Abuxar Bezpečnost (v těhotenství)

Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí /

šoku. Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány
progresivní kožní vyrážkou spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí.
Hypersenzitivní reakce na febuxostat mohou být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce
charakterizované infiltrovanou makulopapulární erupcí, generalizovanou nebo exfoliativní
vyrážkou, ale také kožními lézemi, otokem obličeje, horečkou, hematologickými abnormalitami
jako trombocytopenie a eozinofilie a poškozením jednoho nebo více orgánů (jaterní nebo
ledvinové poškození včetně tubulointersticiální nefritidy) (viz bod 4.4).

Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty.
Poté se v závislosti na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých
záchvatů (viz bod 4.2 a 4.4).

Syndrom nádorového rozpadu
Souhrn bezpečnostního profilu
V randomizované, dvojitě zaslepené pivotní klinické studii fáze III FLORENCE (FLO-01)
srovnávající febuxostat s alopurinolem (346 pacientů podstupujících chemoterapii hematologických
malignit, kteří byli středně až vysoce ohroženi TLS) pocítilo nežádoucí účinky jen 22 (6,4%)
pacientů, a to 11 (6,4%) pacientů z každé léčené skupiny. Většina nežádoucích účinků byla buď
mírných, nebo středně závažných.
Celkově studie FLORENCE nepoukázala na žádná konkrétní bezpečnostní rizika nad rámec
předchozích zkušeností s febuxostatem u dny, s výjimkou následujících tří nežádoucích účinků
(uvedených výše v tabulce 1).

Srdeční poruchy:
Méně časté: blokáda levého Tawarova raménka, sinusová tachykardie

Cévní poruchy:
Méně časté: krvácení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Pacienti s předávkováním by měli být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny
močové. ATC kód: M04AA
Mechanismus účinku
Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě
hypoxanthin -> xanthin -> kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou

katalyzovány xanthinoxidázou (XO). Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát, který dosahuje svého
terapeutického účinku, snížení hladiny kyseliny močové v séru, prostřednictvím selektivní inhibice
XO. Febuxostat je silný, non- purinový selektivní inhibitor XO (NP-SIXO) s hodnotou Ki in vitro
nižší než jeden nanomol. Bylo prokázáno, že febuxostat silně inhibuje jak oxidované tak redukované
formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat neinhibuje další enzymy účastnící se
metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza, hypoxanthin
guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza
nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dna
Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 (dvě pivotní studie APEX a
FACT a další studie CONFIRMS popsané níže), které byly provedeny u 4101 pacientů s
hyperurikémií a dnou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a
udržovat sérové hladiny kyseliny močové ve srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým
parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž hladiny kyseliny
močové za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl (357 mikromolů/l). V další studii fáze 3 -
CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci febuxostatu,
byl primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné
návštěvě sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou
transplantací (viz bod 4.2).

Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu (APEX) byla
randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno
1072 pacientů: placebo (n=134), febuxostat 80 mg jednou denně (n=267), febuxostat 120 mg jednou
denně (n=269), febuxostat 240 mg jednou denně (n=134) nebo alopurinol (300 mg jednou denně
[n=258] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru <=1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně
[n=10] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru >1,5 mg/dl a <=2,0 mg/dl). Jako
bezpečnostní hodnocená dávka bylo použito 240 mg febuxostatu (2krát vyšší než je doporučená
nejvyšší dávka).

Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen jak febuxostat
80 mg jednou denně tak febuxostat 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně
používanými dávkami alopurinolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) ve snížení hladiny kyseliny
močové v séru pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l) (viz tabulka 2 a obrázek 1).

Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem (FACT) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená, multicentrická, 52 týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů:
febuxostat 80 mg jednou denně (n=256), febuxostat 120 mg jednou denně (n=251) nebo alopurinol
300 mg jednou denně (n=253).

Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen jak febuxostat mg tak febuxostat 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou
alopurinolu 300 mg ve snížení a udržení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl (mikromolů/l).

Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:

Tabulka 2:
Podíl pacientů s hladinami kyseliny močové v séru <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) Poslední tři

měsíční návštěvy

Studie Febuxostat 80 mg
x denně
Febuxostat mg
x denně
Alopurinol
300/100 mg
x denněAPEX
(28 týdnů)
48% *
(n=262)
65% * #
(n=269)
22% *
(n=268)
FACT
(52 týdnů)
53% *
(n=255)
62% *
(n=250)
21%
(n=251)
Kombinované
výsledky
51% *
(n=517)
63% * #
(n=519)
22%
(n=519)

výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 mg jednou denně (n=10: pacienti s hladinou
kreatininu v séru >1,5 a <=2,0 mg/dl) nebo 300 mg jednou denně (n=509) byli seskupeni pro
analýzy.
* p<0,001 vs alopurinol.
# p < 0,001 vs. 80 mg.

Schopnost febuxostatu snižovat hladiny kyseliny močové v séru byla rychlá a trvalá. Snížení
hladiny kyseliny močové v séru pod 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) byly zaznamenány při návštěvě ve
2. týdnu a udržely se během léčby. Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v průběhu času pro
každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1 Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v kombinovaných pivotních studiích fáze

Poznámka: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou
kreatininu v séru >1,5 a <2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně (10 pacientů z 268 ve
studii APEX). 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve

dvojnásobné dávce než je doporučená nejvyšší dávka.

Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3,
která byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v
porovnání s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě
stě šedesát devět (2 269) pacientů bylo randomizováno mezi febuxostat 40 mg podávaný jednou
denně (n = 757), febuxostat 80 mg podávaný jednou denně (n = 756) nebo alopurinol 300/200 mg
podávaný jednou denně (n = 756). Nejméně 65% pacientů mělo mírné až středně těžké poškození
ledvin (s clearance kreatininu 30-89 ml/min. Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým
záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l), činil
45% u 40 mg febuxostatu, 67% u 80 mg febuxostatu a 42% u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin (tj. výchozí hladina
kreatininu v séru vyšší než 1,5 mg/dl a <= 2,0 mg/dl). U subjektů s poruchou funkce ledvin, které
byly randomizovány do alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. Febuxostat
dosáhl primárního cílového parametru účinnosti u 44% (80 mg jednou denně), 45% (120 mg jednou
denně) a 60% (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 0% ve skupině alopurinolu v dávce mg jednou denně a ve skupině placeba.

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení koncentrace kyseliny močové v
séru u zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci (58% ve skupině s normální renální
funkcí a 55% ve skupině se závažnou renální dysfunkcí).

Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce
ledvin, která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (65%
studovaných pacientů) byl pro snížení sérových hladin urátů pod 6 mg/dl významně účinnější
febuxostat než alopurinol 300/200 mg.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s hladinou kyseliny močové v séru ≥ 10 mg/dl
Asi 40% pacientů (kombinace studie APEX a FACT) mělo výchozí hladinu kyseliny močové v séru
≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti (hladina
kyseliny močové v séru < 6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvě) u 41% (80 mg jednou denně), 48%
(120 mg jednou denně) a 66% (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 9% ve skupině
alopurinolu v dávce 300 mg/100 mg jednou denně a 0% ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí sérovou hladinou urátů >=10 mg/dl, kteří
dosáhli primárního cílového parametru z hlediska účinnosti (sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl při
závěrečné návštěvě), 27% (66/249) u pacientů léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou
denně, 49% (125/254) v případě febuxostatu 80 mg podávaného jednou denně a 31% (72/230) u
alopurinolu 300/200 mg podávaného jednou denně.

Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl
subjektů (36%) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině s febuxostatem 80 mg
(28%), alopurinolem 300 mg (23%) nebo placebem (20%). Výskyt záchvatů se po období profylaxe
zvýšil a postupně s časem klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až
55% subjektů. Během posledních 4 týdnů studie (ve 24.-28. týdnu) byly dnavé záchvaty pozorovány
u 15% (febuxostat 80 mg, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) a 20% (placebo) subjektů.

Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl

subjektů (36%) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině léčené febuxostatem 80 mg
(22%) nebo ve skupině léčené alopurinolem 300 mg (21%). Po 8týdenním období profylaxe se
výskyt záchvatů zvýšil a poté postupně s časem klesal (v 8. až 52. týdnu dostávalo léčbu dnavých
záchvatů 64% a 70% subjektů). Během posledních 4 týdnů studie (ve 49.-52. týdnu) byly dnavé
záchvaty pozorovány u 6-8% (febuxostat 80 mg, 120 mg) a u 11% (alopurinol 300 mg) subjektů.

Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu (studie APEX a FACT) byl početně nižší ve
skupinách, které dosáhly průměrné hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu nižší než 6,mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné hladiny kyseliny
močové v séru po výchozím stavu >=6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů léčebné fáze (intervaly
20. týden - 24. týden až 49. týden - 52. týden).

V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých
záchvatů (1. den až