66 litrů.

Biotransformace
Aprepitant prochází rozsáhlou biotransformací. U zdravých mladých dospělých jedinců vykazuje
aprepitant po dobu 72 hodin po jednorázové intravenózní aplikaci 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je
proléčivo aprepitantu, v plazmě přibližně 19 % radioaktivity, což ukazuje na značnou přítomnost
metabolitů v plazmě. V lidské plazmě bylo zjištěno dvanáct metabolitů aprepitantu. Metabolismus
aprepitantu probíhá ve velké míře cestou oxidace v morfolinovém kruhu a jeho postranních řetězcích a
výsledné metabolity jsou pouze slabě aktivní. In vitro studie s lidskými jaterními mikrozómy ukázaly,
že aprepitant je metabolizován primárně cestou CYP3A4, případně s malým podílem CYP1A2 a
CYP2C19.

Eliminace
Aprepitant se nevylučuje v nezměněné formě močí. Metabolity se vylučují močí a vylučováním žlučí
ve stolici. Po jednorázově intravenózně aplikované dávce 100 mg [14C]-fosaprepitantu, což je proléčivo
aprepitantu, zdravým jedincům bylo 57 % radioaktivity zjištěno v moči a 45 % ve stolici.

Plazmatická clearance aprepitantu závisí na dávce, se zvyšující se dávkou se snižuje a v rozmezí
terapeutických dávek se pohybovala přibližně na hodnotách od 60 do 72 ml/min. Terminální poločas se
pohyboval v rozmezí přibližně od 9 do 13 hodin.

Farmakokineticka u zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti: Po perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu 1. den a dávky 80 mg jednou
denně 2. až 5. den byla hodnota AUC0-24hod aprepitantu 1. den o 21 % vyšší a 5. den o 36 % vyšší u
starších jedinců (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími dospělými. Hodnota Cmax byla u starších ve srovnání
s mladšími dospělými 1. den o 10 % vyšší a 5. den o 24 % vyšší. Tyto rozdíly se nepovažovaly za
klinicky významné.
U starších pacientů není třeba dávku přípravku Aprepitant Accord nijak upravovat.

Pohlaví: Po perorálním podání jedorázové 125mg dávky aprepitantu byla hodnota Cmax aprepitantu u
žen ve srovnání s muži o 16 % vyšší. Poločas aprepitantu je u žen ve srovnání s muži o 25 % nižší a k
dosažení tmax dochází zhruba ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné.
Dávku přípravku Aprepitant Accord není nutno podle pohlaví pacienta nijak upravovat.


Porucha funkce jater: Lehká porucha funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída A)
farmakokinetiku aprepitantu v klinicky významné míře neovlivňuje. U pacientů s lehkou poruchou
funkce jater není třeba dávkování nijak upravovat. Z dostupných dat nelze činit žádné závěry ohledně
vlivu středně těžké poruchy funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída B) na farmakokinetiku
aprepitantu. K dispozici nejsou žádné klinické ani farmakokinetické údaje od pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo hodnocení, třída C).

Porucha funkce ledvin: Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) a pacientům
s terminálním renálním onemocněním (end stage renal disease, ESRD) s potřebou hemodialýzy byla
podána jednorázová 240 mg dávka aprepitantu.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu (nevázaného i
vázaného na proteiny) ve srovnání se zdravými jedinci snížila o 21 % a hodnota Cmax se snížila o 32 %.
U pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se hodnota AUC0-∞ celkového aprepitantu snížila o % a hodnota Cmax se snížila o 32 %. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na proteiny u
pacientů s renálním onemocněním nebyla hodnota AUC farmakologicky aktivní části nenavázaného
léku u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými jedinci významně ovlivněna.
Hemodialýza prováděná 4 nebo 48 hodin po podání dávky neměla na farmakokinetiku aprepitantu
významný účinek; v dialyzátu bylo zjištěno méně než 0,2 % dávky.

U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není zapotřebí
dávkování přípravku Aprepitant Accord nijak upravovat.

Pediatrická populace: V rámci 3denního režimu se u většiny pacientů dávkováním aprepitantu v

tobolkách (125/80/80 mg) u dospívajících pacientů (ve věku 12 až 17 let) první den dosáhlo AUC0- 24hod
nad 17 μg•hod/ml s koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,4 μg/ml. Medián maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) byl 1. den přibližně 1,3 μg/ml a tato koncentrace se objevila za
přibližně 4 hodiny. V rámci 3denního režimu se u většiny pacientů dávkováním aprepitantu v prášku
pro přípravku perorální suspenze (3/2/2 mg/kg) u pacientů ve věku 6 měsíců až méně než 12 let první
den dosáhlo AUC0-24hod nad 17 μg•hod/ml s koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,1 μg/ml.
Medián maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) byl první den přibližně 1,2 μg/ml a tato
koncentrace se objevila za 5 až 7 hodin.

Populační farmakokinetická analýza aprepitantu u pediatrických pacientů (ve věku 6 měsíců až 17 let)
naznačuje, že pohlaví a rasa na farmakokinetiku aprepitantu klinicky významný vliv nemají.

Vztah mezi koncentrací a účinkem
Studie využívající pozitronovou emisní tomografii (PET) s použitím vysoce specifického značení
receptorů NK1 u zdravých mladých mužů ukázaly, že aprepitant prostupuje do mozku a obsazuje
receptory NK1 v závislosti na dávce a koncentraci v plazmě. Předpokládá se, že plazmatické koncentrace
aprepitantu dosažené při 3-denním léčebném režimu s přípravkem Aprepitant Accord u dospělých
zajišťují více než 95% obsazení receptorů NK1 v mozku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity, genotoxicity, hodnocení
kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity po jednorázovém a opakovaném podání
přípravku neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Je však nutno mít na paměti, že systémová
expozice u hlodavců byla podobná nebo dokonce nižší, než byla terapeutická expozice u člověka při
dávce 125 mg/80 mg. I když nebyly v reprodukčních studiích s expozičními hodnotami pro člověka
zjištěny žádné nežádoucí účinky, nelze zejména na základě hodnot expozice použitých u zvířat
dostatečně posoudit riziko pro člověka.

Ve studii juvenilní toxicity na potkanech, kterým se podával aprepitant od 10. do 63. postnatálního dne,
docházelo u samic k časnému vaginálnímu otevírání od dávek 250 mg/kg dvakrát denně a u samců k
opožděné prepuciální separaci, a to od dávek 10 mg/kg dvakrát denně. Nebyl zde žádný odstup od
klinicky relevantní expozice. Nedošlo k žádným účinkům souvisejícím s léčbou ohledně páření, fertility

či embryonálního/fetálního vývoje a nevyskytly se žádné patologické změny reprodukčních orgánů. Ve
studii juvenilní toxicity na psech ošetřovaných od 14. do 42. postnatálního dne byla u samců při dávce
mg/kg/den pozorována snížená hmotnost varlat a velikost Leydigových buněk a u samic při dávkách
od 4 mg/kg/den byla pozorována zvýšená hmotnost dělohy, hypertrofie dělohy a krčku a otok
vaginálních tkání. Nebyl zde žádný odstup od klinicky relevantní expozice aprepitantu. Při krátkodobé
léčbě podle doporučeného dávkovacího režimu se klinická relevance těchto zjištění nepovažuje za
pravděpodobnou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Hypromelóza
Poloxamer
Sacharóza
Mikrokrystalická celulóza

Obal tobolky (125 mg)
Želatina
Natrium-lauryl-sulfát (E 487)
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)

Obal tobolky (80 mg)
Želatina
Natrium-lauryl-sulfát (E 487)
Oxid titaničitý (E 171)

Inkoust na potisk
Šelak
Černý oxid železitý (E 172)
Propylenglykol (E 1520)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Aprepitant Accord je balen v krabičce s příslušným počtem blistrů z OPA/Al/PVC - Al fólie
s návodem k použití.

Přípravek Aprepitant Accord 125 mg tvrdé tobolky je dostupný v následujících velikostech balení:
- 5 Al blistrů, jeden obsahuje jednu 125mg tobolku

Přípravek Aprepitant Accord 80 mg tvrdé tobolky je dostupný v následujících velikostech balení:
- Balení pro 2denní léčbu obsahuje dvě 80mg tobolky
- 5 Al blistrů, jeden obsahuje jednu 80mg tobolku


Přípravek Aprepitant Accord 125 mg + Aprepitant Accord 80 mg tvrdé tobolky je dostupný
v následujících velikostech balení:
- Balení pro 3denní léčbu obsahuje jednu 125mg tobolku a dvě 80mg tobolky

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677 Warszawa
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA


Aprepitant Accord 125 mg tvrdé tobolky: 20/276/17-C
Aprepitant Accord 80 mg tvrdé tobolky: 20/275/17-C
Aprepitant Accord 125 mg tvrdé tobolky + Aprepitant Accord 80 mg tvrdé tobolky: 20/345/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 6.