Ambisome liposomal Obalová informace

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického léčebného
programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program. Nejedná se o dokument
schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
AmBisome Liposomal 50 mg prášek pro infuzní disperzi.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje 50 mg amfotericinu (50 000 jednotek) enkapsulovaného v liposomech.
Po rekonstituci koncentrát obsahuje 4 mg/ml amfotericinu B.

Pomocná látka se známým účinkem
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Sterilní, prášek pro infuzní disperzi.
Žlutý lyofilizát ve formě koláče nebo prášku.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek AmBisome je indikován u dospělých pacientů a dětí ve věku od 1 měsíce do 18 let k:

• Léčbě těžkých systémových a/nebo orgánových mykóz.
• Léčbě viscerální leishmaniózy u imunokompetentních dospělých i pediatrických pacientů.
• Empirická léčba předpokládaných mykotických infekcí u pacientů s febrilní neutropenií, kteří
neodpověděli na terapii širokospektrými antibiotiky a u nichž provedená vhodná vyšetření
nevedla k identifikaci bakteriální nebo virové příčiny.
Infekce úspěšně léčené přípravkem AmBisome zahrnují diseminovanou kandidózu, aspergilózu,
mukormykózu, chronický mycetom, kryptokokovou meningitidu a viscerální leishmaniózu.

Přípravek AmBisome by se neměl používat k léčbě běžných klinicky inaparentních forem mykotických
onemocnění, u kterých jsou pouze pozitivní kožní a serologická vyšetření.

4.2 Dávkování a způsob podání

Nezaměnitelnost přípravků obsahujících amfotericin

Různé přípravky s obsahem amfotericinu (deoxycholát sodný, liposomální, lipidový komplex) nejsou
rovnocenné s ohledem na jejich farmakodynamiku, farmakokinetiku a dávkování, a proto se nemají při
použití zaměňovat, aniž by se tyto rozdíly zohlednily. Před podáním se má ověřit obchodní název, běžný
název a dávkování.
Pokud je přípravek AmBisome podáván v dávce doporučené pro amfotericin B deoxycholát, existuje

riziko poddávkování.
Dávkování

Před zahájením nové léčby se doporučuje podat testovací dávku. Malé množství infuzního roztoku
přípravku AmBisome (obsahující např. 1 mg) má být pacientovi podáváno po dobu 10 minut, pak je
třeba infuzi pozastavit a pečlivě kontrolovat pacienta po dobu dalších 30 minut. S infuzí přípravku
AmBisome lze pokračovat, pokud se u pacienta neobjeví žádné závažné alergické, anafylaktické nebo
anafylaktoidní reakce.

Léčba mykóz
Léčba se obvykle zahajuje v denní dávce 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti a postupně se podle potřeby
navyšuje až na 3,0 mg/kg. Data, na jejichž základě by bylo možné přesně definovat požadavky na
celkovou dávku a trvání terapie potřebné k vyléčení mykóz, jsou v současnosti nedostatečná. Nicméně
typicky se používá kumulativní dávka 1,0–3,0 g amfotericinu B v přípravku AmBisome po dobu 3–týdnů. Dávkování amfotericinu B v přípravku AmBisome musí být přizpůsobeno specifickým
požadavkům každého pacienta.

Mukormykóza
Doporučená zahajovací dávka je 5 mg/kg/den. Trvání léčby se určuje u každého pacienta individuálně.
V klinické praxi léčba běžně trvá až 6–8 týdnů, u hlubokých infekcí nebo v případech prolongované
chemoterapie nebo neutropenie může být vyžadována delší doba léčby.
Ačkoliv v klinických hodnoceních i klinické praxi byly používány dávky vyšší než 5 mg/kg a až do
maximální dávky 10 mg/kg, údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku AmBisome v těchto vyšších
dávkách u léčby mukormykózy jsou omezené. Proto se má u každého pacienta zvážit individuální poměr
přínosů a rizik, aby se zjistilo, zda potenciální přínosy léčby převažují známé zvýšené riziko toxicity při
vyšších dávkách přípravku AmBisome (viz bod 4.4).

Léčba viscerální leishmaniózy
Při léčbě viscerální leishmaniózy může být podána celková dávka 21,0–30,0 mg/kg tělesné hmotnosti
během 10–21 dnů. Konkrétní údaje o optimálním dávkování a případném rozvoji rezistence nejsou
dosud úplné. Přípravek se má podávat pod přísným lékařským dozorem.

Empirická léčba febrilní neutropenie
Doporučená denní dávka je 3 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Léčba má pokračovat, dokud nebude
naměřená tělesná teplota normalizována po dobu tří po sobě následujících dnů. V každém případě má
být léčba ukončena po maximálně 42 dnech.

Pediatrická populace
Přípravkem AmBisome byly úspěšně léčeny systémové mykózy a předpokládané mykotické infekce u
dětí s febrilní neutropenií, aniž by byly hlášeny neobvyklé nežádoucí účinky.
Byla provedena klinická hodnocení s přípravkem AmBisome u pediatrických pacientů od jednoho
měsíce do 18 let věku. Dávky podávané v těchto klinických hodnoceních byly, stejně jako u dospělých,
počítány v mg/kg tělesné hmotnosti dítěte.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti u dětí mladších jednoho měsíce. Podání
přípravku AmBisome u dětí mladších jednoho měsíce není doporučeno.

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávky ani frekvence podání.

Porucha funkce ledvin
Přípravek AmBisome byl v rámci klinických hodnocení podáván velkému počtu pacientů s již existující
poruchou funkce ledvin v zahajovacích dávkách pohybujících se v rozmezí 1–3 mg/kg/den a nebyly
nutné žádné úpravy dávky ani frekvence podání (viz bod 4.4).



Porucha funkce jater
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné stanovit doporučenou dávku u pacientů
s poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

Způsob podání
Přípravek AmBisome se podává jako intravenózní infuze trvající 30–60 minut. Dávky vyšší než
mg/kg/den je doporučeno podávat intravenózní infuzí trvající 2 hodiny (viz bod 4.4). Doporučená
koncentrace pro intravenózní infuzi je od 0,20 mg/ml do 2,00 mg/ml amfotericinu B v přípravku
AmBisome.

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, pokud podle
názoru lékaře není stav vyžadující léčbu život ohrožující a není jiná možnost než léčba přípravkem
AmBisome.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Anafylaxe a anafylaktoidní reakce
V souvislosti s infuzí přípravku AmBisome byly hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní reakce. Během
podávání léčivých přípravků obsahujících amfotericin, včetně přípravku AmBisome, se mohou
vyskytnou reakce typu alergie, včetně závažných reakcí souvisejících s infuzí (viz bod 4.8). Proto se
před novým cyklem léčby doporučuje podání testovací dávky (viz bod 4.2). Pokud se objeví závažná
alergická, anafylaktická nebo anafylaktoidní reakce, je nutno infuzi ukončit a pacientovi už žádnou další
infuzi přípravku AmBisome nepodávat.

Reakce související s infuzí
Během podávání léčivých přípravků obsahujících amfotericin B, včetně přípravku AmBisome, se
mohou vyskytnou další závažné reakce související s infuzí (viz bod 4.8). Ačkoliv reakce související
s infuzí většinou nejsou závažné, mají být u pacientů léčených přípravkem AmBisome zvážena opatření
k prevenci nebo léčbě těchto reakcí. Jako úspěšná opatření k jejich prevenci a léčbě se ukázaly pomalejší
rychlost infuze (více než 2 hodiny) nebo podání obvyklých dávek difenhydraminu, paracetamolu,
pethidinu a/nebo hydrokortizonu.

Renální toxicita
Ukázalo se, že přípravek AmBisome je významně méně toxický než konvenční amfotericin B, zejména
s ohledem na nefrotoxicitu. Nicméně stále se mohou vyskytnou renální nežádoucí příhody.
V klinických hodnoceních, která porovnávala přípravek AmBisome v denní dávce 3 mg/kg s jeho
vyššími denními dávkami (5, 6 nebo 10 mg/kg) se zjistilo, že míry výskytu zvýšené hladiny kreatininu
v séru, hypokalémie a hypomagnezémie byly výrazně vyšší ve skupinách s vysokými dávkami.

Zejména v případech, kdy je vyžadována delší léčba, je třeba zvýšené opatrnosti. Alespoň jednou týdně
má být provedeno pravidelné laboratorní vyšetření hladiny elektrolytů v séru, zejména pak sodíku a
hořčíku, stejně jako ukazatelů renálních a jaterních funkcí a krvetvorby. Zvláště důležité jsou tato
vyšetření u pacientů, kteří současně užívají nefrotoxické léky (viz bod 4.5). U těchto pacientů mají být
renální funkce pečlivě monitorovány. Vzhledem k riziku vzniku hypokalémie během podávání
přípravku AmBisome, může být vyžadována vhodná suplementace draslíku. Pokud dojde ke klinicky
významnému snížení renálních funkcí nebo ke zhoršení ostatních parametrů, má se zvážit snížení dávky,
přerušení léčby nebo její trvalé ukončení.

Plicní toxicita
U pacientů, kterým byl podáván amfotericin B (v komplexu s deoxycholátem sodným) během transfuze
leukocytů nebo krátce po jejím skončení, byla hlášena akutní plicní toxicita. Doporučuje se, aby tyto
infuze byly podávány samostatně s co největším možným časovým odstupem a mají být monitorovány
plicní funkce.



Pacienti s diabetes mellitus
Jedna injekční lahvička přípravku AmBisome obsahuje přibližně 900 mg sacharózy. K tomu je třeba
přihlédnout při léčbě pacientů s diabetes mellitus.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické studie interakcí. Nicméně je známo, že následující léčivé přípravky
interagují s amfotericinem B a mohou tedy interagovat i s přípravkem AmBisome:

Nefrotoxické léčivé přípravky
Souběžné podávání přípravku AmBisome s ostatními nefrotoxickými léky (např. cyklosporin,
aminoglykosidy, polymyxiny, takrolimus a pentamidin) může u některých pacientů zvýšit potenciál
renální toxicity indukované léčbou. Nicméně u pacientů léčených souběžně cyklosporinem a/nebo
aminoglykosidy byl přípravek AmBisome spojen s významně nižší nefrotoxicitou v porovnání
s amfotericinem B. U pacientů léčených současně přípravkem AmBisome a jakýmkoliv nefrotoxickým
lékem je doporučen pravidelný monitoring renálních funkcí.

Kortikosteroidy, kortikotropin (ACTH) a diuretika
Současné podávání kortikosteroidů, ACTH a diuretik (kličkových a thiazidových) může zesilovat
hypokalémii.

Digitalisové glykosidy
Hypokalémie indukovaná přípravkem AmBisome může zesilovat digitalisovou toxicitu.

Svalová relaxancia
Hypokalémie indukovaná přípravkem AmBisome může zesilovat kurareformní účinek svalových
relaxancií (např. tubokurarin).

Antimykotika
Důkazy o přínosu současného použití flucytosinu s přípravkem AmBisome nebyly zjištěny. Přestože
byl hlášen synergický účinek amfotericinu a flucytosinu, jejich současné podávání může zvýšit toxicitu
flucytosinu, způsobenou možným zvýšením jeho vychytávání buňkami a/nebo narušením jeho
vylučování ledvinami.

Antineoplastické přípravky
Současné podávání antineoplastických léků může zvyšovat potenciál pro renální toxicitu,
bronchospasmus a hypotenzi. Současné podání antineoplastických přípravků vyžaduje opatrnost.

Transfuze leukocytů
U pacientů, kterým byl podáván amfotericin B (v komplexu s deoxycholátem sodným) během transfuze
leukocytů nebo krátce po jejím skončení, byla hlášena akutní plicní toxicita. Doporučuje se, aby tyto
infuze byly podávány samostatně s co největším možným časovým odstupem a mají být monitorovány
plicní funkce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na reprodukční toxicitu (viz bod
5.3).

Těhotenství
Bezpečnost přípravku AmBisome u těhotných žen nebyla stanovena.

Konvenční amfotericin B byl s úspěchem použit k léčbě systémových mykotických infekcí u těhotných
žen bez zřejmého účinku na plod, ale byl hlášen jen malý počet případů, aby mohly být vyvozeny
jakékoliv závěry o bezpečnosti přípravku AmBisome v těhotenství.

Podání přípravku AmBisome v těhotenství je možné pouze v případě, že přínosy léčby převyšují
potenciální rizika pro matku a plod.

Kojení
Není známo, zda přípravek AmBisome přechází do mateřského mléka. Je třeba učinit rozhodnutí, zda
pokračovat v kojení během léčby přípravkem AmBisome s přihlédnutím k potenciálnímu riziku pro dítě
a přínosům kojení pro dítě a k přínosům léčby přípravkem AmBisome pro matku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie o vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé z níže
uvedených nežádoucích účinků přípravku AmBisome mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny pro přípravek AmBisome během klinických studií
a postmarketingového sledování. Frekvence je založena na analýze dat ze sdružených klinických
hodnocení s 688 pacienty léčenými přípravkem AmBisome, četnost nežádoucích účinků
z postmarketingového použití není známa. Nežádoucí účinky jsou uvedené níže dle tříd orgánových
systémů terminologie MedDRA a frekvence. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny
v pořadí dle klesající závažnosti.

Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1 000 až <1/100), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových
systému
Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy krve a lymfatického systému
Trombocytopenie Méně časté
Anemie Není známo
Poruchy imunitního systému
Anafylaktoidní reakce Méně časté
Anafylaktické reakce Není známo
Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Hypokalemie Velmi časté
Hyponatremie Časté
Hypokalcemie
Hypomagnezemie
Hyperglykemie
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy Časté
Křeče Méně časté
Srdeční poruchy
Tachykardie Časté
Srdeční zástava Není známo
Srdeční arytmie
Cévní poruchy
Hypotenze Časté
Vazodilatace
Návaly horka (flushing)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Dyspnoe Časté
Bronchospasmus Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Nauzea Velmi časté
Zvracení
Průjem Časté

Bolest břicha Časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální testy jaterních funkcí Časté
Hyperbilirubinemie
Zvýšená alkalická fosfatáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní vyrážka Časté
Angioneurotický edém Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest zad Časté
Rhabdomyolýza (spojená s hypokalemií) Není známo
Muskuloskeletální bolest (popisovaná jako artralgie
nebo bolest kostí)
Poruchy ledvin a močových cest
Zvýšený kreatinin Časté
Zvýšena urea v krvi
Renální selhání Není známo
Renální insuficience
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Zimnice Velmi časté
Horečka
Bolest na hrudi Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Nejčastější reakce související s infuzí očekávané během podání přípravku AmBisome jsou horečka
a třesavka/zimnice. Méně časté reakce související s infuzí se mohou projevovat jedním nebo i více z
následujích příznaků: pocit tísně nebo bolest na hrudi, dyspnoe, bronchospamus, návaly horka
(flushing), tachykardie, hypotenze a muskuloskeletální bolest (popisovaná jako artralgie, bolest zad
nebo bolest kostí). Příznaky se rychle upraví po zastavení infuze a nemusí se objevit při každém dalším
podání nebo při snížené rychlosti infuze (trvající déle než 2 hodiny). Reakcím souvisejícím s infuzí je
možné předejít podáním premedikace. Závažné reakce související s infuzí však mohou vyžadovat trvalé
ukončení léčby přípravkem AmBisome (viz bod 4.4)

Ve dvou dvojitě zaslepených, komparativních klinických studiích byla incidence reakcí souvisejících
s infuzí u pacientů léčených přípravkem AmBisome významně nižší, než u pacientů léčených
konvenčním amfotericinem B nebo lipidovým komplexem amfotericinu B.

Podle sdružených dat z randomizovaných, kontrolovaných klinických studií, která porovnávala
přípravek AmBisome s konvenčním amfotericinem B u více než 1 000 pacientů, byly hlášené nežádoucí
účinky u pacientů léčených přípravkem AmBisome významně méně závažné a méně časté, než u
pacientů léčených konvenčním amfotericinem B.

Renální toxicita
Určitý stupeň nefrotoxicity se vyskytuje u většiny pacientů léčených konvenčním amfotericinem B
podávaným intravenózně. Ve dvojitě zaslepené klinické studii u 687 pacientů byla incidence
nefrotoxicity u léčby přípravkem AmBisome (měřeno jako více než dvojnásobné zvýšení sérové hladiny
kreatininu oproti výchozímu stavu) přibližně poloviční v porovnání s konvenčním amfotericinem B.
V jiném dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení zahrnujícím 244 pacientů byla incidence nefrotoxicity
u léčby přípravkem AmBisome (měřeno jako více než dvojnásobné zvýšení sérové hladiny kreatininu
oproti výchozímu stavu) přibližně poloviční v porovnání s lipidovým komplexem amfotericinu B.



Interference s chemickou analýzou fosforu
U pacientů léčených přípravkem AmBisome může dojít k falešnému zvýšení sérového fosfátu, pokud
jsou vzorky analyzovány pomocítestu PHOSm (používané např. v analyzátorech Beckman Coulter,
včetně Synchron LX20). Tento test je určenke kvantitativnímu stanovení anorganických fosfátů ve
vzorcích lidského séra, plazmy nebo moči.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: https://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Toxicita akutního předávkování přípravkem AmBisome nebyla definována. Pokud mohlo dojít
k předávkování, okamžitě zastavte podávání léku. Je třeba pečlivě monitorovat klinický stav, včetně
renálních a jaterních funkcí, hladiny elektrolytů v séru a krevní obraz. Hemodialýza ani peritoneální
dialýza nemá zřejmě na eliminaci přípravku AmBisome vliv.

Speciální populace (včetně pediatrické populace)
Nejsou dostupné žádné další údaje pro speciální populace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J02AA01.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Amfotericin B je makrocyklické, polyenové, antimykotické antibiotikum, produkované Streptomyces
nodosus. Amfotericin B je fungistatický nebo fungicidní, v závislosti na dosažené koncentraci v tělních
tekutinách a na citlivosti plísně. Předpokládá se, že účinek je dán vazbou molekuly na steroly přítomné
v buněčné membráně plísně, která způsobí změnu její propustnosti a únik různých malých molekul
z buňky. Buněčné membrány savců také obsahují steroly, což nasvědčuje, že poškození lidských buněk
a buněk plísně amfotericinem B je podmíněno stejným mechanismem. Lipofilní část amfotericinu
umožňuje integraci molekuly do lipidové dvojvrstvy liposomů. Liposomy jsou uzavřené, kulovité váčky
tvořené různými amfifilními látkami, jako jsou fosfolipidy. Ty se ve vodních roztocích uspořádávají do
dvojvrstevné membrány.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku AmBisome byla prokázána v řadě klinických hodnocení léčby systémových
mykotických infekcí, empirické léčby horečky neznámého původu u neutropenních pacientů a léčby
viscerální leishmaniózy. Jsou mezi nimi komparativní, randomizovaná klinická hodnocení
porovnávající přípravek AmBisome s konvenčním amfotericinem B u potvrzených infekcí způsobené
rodem Aspergillus a Candida, ve kterých byla účinnost obou léčivých přípravků stejná. Výsledky
randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení, které zahrnovalo jak dospělé, tak i dětské
pacienty s febrilní neutropenií a předpokládanou mykotickou infekcí, ukázaly, že přípravek AmBisome
v dávce 3 mg/kg/den je stejně účinný jako konvenční amfotericin B. Účinnost přípravku AmBisome
v léčbě viscerální leishmaniózy byla jasně prokázána u široké populace imunokompetentních a
imunokompromitovaných pacientů.



Invazivní mykotické infekce způsobené filamentózními plísněmi (IFFI), včetně Aspergillus spp.
Účinnost přípravku AmBisome byla prokázána v prospektivní, randomizované, multicentrické klinické
studii léčby v první linii u imunokompromitovaných, většinou neutropenních, dospělých a dětí (> dnů starých) s potvrzenou nebo pravděpodobnou IFFI (klinické hodnocení AmBiLoad).
Pacienti byli monitorováni po dobu 12 týdnů. Porovnával se standardní dávkovací režim 3 mg/kg/den
(n = 107) s režimem s nasycovací dávkou 10 mg/kg/den (n = 94) po dobu prvních 14 dnů léčby. Podle
analýzy modifikované populace podle původního léčebného záměru dosáhla míra příznivé celkové
odpovědi 50 % u subjektů ve skupině se standardním dávkovacím režimem a 46 % u subjektů ve
skupině s režimem s nasycovací dávkou. Rozdíly nebyly statisticky významné. Medián času do úpravy
horečky byl ve skupině se standardní dávkou a ve skupině s nasycovací dávkou podobný (6, respektive
dnů). Dvanáct týdnů po podání první dávky přípravku AmBisome přežívalo 72 % pacientů ve skupině
se standardním dávkovacím režimem a 59 % ve skupině s nasycovací dávkou. Rozdíl nebyl statisticky
významný.

Invazivní kandidóza
V první linii léčby kandidémie a invazivní kandidózy v randomizované, dvojitě zaslepené, mezinárodní
studii noninferiority u dospělých a dětí byl přípravek AmBisome (3 mg/kg/den) stejně účinný jako
mikafungin (100 mg/den [tělesná hmotnost > 40 kg] nebo 2 mg/kg/den [tělesná hmotnost ≤ 40 kg]).
Medián trvání léčby přípravku AmBisome a mikafunginu byl 15 dnů. Příznivá celková odpověď činila
89,5 % (170/190) ve skupině s přípravkem AmBisome a 89,6 % (181/202) ve skupině s mikafunginem
(analýza populace dle protokolu). V pediatrické podstudii, do které bylo zařazeno 98 pacientů, z nichž
57 bylo < 2 roky (včetně 19 předčasně narozených dětí), byla prokázána příznivá celková míra odpovědi
88,1 % (37/42) pro přípravek AmBisome a 85,4 % (35/41) pro mikafungin (analýza populace dle
protokolu).

Invazivní mukormykóza (zygomykóza)
Neexistují rozsáhlá randomizovaná klinická hodnocení léčby mukormykózy.

Pracovní skupina pro zygomykózu v rámci Evropské konfederace lékařské mykologie (ECMM)
prospektivně sbírala případy pacientů se zygomykózou, kdy 130 pacientů dostávalo liposomální
amfotericin B (L-AMB) v první linii léčby, a to buď samostatně (68) nebo v kombinaci. Míra přežití
u pacientů, kteří ho dostali jako jedinou antimykotickou léčbu, byla 68 %. Medián trvání léčby
u vyléčených pacientů činil 55 dnů (rozmezí 14–169 dnů) a medián denní dávky byl 5 mg/kg (rozmezí
3–10 mg/kg). (Skiada et al; Clin Microbiol Infect 2011;17 (12):1859-67)

V prospektivní pilotní klinické studii s vysokou dávkou (10 mg/kg/den) liposomálního amfotericinu B
v iniciální léčbě mukormykózy byl u 29 pacientů dostávajících dávku 10 mg/kg/den medián trvání léčby
13,5 dne (rozmezí 0–28 dnů). Primárním cílovým parametrem bylo dosažení léčebné odpovědi po týdnech nebo na konci léčby (pokud to bylo dříve), přičemž 12 (36 %) z 33 hodnotitelných pacientů
odpovědělo na léčbu a 18 % dosáhlo kompletní odpovědi. Míra odpovědi se po 12 týdnech zvýšila na
45 %. Míra přežití po 12 týdnech byla 62 % a po 24 týdnech 47 %. (Lanternier et al; J Antimicrob
Chemother 2015; 70(11):3116-23)

Pediatrická populace

Farmakodynamický profil přípravku AmBisome u pediatrických pacientů je konzistentní s profilem
popsaným u dospělých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil přípravku AmBisome (liposomální amfotericin B, L-AmB) byl určen na
základě celkové koncentrace amfotericinu B v plazmě u onkologických pacientů s febrilní neutropenií
a u pacientů po transplantaci kostní dřeně, kterým byly podávány jednu hodinu trvající infuze L-AmB
v dávce od 1,0 do 7,5 mg/kg/den po dobu 3 až 20 dnů. L-AmB má významně odlišný farmakokinetický
profil od profilu konvenčního amfotericinu B uváděného v literatuře, s vyššími plazmatickými
koncentracemi amfotericinu B (Cmax) a zvýšenou expozicí (AUC0-24) v porovnání s konvenčním

amfotericinem B. Po podání první dávky a poslední dávky se farmakokinetické parametry amfotericinu
B (průměr ± standardní odchylka) pohybovaly v rozmezí od:

C max 7,3 g/ml ( 3,8) do 83,7 g/ml ( 43,0)
T 1/2 6,3 h ( 2,0) do 10,7 h ( 6,4)
AUC 0-24 27 g.h/ml (14) do 555 g.h/ml ( 311)
Clearance (Cl) 11 ml/h/kg ( 6) do 51 ml/h/kg ( 44)
Distribuční objem (Vss) 0,10 l/kg ( 0,07) do 0,44 l/kg ( 0,27)

Minimální a maximální farmakokinetické hodnoty nemusí nutně souviset s nejnižšími, respektive
nejvyššími dávkami. Ustáleného stavu po podání liposomálního amfotericinu B (L-AmB) bylo dosaženo
rychle (obvykle během 4 dnů podávání léku).

Absorpce
Farmakokinetika amfotericinu B je po podání první dávky L-AmB nelineární, a proto je koncentrace
amfotericinu B vyšší než odpovídá zvýšení dávky. Předpokládá se, že tato neproporcionální odpověď
je způsobena saturací retikuloendoteliálního clearance L-AmB. Po opakovaných podání léku v dávkách
od 1,0 do 7,5 mg/kg/den nebyla pozorována jeho významná akumulace v krevní plazmě.

Distribuce
Distribuční objem první den po podání a po dosažení ustáleného stavu naznačuje, že je amfotericin B
silně distribuován do tkání.

Eliminace
Po opakovaném podání L-AmB byl konečný poločas eliminace (t½) amfotericinu B přibližně 7 hodin.
Exkrece L-AmB nebyla zkoumána. Není známo, jakými cestami jsou amfotericin B a L-AmB
metabolizovány. Vzhledem k velikosti liposomů nedochází ke glomerulární filtraci ani renální eliminaci
L-AmB, čímž nedochází k interakci amfotericinu B s buňkami distálních tubulů a je tak snížen potenciál
pro nefrotoxicitu, která byla pozorována u konvenčního amfotericinu B.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Nebyla provedena žádná formální hodnocení vlivu poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku L-AmB.
Data naznačují, že u pacientů podstupujících hemodialýzu nebo jiné filtrační procedury není nutná
úprava dávky, nicméně L-AmB se během těchto procedur nemá podávat.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Mechanismus rezistence
Primární rezistence, i když je vzácná, může být způsobena hlavně poklesem ergosterolu nebo změnou
cílového lipidu, které vedou ke snížené vazbě amfotericinu B na buněčnou membránu.

Breakpointy
Breakpointy EUCAST pro L-AmB nebyly dosud staveny, nicméně citlivost na L-AmB se může lišit od
citlivosti na amfotericin B deoxycholát.
Amfotericin B, antimykotická složka L-AmB, je in vitro účinný proti mnoha druhům plísní, většině
kmenů Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp, Blastomyces dermatidis,
Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii a Aspergillus fumigatus, Penicillium
marneffi a zástupcům plísní ze skupiny mukormycet, včetně Mucor mucedo, Rhizomucor a Rhizopus
oryzae.

Zdá se, že většina klinicky důležitých druhů plísní je na amfotericin B citlivá, nicméně byly hlášeny
vzácné případy primární rezistence, například u některých kmenů S. schenckii, C. glabrata, C.krusei, C.
tropicalis, C. lusitaniae, C. parapsilosis a Aspergillus terreus.

L-AmB se ukázal být účinný na zvířecích modelech viscerální leischmaniózy (způsobené Leishmania
infantum a Leishmania donovani).


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích subchronické toxicity u psů (1 měsíc), králíků (1 měsíc) a potkanů (3 měsíce) s dávkami
rovnými nebo, u některých druhů, nižšími než jsou klinické terapeutické dávky od 1 do 3 mg/kg/den,
byly toxicitou L-AmB zasaženy játra a ledviny a také byla pozorována trombocytopenie. Jde o známé
cíle toxicity amfotericinu B.

L-AmB neměl v bakteriálních a savčích systémech mutagenní účinky.

Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity L-AmB.

Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na reprodukční funkci samců a samic potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenovaný sojový fosfatidylcholin
Cholesterol
Distearoylfosfatidylglycerol
Alfa-tokoferol
Sacharóza
Sukcinát disodný hexahydrát
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Přípravek AmBisome je nekompatibilní s fyziologickým roztokem a nemá být mísen s jinými léčivými
přípravky nebo elektrolyty.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po prvním otevření přípravku AmBisome

Přípravek AmBisome neobsahuje žádnou bakteriostatickou látku, z mikrobiologického hlediska má být
proto přípravek po rekonstituci nebo naředění použit okamžitě.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření jsou v odpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2–8 °C, pokud ředění neproběhlo
za kontrolovaných aseptických podmínek.

Chemickou a fyzikální stabilitu po otevření přípravku AmBisome před jeho použitím ukazují následující
údaje:

Doba použitelnosti po rekonstituci
Skleněné injekční lahvičky po dobu 24 hodin při teplotě 25±2 ̊C a na denním světle.
Skleněné injekční lahvičky a polypropylenové injekční stříkačky po dobu až 7 dnů při teplotě 2–8 °C.
Chraňte před mrazem.
NEUCHOVÁVEJTE částečně spotřebované injekční lahvičky pro další použití.




Doba použitelnosti po naředění s dextrózou
PVC nebo polyolefinové infuzní vaky při teplotě 25±2 ̊C na denním světle nebo při teplotě 2–8 °C.
Chraňte před mrazem. Doporučení pro ředění viz tabulka níže.

Ředidlo Ředění Koncentrace
amfotericinu B
mg/ml
Maximální doba
skladování při teplotě
2–8 ̊C
Maximální doba
skladování při teplotě
25±2 ̊ C
5% dextróza 1/2 2,0 7 dnů 48 hodin
1/8 0,5 7 dnů 48 hodin
1/20 0,2 4 dny 24 hodin
10% dextróza 1/2 2,0 48 hodin 72 hodin
20% dextróza 1/2 2,0 48 hodin 72 hodin

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky přípravku AmBisome
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě
6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek AmBisome je dodáván ve sterilních injekčních lahvičkách ze skla třídy I o objemu 15 ml, ml nebo 30 ml. Uzávěr je tvořen šedou pryžovou zátkou a hliníkovým těsněním opatřeným
odnímatelným plastovým víčkem. Jednodávkové injekční lahvičky jsou baleny po deseti kusech s filtry v jedné krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

PŘED ZAHÁJENÍM REKONSTITUCE SI, PROSÍM, PEČLIVĚ PŘEČTĚTE CELÝ TENTO BOD
A BOD 4.
Přípravek AmBisome není ekvivalentní s ostatními přípravky obsahujícími amfotericin (viz bod
4.2).

Přípravek AmBisome musí být rekonstituován za použití sterilní vody pro injekci (bez
bakteriostatické látky) a ředěn pouze roztokem dextrózy (5%, 10% nebo 20%) pro infuzi.

Použití jiného než doporučeného roztoku nebo přítomnost bakteriostatické látky (např. benzylalkohol)
v roztoku může způsobit precipitaci přípravku AmBisome.

Přípravek AmBisome NENÍ kompatibilní s fyziologickým roztokem, a proto nesmí být rekonstituován
nebo ředěn fyziologickým roztokem, ani podáván intravenózní linkou dříve použitou k podání
fyziologického roztoku, aniž by byla před tím propláchnuta roztokem dextrózy (5%, 10% nebo 20%)
pro infuzi. Pokud to není možné, musí být přípravek AmBisome podán samostatnou infuzní linkou.

Přípravek AmBisome NEMÍCHEJTE s jinými léčivými přípravky nebo elektrolyty.

Během manipulace s přípravkem AmBisome musí být striktně dodržovány aseptické podmínky, neboť
přípravek AmBisome nebo materiál určený k jeho rekonstituci nebo ředění, neobsahují žádné
konzervační nebo bakteriostatické látky.

Přípravek AmBisome musí být rekonstituován pouze řádně proškoleným personálem.



Infuzní roztok z injekční lahvičky přípravku AmBisome obsahující 50 mg amfotericinu se připravuje
následovně:

1. Přidejte 12 ml sterilní vody pro injekci do každé injekční lahvičky s přípravkem AmBisome,
čímž získáte přípravek obsahující 4 mg amfotericinu v 1 ml.
2. IHNED po přidání vody pro injekci LAHVIČKU DŮKLADNĚ PROTŘEPEJTE po dobu sekund, až vznikne disperze přípravku AmBisome. Po rekonstituci je koncentrát průsvitnou
žlutou disperzí. Zrakem zkontrolujte, zda injekční lahvička neobsahuje částice
a v protřepávání pokračujte až do dosažení úplné disperze. Koncentrát nepoužívejte, pokud
obsahuje sraženiny nebo v něm jsou jiné cizí částice.
3. Vypočítejte množství rekonstituovaného (4 mg/ml) přípravku AmBisome, které bude dále
naředěno (viz tabulka níže).
4. Infuzní roztok se získá rozpuštěním rekonstituovaného přípravku AmBisome s jedním (1) až
devatenácti (19) objemovými díly roztoku dextrózy (5%, 10% nebo 20%) pro infuzi, přičemž
konečná koncentrace bude v doporučeném rozmezí od 2,00 mg/ml do 0,20 mg/ml
amfotericinu v přípravku AmBisome (viz tabulka níže).
5. Odeberte vypočítaný objem rekonstituovaného přípravku AmBisome do sterilní injekční
stříkačky. Za použití přiloženého filtru s velikostí pórů 5 mikronů přeneste přípravek
AmBisome do sterilní nádoby se správným množstvím roztoku dextrózy (5%, 10% nebo
20%) pro infuzi.

K intravenózní infuzi přípravku AmBisome může být použit in-line membránový filtr. Střední velikost
póru takového filtru ale nemá být menší než 1 mikron.

Příklad přípravy infuzní disperze přípravku AmBisome v dávce 3 mg/kg/den v 5% roztoku
dextrózy pro infuzi.

Hmotnost
(kg)
Počet
injekčních
lahviček
Množství
přípravku
AmBisome
(mg), které má
být odebráno pro
další ředění
Objem
rekonstituo
-vaného
přípravku
AmBisome
(ml)*
Pro přípravu
koncentrace 0,2 mg/ml

(ředění 1/20)
Pro přípravu
koncentrace 2,0 mg/ml

(ředění 1/2)
Potřebný
objem
5%
dextrózy
(ml)
Celkový
objem (ml;
přípravek
AmBisome
plus 5%
dextróza)
Potřebný
objem
5%
dextrózy
(ml)
Celkový
objem (ml;
přípravek
AmBisome
plus 5%
dextróza)
10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,40 3 120 30 570 600 30 55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127, * Jedna injekční lahvička přípravku AmBisome (50 mg) je rekonstituována s 12 ml vody pro injekci, čímž se
získá koncentrace amfotericinu B 4 mg/ml.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Ltd,
Granta Park,
Abington,
Cambridge,
CB21 6GT.


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

PL:

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. září Datum posledního prodloužení registrace: 24. září
10. DATUM REVIZE TEXTU