Abuxar Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých subjektů se maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a křivka plochy pod křivkou

koncentrace a času (AUC) febuxostatu zvýšily úměrně s dávkou po jednorázových a opakovaných
dávkách 10 mg až 120 mg. U dávek mezi 120 mg a 300 mg bylo pozorováno vyšší než dávce
úměrné zvýšení AUC u febuxostatu. Nedochází k žádné výrazné akumulaci, pokud jsou dávky mg až 240 mg podávány každých 24 hodin. Febuxostat má zdánlivý terminální eliminační poločas
(t1/2) přibližně 5 až 8 hodin.

Populační farmakokinetické / farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s
hyperurikémií a dnou léčených febuxostatem v dávce 40 mg až 240 mg jednou denně.
Farmakokinetické parametry febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s
parametry získanými u zdravých subjektů, což ukazuje na to, že zdravé subjekty jsou reprezentativní
pro farmakokinetické / farmakodynamické hodnocení u populace pacientů s dnou.

Absorpce
Febuxostat se rychle (tmax 1,0 až 1,5 h) a dobře vstřebává (minimálně 84%). Po jednorázové nebo
opakované perorální dávce 80 a 120 mg jednou denně je Cmax asi 2,8 až 3,2 mikrogramů/ml nebo
5,0 až 5,3 mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena.

Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo jednorázové dávce 120 mg s jídlem
s vysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% snížení Cmax a 18% a 16% snížení AUC. U testovaných
případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v procentu snížení koncentrace
kyseliny močové v séru (80 mg opakovaná dávka). Abuxar může být tudíž užíván nezávisle na jídle.

Distribuce
Zdánlivý ustálený distribuční objem (Vss/F) febuxostatu se pohybuje od 29 do 75 l po perorálních
dávkách 10 až 300 mg. Vazba na plazmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2% (primárně na
albumin) a je konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a 120 mg. Vazba na
plazmatické proteiny u účinných metabolitů se pohybuje od 82% do 91%.

Biotransformace
Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému
uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UDPGT) a oxidací v systému cytochromu P450 (CYP). Byly
identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v
plazmě u člověka. In vitro studie s humánními jaterními mikrosomy ukázaly, že tyto oxidativní
metabolity se tvořily primárně v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 systémech a febuxostat
glukuronid se tvořil primárně v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminace
Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v
dávce 80 mg se asi 49% dávky objevilo v moči jako nezměněný febuxostat (3%), acylglukuronid
účinné látky (30%), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (13%) a další neznámé
metabolity (3%). Kromě vylučování do moči se asi 45% dávky objevilo ve stolici jako nezměněný
febuxostat (12%), acyl glukuronid účinné látky (1%), jeho známé oxidativní metabolity a jejich
konjugáty (25%) a další neznámé metabolity (7%).

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin se Cmax febuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí
ledvin. Průměrná celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,5 mikrogramů/h/ml ve
skupině s normální funkcí ledvin na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se závažnou renální
dysfunkcí. Cmax a AUC účinných metabolitů se zvýšily až dvoj- a čtyřnásobně. U pacientů s mírnou
až středně těžkou poruchou funkce ledvin však není nutná žádná úprava dávky.


Porucha funkce jater
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou (Child-Pugh skóre A) nebo středně
těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater se Cmax a AUC febuxostatu a jeho metabolitů
významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly provedeny žádné
studie u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C).

Věk
Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po opakovaných
perorálních dávkách febuxostatu u starších pacientů ve srovnání s mladšími zdravými subjekty.

Pohlaví
Po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu byly Cmax a AUC o 24% a 12% vyšší u žen než u
mužů. Váhově upravené Cmax a AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není nutná žádná
úprava dávkování podle pohlaví.