Alkeran Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce


Absorpce perorálně užívaného melfalanu (čas do prvního výskytu léčiva v plazmě i vrcholová
plazmatická koncentrace) je velmi variabilní.
Ve studiích pro stanovení absolutní biologické dostupnosti melfalanu se průměrná absolutní
biologická dostupnost pohybovala v rozmezí 56 až 85 %.

Namísto perorálního podání lze podávat melfalan intravenózně, čímž se při myeloablativní
léčbě lze vyhnout absorpční variabilitě.

Distribuce

Melfalan je vázán na proteiny krevní plazmy v rozmezí 69 – 78 %. V rozmezí koncentrací,
které jsou běžně dosaženy při standardním dávkování, je vazba na proteiny lineární, při
koncentracích dosažených při vysokodávkové terapii je však vazba na proteiny závislá na
dosažené koncentraci. Nejvýznamnějším vazebným proteinem je sérový albumin (55 až 60 %)
a kyselý alfa1 glykoprotein (20 %). Při studiích vazebné kapacity melfalanu byla navíc
prokázána existence ireverzibilní komponenty odpovídající za alkylační reakci
s plazmatickými proteiny.

Po podání dvouminutové infuze obsahující dávky v rozmezí od 5 do 23 mg/m2 tělesného
povrchu (přibližně 0,1 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti) 10 pacientkám s ovariálním
karcinomem nebo pacientům s mnohočetným myelomem byla průměrná hodnota distribučního
objemu v ustáleném stavu 29,1 ± 13,6 litru a pro centrální kompartment 12,2 ± 6,5 litru.

U 28 pacientů s různými maligními onemocněními po podání 2minutové až 20minutové infuze
obsahující dávku v rozmezí od 70 do 200 mg/m2 tělesného povrchu byla průměrná hodnota
distribučního objemu v ustáleném stavu 40,2 ± 18,3 litru a pro centrální kompartment
18,2 ± 11,7 litru.

Po hypertermní (39 °C) perfuzi dolní končetiny melfalanem v dávce 1,75 mg/kg tělesné
hmotnosti u 11 pacientů s pokročilým maligním melanomem byla průměrná hodnota
distribučního objemu v ustáleném stavu 2,87 ± 0,8 litru a pro centrální kompartment
1,01 ± 0,28 litru.

Melfalan prochází hematoencefalickou bariérou jen v omezené míře. Při mnoha vyšetřeních
nebyly v mozkomíšním moku nalezeny měřitelné hladiny melfalanu. V jedné studii u
pediatrické populace, které byla podávána vysokodávková terapie, byly nalezeny nízké
koncentrace melfalanu (přibližně 10 % hodnot stanovených v plazmě).

Biotransformace

Údaje testů in vivo a in vitro naznačují, že hlavní determinantou biologického poločasu
rozpadu léku u člověka je spíše spontánní degradace než enzymatický metabolismus.

Eliminace

U 8 pacientů, jimž byla podána jednorázová i.v. bolusová dávka 0,5 až 0,6 mg/kg tělesné
hmotnosti, byly zjištěny hodnoty iniciálního poločasu 7,7  3,3 minuty a terminálního poločasu
108  20,8 minuty. Po injekci melfalanu byly v plazmě pacientů detegovány metabolity
monohydroxymelfalan a dihydroxymelfalan, jejichž maximální plazmatické koncentrace se
vyskytovaly přibližně po 60 (monohydroxymelfalan) a 105 (dihydroxymelfalan) minutách.
Podobný poločas, 126  6 minut, byl pozorován, jestliže byl melfalan přidán k séru nemocných
in vitro (při teplotě 37 °C). To nasvědčuje tomu, že hlavním faktorem určujícím poločas u
člověka je spíše spontánní degradace než enzymová metabolizace.


U 10 nemocných s ovariálním karcinomem nebo mnohočetným myelomem byly po podání
dvouminutové i.v. infuze obsahující dávku v rozmezí od 5 do 23 mg/m2 tělesného povrchu
(přibližně 0,1 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti) zjištěny hodnoty iniciálního poločasu 8,1  6,minuty a terminálního poločasu 76,9  40,7 minuty. Průměrná clearance činila 342,7  96,ml/min.

Po i.v. podání vysokých dávek melfalanu (140 mg/m2 tělesného povrchu) ve spojení
s forsírovanou diurézou byly u 15 dětí a 11 dospělých zjištěny průměrné hodnoty iniciálního
poločasu 6,5  3,6 minuty a terminálního poločasu 41,4  16,5 minuty. U 28 pacientů s různými
maligními onemocněními byly po podání dvouminutové až dvacetiminutové i.v. infuze
obsahující dávku v rozmezí od 70 do 200 mg/m2 tělesného povrchu zjištěny průměrné hodnoty
iniciálního poločasu 8,8 ± 6,6 minuty a terminálního poločasu 73,1  45,9 minuty. Průměrná
clearance činila 564,6  159,1 ml/min.

Po hypertermní (39 °C) perfuzi dolní končetiny dávkou 1,75 mg/kg tělesné hmotnosti byly u
11 pacientů s pokročilým maligním melanomem zjištěny průměrné hodnoty iniciálního
poločasu 3,6  1,5 minuty a terminálního poločasu 46,5  17,2 minuty. Průměrná clearance
činila 55,0  9,4 ml/min.

V prospektivní randomizované studii bylo u pacientů po injekci vysoké dávky přípravku
Alkeran prokázáno významně delší přežívání bez nemoci (disease-free survival) v porovnání
s pacienty bez další léčby.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Clearance melfalanu může být snížena při renálním poškození (viz body 4.2. a 4.4.).

Starší pacienti
Při hodnocení farmakokinetiky melfalanu nebyl prokázán vztah mezi věkem pacienta a
clearance melfalanu nebo terminálním eliminačním poločasem melfalanu (viz bod 4.2.).