Ambisome liposomal Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil přípravku AmBisome (liposomální amfotericin B, L-AmB) byl určen na
základě celkové koncentrace amfotericinu B v plazmě u onkologických pacientů s febrilní neutropenií
a u pacientů po transplantaci kostní dřeně, kterým byly podávány jednu hodinu trvající infuze L-AmB
v dávce od 1,0 do 7,5 mg/kg/den po dobu 3 až 20 dnů. L-AmB má významně odlišný farmakokinetický
profil od profilu konvenčního amfotericinu B uváděného v literatuře, s vyššími plazmatickými
koncentracemi amfotericinu B (Cmax) a zvýšenou expozicí (AUC0-24) v porovnání s konvenčním

amfotericinem B. Po podání první dávky a poslední dávky se farmakokinetické parametry amfotericinu
B (průměr ± standardní odchylka) pohybovaly v rozmezí od:

C max 7,3 g/ml ( 3,8) do 83,7 g/ml ( 43,0)
T 1/2 6,3 h ( 2,0) do 10,7 h ( 6,4)
AUC 0-24 27 g.h/ml (14) do 555 g.h/ml ( 311)
Clearance (Cl) 11 ml/h/kg ( 6) do 51 ml/h/kg ( 44)
Distribuční objem (Vss) 0,10 l/kg ( 0,07) do 0,44 l/kg ( 0,27)

Minimální a maximální farmakokinetické hodnoty nemusí nutně souviset s nejnižšími, respektive
nejvyššími dávkami. Ustáleného stavu po podání liposomálního amfotericinu B (L-AmB) bylo dosaženo
rychle (obvykle během 4 dnů podávání léku).

Absorpce
Farmakokinetika amfotericinu B je po podání první dávky L-AmB nelineární, a proto je koncentrace
amfotericinu B vyšší než odpovídá zvýšení dávky. Předpokládá se, že tato neproporcionální odpověď
je způsobena saturací retikuloendoteliálního clearance L-AmB. Po opakovaných podání léku v dávkách
od 1,0 do 7,5 mg/kg/den nebyla pozorována jeho významná akumulace v krevní plazmě.

Distribuce
Distribuční objem první den po podání a po dosažení ustáleného stavu naznačuje, že je amfotericin B
silně distribuován do tkání.

Eliminace
Po opakovaném podání L-AmB byl konečný poločas eliminace (t½) amfotericinu B přibližně 7 hodin.
Exkrece L-AmB nebyla zkoumána. Není známo, jakými cestami jsou amfotericin B a L-AmB
metabolizovány. Vzhledem k velikosti liposomů nedochází ke glomerulární filtraci ani renální eliminaci
L-AmB, čímž nedochází k interakci amfotericinu B s buňkami distálních tubulů a je tak snížen potenciál
pro nefrotoxicitu, která byla pozorována u konvenčního amfotericinu B.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Nebyla provedena žádná formální hodnocení vlivu poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku L-AmB.
Data naznačují, že u pacientů podstupujících hemodialýzu nebo jiné filtrační procedury není nutná
úprava dávky, nicméně L-AmB se během těchto procedur nemá podávat.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Mechanismus rezistence
Primární rezistence, i když je vzácná, může být způsobena hlavně poklesem ergosterolu nebo změnou
cílového lipidu, které vedou ke snížené vazbě amfotericinu B na buněčnou membránu.

Breakpointy
Breakpointy EUCAST pro L-AmB nebyly dosud staveny, nicméně citlivost na L-AmB se může lišit od
citlivosti na amfotericin B deoxycholát.
Amfotericin B, antimykotická složka L-AmB, je in vitro účinný proti mnoha druhům plísní, většině
kmenů Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp, Blastomyces dermatidis,
Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii a Aspergillus fumigatus, Penicillium
marneffi a zástupcům plísní ze skupiny mukormycet, včetně Mucor mucedo, Rhizomucor a Rhizopus
oryzae.

Zdá se, že většina klinicky důležitých druhů plísní je na amfotericin B citlivá, nicméně byly hlášeny
vzácné případy primární rezistence, například u některých kmenů S. schenckii, C. glabrata, C.krusei, C.
tropicalis, C. lusitaniae, C. parapsilosis a Aspergillus terreus.

L-AmB se ukázal být účinný na zvířecích modelech viscerální leischmaniózy (způsobené Leishmania
infantum a Leishmania donovani).