Alkeran Bezpečnost (v těhotenství)

sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alkeran 50 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje melphalanum 50 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: sodík, ethanol, propylenglykol
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční/infuzní roztok
Popis: bílý až téměř bílý prášek
Rozpouštědlo: čirý bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Injekční přípravek Alkeran aplikovaný arteriální perfuzí je indikován v terapii:
- lokalizovaného maligního melanomu končetin;
- lokalizovaného sarkomu měkkých tkání končetin.

Injekční přípravek Alkeran aplikovaný intravenózně v konvenčním dávkování je indikován
v terapii:
- mnohočetného myelomu;

Injekční přípravek Alkeran aplikovaný intravenózně ve vysoké dávce je indikován v terapii:
- mnohočetného myelomu (s autologní transplantací kostní dřeně nebo bez ní);
- pokročilého neuroblastomu v dětském věku;

4.2 Dávkování a způsob podání

Obecné zásady
Alkeran je cytotoxické léčivo patřící do skupiny alkylačních činidel. Předepisovat ho mají
pouze lékaři se zkušenostmi s podáváním cytostatik.
Protože Alkeran působí myelosupresivně, je nezbytné během terapie často kontrolovat krevní
obraz a v případě nutnosti přerušit nebo upravit dávkování (viz bod 4.4).
Ve všech indikacích se přípravek používá v monoterapii nebo v kombinované terapii a dalšími
cytostatiky.

Dávkování

Mnohočetný myelom
Přípravek Alkeran se aplikuje intermitentním způsobem, samotný nebo v kombinaci s jinými
cytotoxickými léčivy. Byly použity dávky v rozmezí od 8 do 30 mg/m2 tělesného povrchu,
podávané v intervalech 2 až 6 týdnů. Řada léčebných režimů kromě toho zahrnovala aplikaci
prednisonu. O přesných podrobnostech léčebných protokolů je třeba se informovat v odborné
literatuře.


Při použití v monoterapii je typickým intravenózním dávkovacím schématem podání 0,4 mg/kg
tělesné hmotnosti (16 mg/m2 tělesného povrchu), opakované ve vhodných intervalech (např.
každé 4 týdny), jejichž délka ale musí stačit k zotavení krevního obrazu v periferní krvi.

Vysokodávkové režimy obvykle využívají jednorázovou i.v. dávku 100 až 200 mg/mtělesného povrchu (přibližně 2,5 až 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti), ovšem po dávkách vyšších
než 140 mg/m2 tělesného povrchu je nezbytná autologní transplantace kostní dřeně. U pacientů
s renální dysfunkcí se má dávka snížit o 50 % (viz Porucha funkce ledvin).

S ohledem na těžkou myelosupresi vyvolávanou vysokodávkovou injekcí přípravku Alkeran
má být tento způsob léčby vyhrazen specializovaným pracovištím, vybaveným odpovídajícím
zařízením, a prováděn jen zkušenými lékaři (viz bod 4.4).

Maligní melanom
Hypertermická regionální perfuze přípravkem Alkeran byla použita jako adjuvantní léčba
k chirurgické terapii maligního melanomu v časném stadiu a jako paliativní léčba pokročilé,
ale lokalizované formy této nemoci.

O podrobnostech perfuzní techniky a o použitém dávkování je třeba se informovat v odborné
literatuře.
Typické dávkovací rozmezí při perfuzi horní končetiny se pohybuje mezi 0,6 – 1,0 mg/kg
tělesné hmotnosti a při perfuzi dolní končetiny mezi 0,8-1,5 mg/kg tělesné hmotnosti.

Sarkom měkkých tkání
Hypertermická regionální perfuze přípravkem Alkeran byla použita v léčení všech stadií
lokalizovaného sarkomu měkkých tkání, obvykle v kombinaci s chirurgickou léčbou.

Alkeran byl v této indikaci podáván také v kombinaci s aktinomycinem D; o podrobnostech
dávkovacích režimů je třeba se informovat v odborné literatuře.
Typické dávkovací rozmezí při perfuzi horní končetiny se pohybuje mezi 0,6 – 1,0 mg/kg
tělesné hmotnosti a při perfuzi dolní končetiny mezi 1,0 -1,4 mg/kg tělesné hmotnosti

Pokročilý neuroblastom v dětském věku
Byly použity dávky 100 až 240 mg/m2 tělesného povrchu (někdy rozdělené do stejně velkých
dílčích dávek, podaných ve třech po sobě jdoucích dnech) společně s autologní transplantací
kostní dřeně, v některých případech ještě v kombinaci s radioterapií a/nebo s jinými
cytotoxickými léčivy.

Parenterální podání
S výjimkou případů, kdy je indikována regionální arteriální perfuze, je přípravek Alkeran určen
pouze k intravenónímu podání.

Intravenózní podání injekčního roztoku přípravku Alkeran se doporučuje realizovat jeho
pomalým vstříknutím do rychle běžící i.v. infuze cestou očištěného injekčního konektoru
(„portu“).

Není-li přímé vstříknutí do rychle běžící infuze vhodné, lze injekční roztok podat po jeho
předchozím zředění v nosném infuzním roztoku intravenózní infuzí z infuzního vaku.

Injekční přípravek Alkeran není kompatibilní s infuzními roztoky obsahujícími glukózu, a
proto se doporučuje, aby se při jeho aplikaci používal POUZE fyziologický roztok (0,9%
infuzní roztok chloridu sodného).
Jestliže se připravený injekční roztok přípravku Alkeran dále ředí mísením s infuzním
roztokem, klesá jeho stabilita, přičemž rychlost degradace se rychle zvyšuje se stoupající

teplotou. Provádí-li se aplikace při pokojové teplotě (přibližně 25 °C), neměla by od přípravy
(rekonstituce) injekčního roztoku do dokončení infuzního podání uplynout doba delší než 1,hodiny.

Je nutné věnovat zvláštní péči tomu, aby se zabránilo paravenóznímu podání. V případě špatné
přístupnosti periferních žil je třeba zvážit možnost podání centrálním žilním katetrem.

Vysoké dávky přípravku Alkeran - ať ve spojitosti s autologní transplantací kostní dřeně nebo
bez ní - se doporučuje podávat centrálním žilním katetrem.

Při regionální arteriální perfuzi je třeba postupovat podle podrobného návodu v odborné
literatuře.

Pediatrická populace
Vysoké dávky injekčního přípravku Alkeran ve spojení s autologní transplantací kostní dřeně
byly použity u dětí s neuroblastomem; v této situaci se používají dávkovací schémata
vycházející z plochy tělesného povrchu. (Viz výše Pokročilý neuroblastom v dětském věku.)

Alkeran v konvenčním dávkovém rozmezí je jen zřídkakdy indikován u dětí. Přesné pokyny
pro dávkování u dětí nelze poskytnout.

Starší pacienti
Třebaže Alkeran v konvenčním dávkování bývá často aplikován starším pacientům, specifické
informace týkající se jeho podávání této skupině pacientů nejsou k dispozici.

Zkušenosti s podáváním přípravku Alkeran u starších pacientů jsou omezené. Před aplikací
vysoké dávky injekčního přípravku Alkeran starším pacientům je třeba věnovat pozornost
zajištění adekvátního celkového stavu nemocného a dostatečných funkcí orgánů. Při hodnocení
farmakokinetiky melfalanu nebyl prokázán vztah mezi věkem pacienta a clearance melfalanu
nebo terminálním eliminačním poločasem melfalanu. Na základě omezených údajů, které jsou
k dispozici, není u starších pacientů dostávajících melfalan v intravenózní formě nutná žádná
specifická úprava dávkování a je doporučena běžná současná praxe úpravy dávkování na
základě celkového stavu pacienta a podle stupně vyvolané myelosuprese.

Porucha funkce ledvin
Při renální dysfunkci klesá clearance melfalanu, i když je sama o sobě variabilní (viz také
bod 4.4.).
Používá-li se přípravek Alkeran v konvenčním i.v. dávkování (od 8 do 40 mg/m2 tělesného
povrchu), doporučuje se u pacientů se středně těžkou až těžkou renální dysfunkcí snížit úvodní
dávku o 50 % a další dávkování stanovit podle stupně myelosuprese.

U vysokých i.v. dávek přípravku Alkeran (od 100 do 240 mg/m2 tělesného povrchu) závisí
potřeba redukce dávky na stupni renální dysfunkce, na tom, zda bude prováděna autologní
transplantace kmenových buněk kostní dřeně, a na terapeutických požadavcích. Jako vodítko
lze uvést, že při středně těžké až těžké renální dysfunkci {při hodnotě clearance 51Cr-EDTA
(chromii[51Cr] edetas) od 50 do 30 ml/min} bývá obvyklé snížení dávky o 50 %. Nezbytná je
rovněž adekvátní hydratace a forsírovaná diuréza. U pacientů s ještě těžší renální dysfunkcí
{při hodnotě clearance 51Cr-EDTA (chromii[51Cr] edetas) nižší než 30 ml/min} se vysoké
dávky přípravku Alkeran nedoporučují.

Způsob podání

Injekce/infuze
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.


4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
• Kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Alkeran je účinné cytotoxické léčivo určené k použití pod dozorem lékařů majících
zkušenosti s podáváním takovýchto léčiv.

Imunizace živými vakcínami může u imunokomprimovaných pacientů potenciálně způsobit
infekci. Imunizace živými vakcínami se proto u pacientů léčených přípravkem Alkeran
nedoporučuje.

Kdyby byl injekční roztok Alkeran podán paravenózně, mohl by způsobit lokální poškození
tkáně, a proto se nemá podávat přímou injekcí do periferní žíly.

Aplikace vysokých dávek injekčního přípravku Alkeran - vzhledem k rizikům, jež obnáší, a
k vysokým požadavkům na podpůrnou péči - má být vyhrazena specializovaným pracovištím,
vybaveným odpovídajícím zařízením, a mají ji provádět jen zkušení lékaři.

U pacientů, jimž se podává vysoká dávka injekčního přípravku Alkeran, se má zvážit
profylaktická aplikace antibiotik a podle potřeby podání krevních produktů. V období
bezprostředně následujícím po podání vysoké dávky tohoto přípravku se má udržovat vysoká
diuréza vydatnou hydratací a forsírovanou diurézou.

Před podáním vysoké dávky injekčního přípravku Alkeran je třeba věnovat pozornost zajištění
adekvátního celkového stavu nemocného a dostatečných funkcí orgánů.

Tromboembolické příhody
Léčba melfalanem v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem, nebo thalidomidem a
prednisonem, nebo dexamethasonem je spojena se zvýšeným rizikem žilního
tromboembolismu, tromboprofylaxe má být podávána nejméně po dobu prvních 5 měsíců
léčby, a to zejména u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. Rozhodnutí
o užívání antitrombotických profylaktických opatření by mělo následovat po pečlivém
zhodnocení skrytých rizikových faktorů u jednotlivých pacientů (viz body 4.4 a 4.8).

Pokud u pacienta dojde k jakékoli tromboembolické příhodě, je nutné léčbu přerušit a zahájit
standardní antikoagulační léčbu. Po stabilizaci pacienta na antikoagulační léčbě a zvládnutí
případných komplikací tromboembolické příhody může být znovu zahájeno podávání
melfalanu v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem, nebo thalidomidem a prednisonem,
nebo dexamethasonem v původní dávce a léčebném režimu. V průběhu léčby melfalanem má
pacient pokračovat v antikoagulační léčbě.

Sledování
Protože Alkeran působí silně myelosupresivně, je nezbytné provádět časté pravidelné kontroly
krevního obrazu, aby se předešlo možnosti nadměrné myelosuprese a riziku ireverzibilní
aplazie kostní dřeně.

Pokles počtu krevních elementů může pokračovat i po zastavení aplikace přípravku Alkeran, a
proto je jeho aplikaci nutné dočasně přerušit hned po zjištění prvních známek abnormálně
velkého poklesu počtu leukocytů nebo trombocytů.


U pacientů, kteří nedávno podstoupili jinou chemoterapii nebo radioterapii, je při použití
přípravku Alkeran nutná zvláštní opatrnost s ohledem na zvýšenou myelotoxicitu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s renální dysfunkcí, kteří mohou mít i uremickou supresi kostní dřeně, může být
snížena clearance melfalanu, což si může vynutit redukci dávek přípravku Alkeran (viz
bod 4.2.) Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat.

U pacientů s mnohočetným myelomem a poruchou funkce ledvin byl v počátečních stadiích
terapie melfalanem pozorován přechodný významný vzestup koncentrace močoviny v krvi.

Mutagenita
U pacientů léčených tímto přípravkem byly pozorovány chromozomální aberace.

Kancerogenita (druhá primární malignita)
‒ Akutní myeloidní leukémie (AML) a myelodysplastické syndromy (MDS)

U melfalanu, stejně jako ostatních alkylačních činidel, byly hlášeny leukemogenní účinky,
zejména u starších pacientů po dlouhodobé kombinované terapii nebo radioterapii. Po
melfalanové terapii amyloidózy, maligního melanomu, mnohočetného myelomu,
makroglobulinémie, syndromu chladových aglutininů a ovariálního karcinomu byly hlášeny
případy akutní leukemie.

Porovnáním souboru pacientek s ovariálním karcinomem léčených alkylačními léčivy se
souborem pacientek se stejnou diagnózou, které ale nebyly léčeny tímto typem léčiv, bylo
zjištěno, že použití alkylačních léčiv (včetně melfalanu) významně zvýšilo výskyt akutní
leukemie.

Před zahájením léčby musí být leukemogenní rizika (AML a MDS) v rovnováze
s potenciálním terapeutickým přínosem, a to zejména v případě, zvažuje-li se užívání
melfalanu v kombinaci s thalidomidem nebo lenalidomidem a prednisonem, neboť bylo
prokázáno, že tyto kombinace zvyšují leukemogenní riziko.

‒ Solidní tumory
Použití alkylačních látek bylo spojeno s vývojem druhé primární malignity (DPM). Zejména
užívání melfalanu v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem a v menší míře
s thalidomidem a prednisonem bylo spojeno se zvýšeným rizikem solidní DPM u starších
pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem.

Charakteristika pacientů (např. věk, etnická příslušnost), primární indikace a způsoby léčby
(např. radiační terapie, transplantace), stejně jako rizikové faktory životního stylu (např.
užívání tabáku) musí být zhodnoceny před podáním melfalanu.

Antikoncepce
Vzhledem ke zvýšenému riziku žilního tromboembolismu u pacientů podstupujících léčbu
melfalanem v kombinaci s lenalidomidem a prednisonem nebo v kombinaci s thalidomidem a
prednisonem nebo dexamethasonem se nedoporučuje užívání kombinované perorální
antikoncepce. Jestliže pacientka v současné době užívá kombinovanou perorální antikoncepci,
měla by přejít na jinou vhodnou antikoncepci (např. antikoncepci obsahující výhradně
progesteron, který inhibuje ovulaci (desogestrel), bariérové metody, atd.). Riziko žilní
tromboembolie trvá po dobu 4-6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce.

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,32 mmol (53,4 mg) sodíku v injekční lahvičce. Nutno vzít v
úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.


Tento léčivý přípravek obsahuje 5 % obj. alkoholu, což odpovídá 10 ml piva nebo 4,2 ml vína.
Je škodlivý pro alkoholiky. Je nutno vzít v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce
rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Tento léčivý přípravek obsahuje propylenglykol. Může způsobit příznaky opilosti.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Imunizace živými vakcínami
Imunizace živými vakcínami se u imunokomprimovaných pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Kyseliny nalidixové
Souběžné podání kyseliny nalidixové s vysokou i.v. dávkou melfalanu bylo příčinou úmrtí u
pediatrické populace následkem hemoragické enterokolitidy.

Busulfan
U dětské populace bylo u režimu busulfan-melfalan hlášeno, že podávání melfalanu méně než
24 hodin po poslední perorální dávce busulfanu může mít vliv na rozvoj toxicit.

Cyklosporin
U pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně podmíněnou vysokou i.v. dávkou
melfalanu a jimž byl poté podán cyklosporin k prevenci reakce štěpu proti hostiteli, bylo
popsáno narušení renální funkce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Alkeran, je třeba – stejně jako při každé jiné
cytotoxické terapii – zajistit účinnou antikoncepci.

V průběhu těhotenství, zejména v prvním trimestru, je třeba se, pokud možno, vyhnout
podávání melfalanu. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním
ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku.

Teratogenita
Stejně jako ostatní cytotoxická léčiva je přípravek Alkeran potenciálně teratogenní. Melfalan
je mutagenní a může způsobit poškození genetické informace v lidských spermiích a způsobit
tak vrozené vady u potomků pacientů, kteří jím byli léčeni (viz bod 5.3).

Kojení
Matky léčené přípravkem Alkeran nesmí kojit.

Fertilita
U premenopauzálních žen melfalan způsobuje supresi ovariální funkce, což má u významného
počtu léčených pacientek za následek amenoreu.

V několika studiích na zvířatech bylo zjištěno, že melfalan může mít nežádoucí účinky na
spermatogenezi. Proto existuje možnost, že Alkeran způsobí u pacientů mužského pohlaví
přechodnou nebo trvalou sterilitu. Doporučuje se, aby muži léčení melfalanem nepočali dítě
během léčby a po dobu až 6 měsíců po jejím skončení a aby před zahájením léčby konzultovali
možnost konzervace spermií, jelikož existuje možnost nezvratné neplodnosti následkem léčby
melfalanem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje


Při používání tohoto přípravku není známo negativní ovlivnění činnosti vyžadující zvýšenou
pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů.

4.8 Nežádoucí účinky

V současnosti nejsou k dispozici aktuální klinické informace pro tento léčivý přípravek, které
by umožňovaly stanovení četnosti nežádoucích účinků. Frekvence nežádoucích účinků se může
lišit v závislosti na indikaci a užívané dávce a také v závislosti na kombinaci s dalšími léčivy.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle četnosti na základě následující klasifikace:
Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté(≥1/1000, <1/100), vzácné (≥1/10000,
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující cysty
a polypy)
Není známo Sekundární akutní myeloidní leukémie a
myelodysplastický syndrom (viz bod 4.4)
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii,
trombocytopenii a anémii
Vzácné Hemolytická anémie
Poruchy imunitního systému Vzácné Hypersenzitivita1 (viz Poruchy kůže a podkožní
tkáně)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Vzácné Intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza
(včetně fatálních případů)
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, zvracení2, průjem2, stomatitida2 při vysokých
dávkách
Vzácné Stomatitida2 při konvenčních dávkách
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné Jaterní onemocnění (změny funkčních jaterních testů
až klinická manifestace jako hepatitida a žloutenka);
venookluzivní onemocnění po vysokých dávkách
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Alopecie při vysokých dávkách
Časté Alopecie při konvenčních dávkách
Vzácné Makulopapulózní exantém a pruritus (viz Poruchy
imunitního systému)
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně3
Velmi časté Svalová atrofie, svalová fibróza, myalgie
Časté Kompartmentový syndrom
Není známo Svalová nekróza, rabdomyolýza
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Není známo Azoospermie, amenorea
Cévní poruchy Není známo Hluboká žilní trombóza a plicní embolieCelkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Subjektivní a přechodný pocit horka a/nebo parestézie
v místě aplikace; horečka
Vyšetření (po izolované perfuzi
končetiny)
Velmi časté Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšená
hladina močoviny v krvi1. Po úvodní i po opakované aplikaci melfalanu, zejména po jeho i.v. podání, byly
ojediněle hlášeny alergické reakce jako kopřivka, edém, exantémy a anafylaktický šok.
V souvislosti s těmito nežádoucími účinky byla vzácně hlášena i srdeční zástava.
2. Výskyt průjmu, zvracení nebo stomatitidy představuje toxicitu limitující dávku u
pacientů, kterým je podána vysoká i.v. dávka přípravku Alkeran v kombinaci
s autologní transplantací kostní dřeně. Zdá se, že předléčení cyklofosfamidem snižuje
závažnost gastrointestinálních poruch vyvolaných vysokými dávkami přípravku
Alkeran.
3. Pouze s infuzí melfalanu po podání regionální perfuze v končetině.

4. Dočasné významné zvýšení močoviny v krvi bylo pozorováno v časných stadiích léčby
melfalanem u pacientů s mnohočetným myelomem s poruchou funkce ledvin.
5. Klinicky významné nežádoucí účinky spojené s používáním melfalanu v kombinaci
s thalidomidem a prednisonem, nebo dexamethasonem a v menší míře u melfalanu
s lenalidomidem a prednisonem patří: hluboká žilní trombóza a plicní embolie (viz bod
4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a známky
Bezprostředními příznaky akutního předávkování jsou nauzea a vomitus. Může následovat
poškození sliznice gastrointestinálního traktu. Po předávkování byla hlášena diarea, někdy
hemoragická. Hlavním toxickým příznakem je útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii,
trombocytopenii a anémii.

Léčba
V případě potřeby se mají zahájit obecná podpůrná opatření spolu s vhodnými transfuzemi krve
a trombocytů a zvážit hospitalizaci a aplikaci antibiotik a hematopoetických růstových faktorů.

Specifické antidotum neexistuje. Pravidelně a v krátkých intervalech je nutné pečlivě sledovat
krevní obraz až do jeho zotavení, nejméně však po dobu 4 týdnů po předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, alkylační látky, analogy
dusíkatého yperitu.

ATC kód: L01AA
Mechanismus účinku

Melfalan je bifunkční alkylační činidlo, to znamená, že ve své molekule obsahuje dvě chlorethylové skupiny, z nichž každá je schopna tvorby reaktivního intermediátu typu
karboniového iontu. Vzhledem k tomu má melfalan schopnost alkylovat (navázáním alkylové
skupiny na dusíkový atom v poloze 7 guaninu) dvě guaninové báze v DNA. Je-li první
alkylovaný guanin součástí jednoho řetězce DNA a druhý alkylovaný guanin součástí
sousedního řetězce DNA, vytvoří se mezi oběma řetězci DNA pevná příčná kovalentní vazba,
která zabrání oddělení řetězců při replikaci DNA, čímž se zastaví buněčné dělení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce


Absorpce perorálně užívaného melfalanu (čas do prvního výskytu léčiva v plazmě i vrcholová
plazmatická koncentrace) je velmi variabilní.
Ve studiích pro stanovení absolutní biologické dostupnosti melfalanu se průměrná absolutní
biologická dostupnost pohybovala v rozmezí 56 až 85 %.

Namísto perorálního podání lze podávat melfalan intravenózně, čímž se při myeloablativní
léčbě lze vyhnout absorpční variabilitě.

Distribuce

Melfalan je vázán na proteiny krevní plazmy v rozmezí 69 – 78 %. V rozmezí koncentrací,
které jsou běžně dosaženy při standardním dávkování, je vazba na proteiny lineární, při
koncentracích dosažených při vysokodávkové terapii je však vazba na proteiny závislá na
dosažené koncentraci. Nejvýznamnějším vazebným proteinem je sérový albumin (55 až 60 %)
a kyselý alfa1 glykoprotein (20 %). Při studiích vazebné kapacity melfalanu byla navíc
prokázána existence ireverzibilní komponenty odpovídající za alkylační reakci
s plazmatickými proteiny.

Po podání dvouminutové infuze obsahující dávky v rozmezí od 5 do 23 mg/m2 tělesného
povrchu (přibližně 0,1 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti) 10 pacientkám s ovariálním
karcinomem nebo pacientům s mnohočetným myelomem byla průměrná hodnota distribučního
objemu v ustáleném stavu 29,1 ± 13,6 litru a pro centrální kompartment 12,2 ± 6,5 litru.

U 28 pacientů s různými maligními onemocněními po podání 2minutové až 20minutové infuze
obsahující dávku v rozmezí od 70 do 200 mg/m2 tělesného povrchu byla průměrná hodnota
distribučního objemu v ustáleném stavu 40,2 ± 18,3 litru a pro centrální kompartment
18,2 ± 11,7 litru.

Po hypertermní (39 °C) perfuzi dolní končetiny melfalanem v dávce 1,75 mg/kg tělesné
hmotnosti u 11 pacientů s pokročilým maligním melanomem byla průměrná hodnota
distribučního objemu v ustáleném stavu 2,87 ± 0,8 litru a pro centrální kompartment
1,01 ± 0,28 litru.

Melfalan prochází hematoencefalickou bariérou jen v omezené míře. Při mnoha vyšetřeních
nebyly v mozkomíšním moku nalezeny měřitelné hladiny melfalanu. V jedné studii u
pediatrické populace, které byla podávána vysokodávková terapie, byly nalezeny nízké
koncentrace melfalanu (přibližně 10 % hodnot stanovených v plazmě).

Biotransformace

Údaje testů in vivo a in vitro naznačují, že hlavní determinantou biologického poločasu
rozpadu léku u člověka je spíše spontánní degradace než enzymatický metabolismus.

Eliminace

U 8 pacientů, jimž byla podána jednorázová i.v. bolusová dávka 0,5 až 0,6 mg/kg tělesné
hmotnosti, byly zjištěny hodnoty iniciálního poločasu 7,7  3,3 minuty a terminálního poločasu
108  20,8 minuty. Po injekci melfalanu byly v plazmě pacientů detegovány metabolity
monohydroxymelfalan a dihydroxymelfalan, jejichž maximální plazmatické koncentrace se
vyskytovaly přibližně po 60 (monohydroxymelfalan) a 105 (dihydroxymelfalan) minutách.
Podobný poločas, 126  6 minut, byl pozorován, jestliže byl melfalan přidán k séru nemocných
in vitro (při teplotě 37 °C). To nasvědčuje tomu, že hlavním faktorem určujícím poločas u
člověka je spíše spontánní degradace než enzymová metabolizace.


U 10 nemocných s ovariálním karcinomem nebo mnohočetným myelomem byly po podání
dvouminutové i.v. infuze obsahující dávku v rozmezí od 5 do 23 mg/m2 tělesného povrchu
(přibližně 0,1 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti) zjištěny hodnoty iniciálního poločasu 8,1  6,minuty a terminálního poločasu 76,9  40,7 minuty. Průměrná clearance činila 342,7  96,ml/min.

Po i.v. podání vysokých dávek melfalanu (140 mg/m2 tělesného povrchu) ve spojení
s forsírovanou diurézou byly u 15 dětí a 11 dospělých zjištěny průměrné hodnoty iniciálního
poločasu 6,5  3,6 minuty a terminálního poločasu 41,4  16,5 minuty. U 28 pacientů s různými
maligními onemocněními byly po podání dvouminutové až dvacetiminutové i.v. infuze
obsahující dávku v rozmezí od 70 do 200 mg/m2 tělesného povrchu zjištěny průměrné hodnoty
iniciálního poločasu 8,8 ± 6,6 minuty a terminálního poločasu 73,1  45,9 minuty. Průměrná
clearance činila 564,6  159,1 ml/min.

Po hypertermní (39 °C) perfuzi dolní končetiny dávkou 1,75 mg/kg tělesné hmotnosti byly u
11 pacientů s pokročilým maligním melanomem zjištěny průměrné hodnoty iniciálního
poločasu 3,6  1,5 minuty a terminálního poločasu 46,5  17,2 minuty. Průměrná clearance
činila 55,0  9,4 ml/min.

V prospektivní randomizované studii bylo u pacientů po injekci vysoké dávky přípravku
Alkeran prokázáno významně delší přežívání bez nemoci (disease-free survival) v porovnání
s pacienty bez další léčby.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Clearance melfalanu může být snížena při renálním poškození (viz body 4.2. a 4.4.).

Starší pacienti
Při hodnocení farmakokinetiky melfalanu nebyl prokázán vztah mezi věkem pacienta a
clearance melfalanu nebo terminálním eliminačním poločasem melfalanu (viz bod 4.2.).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Genotoxicita
Melfalan je genotoxický a mutagenní.

Reprodukční toxicita
Melfalan podávaný intraperitoneálně v dávce 7,5 mg/kg vykazoval u samců myší reprodukční
účinky, které lze připsat indukovaným dominantními letálním mutacím a dědičným
translokacím v post-meiotických zárodečných buňkách, zejména ve střední až pozdní fázi
spermií. Tyto nálezy poukazují na možnost přenosu defektní genetické mutace na potomka.

U samic myší, které dostaly jednu intraperitoneální dávku 7,5 mg/kg melfalanu, došlo
k výraznému poklesu implantací, snížení počtu živých embryí a k zvýšení resorpce plodů s
následným snížením ve velikosti vrhu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

kyselina chlorovodíková 35%
povidon


Rozpouštědlo: dihydrát citronanu sodného, propylenglykol, ethanol 96%, voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Injekční přípravek Alkeran není kompatibilní s infuzními roztoky obsahujícími glukózu.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Po naředění ihned spotřebovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek
chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastový kryt,
tvarovaná folie, krabička.
Velikost balení: 1 x 50 mg + 10 ml solvens.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Bezpečná manipulace
Přípravek Alkeran má k podání připravovat lékárník dobře obeznámený s vlastnostmi tohoto
přípravku a s požadavky na bezpečné zacházení s ním, nebo má mít nad přípravou přímý dozor.

Přípravek Alkeran má být připravován k aplikaci v aseptické jednotce lékárny, vybavené
vhodným boxem s vertikálním laminárním prouděním vzduchu. Tam, kde toto vybavení není
k dispozici, se má injekce Alkeran připravovat ve zvláštní místnosti (přípravně) lůžkového
nebo ambulantního oddělení.

Osoby, které injekce připravují k použití nebo s nimi manipulují, při tom musejí mít nasazeny
tyto ochranné prostředky:
- rukavice na jedno použití, zhotovené z chirurgického latexu nebo z polyvinylchloridu
vhodné kvality (pryžové rukavice nejsou dostačující);
- chirurgickou obličejovou masku vhodné kvality;
- ochranné brýle, které je po použití nutné důkladně umýt vodou;
- zástěru na jedno použití.

V aseptických zařízeních se vyžaduje použití dalších vhodných pomůcek.

Dojde-li ke kontaminaci okolního prostředí (rozsypáním nebo rozlitím byť i malého množství
přípravku), je nutné rozsypaný nebo rozlitý přípravek neprodleně setřít (osoba, která to provádí,
při tom musí mít vhodný ochranný oděv) zvlhčenými papírovými ručníky (osuškami) na jedno
použití a ty po použití odhodit do sběrného obalu (pytle nebo pevné nádoby) určeného pro
vysoce nebezpečný odpad a zlikvidovat v souladu s platnými místními právními předpisy.
Kontaminované plochy mají být umyty velkým množstvím vody.

Přijde-li injekční roztok do styku s kůží, je nutné zasažené místo neprodleně důkladně umýt
mýdlem a velkým množstvím studené vody.

Přijde-li Alkeran do styku s očima, je OKAMŽITĚ nutné provést výplach očí sterilním
izotonickým roztokem chloridu sodného a neprodleně vyhledat (přivolat) lékařskou pomoc.

Není-li k dispozici sterilní izotonický roztok chloridu sodného, lze k výplachu očí použít velké
množství vody.

Likvidace
Ostré předměty, např. injekční jehly, stříkačky, aplikační soupravy a lahvičky, se odkládají
k likvidaci do pevných nádob označených vhodným výstražným symbolem. Osoby odstraňující
tyto předměty musejí být obeznámeny s bezpečnostními opatřeními, která je nutné dodržovat,
a nebezpečný materiál se má pokud možno zničit spalováním. Veškerá likvidace musí být
v souladu s platnými místními právními předpisy nebo s regulačními požadavky místních
oprávněných autorit.

Příprava injekčního roztoku Alkeran
Injekční roztok Alkeran se má připravovat rekonstitucí lyofilizovaného prášku přiloženým
rozpouštědlem (ředidlem) ZA POKOJOVÉ TEPLOTY.

K lyofilizovanému prášku se přidá najednou 10 ml tohoto rozpouštědla a obsah lahvičky se
hned začne protřepávat a protřepává se, dokud nevznikne čirý roztok. Takto připravený roztok
obsahuje v 1 ml ekvivalent 5 mg bezvodého melfalanu a má hodnotu pH přibližně 6,5.

Injekční roztok přípravku Alkeran má omezenou stabilitu, a proto se musí připravovat těsně
před aplikací. Jakékoli množství zbylého, nepoužitého roztoku je nutné zlikvidovat.

Rekonstituovaný roztok se nesmí ukládat do chladničky, protože by došlo k precipitaci.

Jestliže se připravený roztok injekčního přípravku Alkeran dále ředí mísením s infuzním
roztokem, klesá jeho stabilita a rychlost degradace se rychle zvyšuje se stoupající teplotou.
Provádí-li se aplikace při pokojové teplotě (přibližně 25 °C), neměla by od rekonstituce
injekčního roztoku do dokončení infuzního podání uplynout doba delší než 1,5 hodiny.

Pokud se v rekonstituovaném injekčním roztoku nebo v jeho dále zředěném infuzním roztoku
objeví jakýkoli viditelný zákal nebo pokud dojde ke krystalizaci, nesmí se takový roztok podat
a musí být zlikvidován.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive, Citywest Business Campus,
Dublin 24,
Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/224/70-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 4.