ZAVEDOS - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


NÁZEV PŘÍPRAVKU

ZAVEDOS 5 mg prášek pro injekční roztok


KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje: idarubicini hydrochloridum 5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.
Popis přípravku: červenooranžový lyofilizát

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Antimitotikum a cytostatikum.

Dospělí
Akutní nelymfocytární leukemie (ANLL).
Idarubicin-hydrochlorid je schopen indukce remise jak v terapii první linie, tak u pacientů s relapsem
či u těch, kteří neodpověděli na léčbu.

Akutní lymfocytární leukemie (ALL) jako terapie druhé linie.

Děti
Akutní nelymfocytární leukemie (ANLL) v kombinaci s cytarabinem k indukci remise v terapii první
linie u dříve neléčených dětí.

Akutní lymfocytární leukemie (ALL) jako terapie druhé linie.

Idarubicin-hydrochlorid lze použít v kombinačních léčebných režimech spolu s dalšími cytostatiky
(viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Akutní nelymfocytární leukemie (ANLL)
Dospělí: U ANLL je doporučená dávka idarubicin-hydrochloridu 12 mg/m2/den i.v. po dobu 3 dnů v
kombinovaném léčebném režimu s cytarabinem.

Jiný dávkovací režim používaný u ANLL v monoterapii a v kombinované léčbě je 8 mg/m2/den i.v. po
dobu 5 dní.

Pediatrická populace: U ANLL je doporučená denní dávka idarubicin-hydrochloridu 12 mg/m2/den, podávaná intravenózně po dobu 3 dnů v kombinovaném léčebném režimu s

cytarabinem.

Akutní lymfocytární leukemie (ALL)
Dospělí: Jako monoterapie v léčbě ALL je doporučována dávka 12 mg/m2/den i.v. po dobu 3 dnů.

Pediatrická populace: Jako monoterapie v léčbě ALL je doporučována dávka 10 mg/m2/den i.v. po

dobu 3 dnů.

UPOZORNĚNÍ: Toto jsou všeobecné pokyny. Pro přesné dávkování viz jednotlivé protokoly.

Doporučované dávky je nicméně nutné upravit s ohledem na hematologický stav individuálního
pacienta a v případě kombinovaných režimů i s ohledem na dávku ostatních cytotoxických látek.

Dávka se zpravidla určuje na základě celkového povrchu těla.

Způsob podání

Idarubicin-hydrochlorid má být podáván výhradně intravenózní cestou.

Intravenózní podání jak rekonstituovaného, tak předem připraveného roztoku by mělo být provedeno
během 5-10 minut již zavedeným infuzním setem s fyziologickým roztokem nebo s 5% roztokem
glukosy poté, co se ujistíme, že je jehla opravdu dokonale zavedena v žíle. Tento postup snižuje riziko
trombózy a perivenózního podání, což jsou komplikace, které mohou vést až k závažné celulitidě či
nekróze.
Pokud byla infuze podána do žíly malého kalibru, případně opakovaně do téže žíly, byl popsán vznik
žilní sklerotizace.

Úpravy dávkování

Jaterní nebo renální dysfunkce. Přestože neexistují žádná zvláštní doporučení podle omezených
dostupných dat u pacientů s jaterním a/nebo renálním postižením, snížení dávky by se mělo zvážit u
pacientů s hladinami bilirubinu a/nebo kreatininu v séru vyššími než 2,0 mg/dl.

Idarubicin-hydrochlorid se nemá podávat pacientům s těžkým jaterním a/nebo renálním postižením.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli složku přípravku, jiné antracykliny nebo
antracendiony
• těžká porucha funkce jater
• těžká porucha funkce ledvin
• závažná kardiomyopatie
• recentní infarkt myokardu
• závažné arytmie
• přetrvávající myelosuprese
• předchozí léčba idarubicin-hydrochloridem a/nebo jinými antracykliny a antracendiony v
maximální kumulativní dávce (viz bod 4.4)
• kojení musí být během léčby přerušeno (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné
Idarubicin má být podáván jen pod dohledem lékařů se zkušenostmi s cytotoxickou léčbou. To zajistí,
aby byla okamžitě a účinně provedena léčba komplikací nemoci a/nebo její léčby (např. hemoragie,
přerůstající infekce).

Pacienti se mají před zahájením léčby idarubicin-hydrochloridem zotavit z akutní toxicity předchozí
cytotoxické léčby (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce)

Srdeční funkce
Kardiotoxicita představuje riziko léčby antracykliny, které se může manifestovat časnými (tedy
akutními) nebo pozdními (tedy opožděnými) změnami.

Časné (akutní) změny
Časná kardiotoxicita idarubicinu je představována především sinusovou tachykardií a/nebo
abnormalitami na EKG, jako jsou nespecifické změny ST úseku a T vlny. Byly popsány také
tachyarytmie, včetně předčasných komorových stahů a komorové tachykardie, bradykardie, stejně tak
atrioventrikulární a raménkové blokády. Tyto změny většinou nepředznamenávají rozvoj pozdní
toxicity, zřídka jsou klinicky významné a obecně nepředstavují důvod k přerušení léčby idarubicinem.

Pozdní (opožděné) změny
Pozdní kardiotoxicita se většinou objevuje opožděně v průběhu léčby idarubicinem nebo 2 až 3 měsíce
po jejím ukončení, byly však popsány i změny pozdější, několik měsíců až let po ukončení terapie.
Pozdní kardiomyopatie se projevuje snížením ejekční frakce levé komory (LVEF) a/nebo příznaky
kongestivního srdečního selhání, jako jsou dyspnoe, plicní edém, gravitační otoky, kardiomegalie a
hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a cválavý rytmus (galop). Byly popsány i změny
subakutní, jako je perikarditida/myokarditida. Život ohrožující městnavé srdeční selhání je
nejzávažnější formou antracykliny vyvolané kardiomyopatie a představuje toxicitu limitující
kumulativní dávku léku.

Limity kumulativní dávky idarubicin-hydrochloridu podaného intravenózně nebo perorálně nebyly
definovány. Nicméně kardiomyopatie spojené s idarubicinem byly hlášeny u 5 % pacientů
používajících kumulativní intravenózní dávky 150 až 290 mg/m2. Dostupná data od pacientů léčených
perorálním idarubicin-hydrochloridem celkovými kumulativními dávkami až 400 mg/m2 naznačují
nízkou pravděpodobnost kardiotoxicity.

Předtím, než pacienti podstoupí léčbu idarubicinem, mají být zhodnoceny jejich srdeční funkce, které
pak musí být sledovány po celou dobu terapie, aby se tak snížilo riziko vzniku závažného srdečního
postižení. Riziko může být sníženo pravidelným monitorováním LVEF v průběhu léčby s jejím
okamžitým přerušením v případě prvního příznaku zhoršení funkce. Příslušné kvantitativní metody
pro opakované hodnocení srdečních funkcí (hodnocení LVEF) zahrnují radionuklidovou
ventrikulografii (MUGA) nebo echokardiografii (ECHO). Doporučuje se zhodnocení výchozího stavu
srdeční funkce pomocí EKG a buď MUGA nebo ECHO vyšetření, hlavně u pacientů s rizikovými
faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu. Opakované ECHO nebo MUGA zhodnocení LVEF má být
prováděno hlavně u vyšších kumulativních dávek antracyklinů. Technika použitá k hodnocení funkcí
má být konzistentní po celou dobu sledování pacienta.

Rizikové faktory pro srdeční toxicitu zahrnují aktivní či latentní kardiovaskulární onemocnění,
předchozí či současnou radioterapii v mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí terapii
antracykliny nebo antracendiony a současné užívání léků snižujících srdeční kontraktilitu nebo
kardiotoxických léků (např. trastuzumab). Antracykliny včetně idarubicinu nemají být podávány v
kombinaci s dalšími kardiotoxickými léky, pokud nejsou pacientovy srdeční funkce pečlivě
monitorovány (viz bod 4.5). Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby jinými
kardiotoxickými agens, zvláště takovými, které mají dlouhý biologický poločas, jako je trastuzumab,

mohou být také vystaveni zvýšenému riziku kardiotoxicity. Hlášený biologický poločas trastuzumabu
je proměnlivý. Trastuzumab může přetrvávat v oběhu až 7 měsíců. Proto se lékaři mají vyhnout
zahájení terapie antracykliny až 7 měsíců po ukončení léčby trastuzumabem, pokud je to možné.
Pokud toto není možné, mají být srdeční funkce pacienta důkladně monitorovány.

U pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami a u těch s rizikovými faktory musí být srdeční
funkce pečlivě sledovány. Kardiotoxicita idarubicinu se však může projevit i při nižších kumulativních
dávkách či u pacientů bez rizikových faktorů.
Zdá se, že u kojenců a dětí je náchylnost ke kardiotoxicitě indukované antracykliny vyšší a je nutné
provádět dlouhodobé a pravidelné sledování srdečních funkcí.
Je pravděpodobné, že toxicita idarubicinu a ostatních antracyklinů a antracendionů se sčítá.

Hematologická toxicita
Idarubicin je silné supresivum kostní dřeně. Závažná myelosuprese se objevuje u všech pacientů
užívajících tuto látku v terapeutických dávkách.

Před každým cyklem terapie idarubicinem a během něj má být vyhodnocen hematologický profil
pacienta, včetně diferenciálního počtu leukocytů.

Hlavním projevem hematologické toxicity idarubicinu je přechodná na dávce závislá leukopenie
a/nebo granulocytopenie (neutropenie), které představují nejčastější akutní toxicitu limitující
dávkování tohoto léku.

Leukopenie a neutropenie jsou obvykle závažné, může se též objevit trombocytopenie a anémie. Počet
neutrofilů a destiček obecně dosahují svého maxima mezi 10. a 14. dnem aplikace, nicméně počet
leukocytů/neutrofilů se ve většině případů navrací k normálním hodnotám během třetího týdne.
V průběhu závažné myelosuprese byla hlášena úmrtí v důsledku infekcí a/nebo krvácení.

Klinické důsledky závažné myelosuprese zahrnují horečku, infekce, sepsi/septikemii, septický šok,
krvácení, hypoxii tkání či smrt.
Pokud se objeví febrilní neutropenie, doporučuje se léčba intravenozními antibiotiky.

Sekundární leukemie
Sekundární leukemie, s preleukemickou fází či bez ní, byla popsána u pacientů léčených antracykliny
(včetně idarubicinu). Sekundární leukemie je častější, pokud jsou tyto léky podávány spolu
s antineoplastickými látkami poškozujícími DNA, v kombinaci s radioterapií či pokud byli pacienti
předléčeni cytotoxickými látkami, případně pokud byly dávky antracyklinů postupně zvyšovány. Tyto
leukemie mohou mít 1-3letou latenci.

Gastrointestinální
Idarubicin má emetogenní účinek. Mukozitida (především stomatitida, méně ezofagitida) se obecně
objevují časně po podání léku a pokud jsou závažné, mohou během několika dnů progredovat do
slizničních ulcerací. Většina pacientů se z těchto nežádoucích účinků zotaví do třetího týdne terapie.

Příležitostně byly pozorovány závažné gastrointestinální příhody (jako perforace a krvácení) u
pacientů léčených idarubicinem, kteří měli akutní leukemii nebo jiné patologie v anamnéze, nebo
dostávali léčiva, která jsou spojena s možnými gastrointestinálními komplikacemi. U pacientů
s aktivní gastrointestinální chorobou a zvýšeným rizikem krvácení a/nebo perforace musí lékař zvážit
přínos a riziko léčby idarubicinem.

Jaterní a/nebo renální funkce
Protože zhoršení funkce jater či ledvin může ovlivnit distribuci idarubicinu, mají být tyto funkce
hodnoceny pomocí běžných laboratorních a klinických testů před zahájením léčby a potom v jejím
průběhu (s použitím sérové hladiny bilirubinu a kreatininu jako indikátorů). V některých studiích III.
fáze byla léčba idarubicinem kontraindikována, pokud sérová hladina bilirubinu a/nebo kreatininu

přesáhla 2.0 mg/dl (bilirubin > 34 mol/l a/nebo kreatinin > 177 mol/l). U ostatních antracyklinů se
při hladinách bilirubinu a kreatininu v rozmezí 1,2 - 2,0 mg/dl (bilirubin 20 – 34 mol/l a kreatinin
106 -177 mol/l) snižuje dávka na 50 %.

Účinky v místě aplikace
Aplikace do malé žíly či opakovaná aplikace do téže žíly mohou vést ke vzniku flebosklerózy. Riziko
vzniku flebitidy/tromboflebitidy v místě injekce lze snížit dodržováním doporučené metody aplikace.

Extravazace
Extravazace idarubicinu během intravenózního podání může vést k lokální bolestivosti, závažnému
poškození tkání (tvorba puchýřů, závažná celulitida) a nekróze. Pokud se během intravenózního
podávání idarubicinu objeví příznaky či známky extravazace, má být infuze léku okamžitě ukončena.

V případě extravazace může být použit dexrazoxan k prevenci nebo snížení poškození tkáně.

Syndrom nádorového rozpadu
Idarubicin může způsobovat hyperurikémii jako důsledek rozsáhlého katabolismu purinů, který
doprovází lékem způsobenou rychlou lýzu neoplastických buněk (syndrom nádorového rozpadu). Po
zahájení léčby mají být vyhodnoceny krevní hladiny kyseliny močové, draslíku, vápníku a kreatininu.
Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem k prevenci hyperurikémie mohou snížit riziko
možných komplikací syndromu nádorového rozpadu.

Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím
Podání živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným v důsledku podání
chemoterapeutických agens včetně idarubicinu může mít za následek vážné či fatální infekce. Pacienti
používající idarubicin se mají vyvarovat vakcinací živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny
mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Reprodukční systém
Idarubicin může způsobovat genotoxicitu. Pacienti a pacientky léčení idarubicinem mají v průběhu
léčby a po určitou dobu po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Muži, kteří jsou léčeni
idarubicin-hydrochloridem se mají, je-li vhodné a dostupné, poradit o konzervaci spermatu pro případ
nevratné neplodnosti způsobené léčbou (viz bod 4.6). Pacientům, kteří chtějí mít po ukončení léčby
děti, je třeba doporučit, aby se nejprve poradili s příslušným specialistou.

Ostatní
Stejně jako u ostatních cytotoxických látek byly během léčby idarubicinem hlášeny případy
tromboflebitidy a trombembolických příhod, včetně plicní embolie.
Pacienti by měli být informováni, že přípravek může způsobit červené zbarvení moči 1 až 2 dny po
podání.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Idarubicin je silně myelosupresivní a režimy kombinované chemoterapie, které zahrnují přípravek s
podobným účinkem, může vést k aditivní toxicitě, zejména v ohledu na účinek na kostní dřeň (viz bod
4.4). Použití idarubicinu současně s jinými potenciálně kardiotoxickými či s kardioaktivními látkami
(např. blokátory kalciového kanálu) vyžaduje sledování srdečních funkcí během léčby.
Změny jaterních a renálních funkcí indukované současnou terapií může ovlivnit metabolismus,
farmakokinetiku a terapeutickou účinnost a/nebo toxicitu idarubicinu (viz bod 4.4).
Aditivní myelosupresivní účinek se může objevit, pokud je používána radioterapie současně nebo 2 –
týdny před zahájením léčby idarubicinem.
Současné podání živých atenuovaných vakcín (např. žlutá zimnice) se nedoporučuje z důvodu rizika
fatální infekce. Riziko se zvyšuje u pacientů, u kterých došlo k supresi imunity jejich onemocněním.
Usmrcené či inaktivované vakcíny mohou být použity, jsou-li dostupné.


Při kombinaci perorálních antikoagulant a protinádorové chemoterapie nelze vyloučit riziko interakcí
a doporučuje se proto zvýšená frekvence monitorování INR (International Normalised Ratio).
Cyklosporin A: Současné podávání cyklosporinu A jako jednoduché chemosenzitizace významně
zvýšilo AUC idarubicinu (1,78násobek) a AUC idarubicinolu (2,47násobek) u pacientů s akutní
leukemií. Klinický význam této interakce není znám. U těchto pacientů může být nezbytná úprava
dávky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání idarubicinu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Idarubicin se nemá používat v těhotenství, pokud potenciální přínos neospravedlňuje potenciální riziko
pro plod. Pacientka musí být o potenciálním riziku pro plod informována.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku se doporučuje, aby neotěhotněly a aby používaly během léčby idarubicinem
a nejméně 6,5 měsíce po poslední dávce účinnou antikoncepci. Mužům s partnerkami ve fertilním
věku se doporučuje, aby používali během léčby idarubicinem a nejméně 3,5 měsíce po poslední dávce
účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

Kojení
Není známo, zda jsou idarubicin nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. Vzhledem
k tomu, že jiné antracykliny jsou vylučovány do lidského mléka, a vzhledem k možným závažným
nežádoucím účinkům idarubicinu u kojených dětí, je třeba ženám doporučit, aby během léčby
idarubicinem a po dobu nejméně 14 dnů po poslední dávce nekojily.

Fertilita
Idarubicin může způsobovat poškození chromozomů v lidských spermiích. Z tohoto důvodu mají
muži, kteří podstupují léčbu idarubicinem, používat účinné metody antikoncepce po dobu nejméně
3,5 měsíce po poslední dávce (viz bod 4.4). Ženy i muži se mají před léčbou poradit o zachování
fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky idarubicinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly systematicky hodnoceny.

4.8 Nežádoucí účinky

Uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby idarubicinem s četností výskytu
definovanými jako: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až ≤1/100);
vzácné (≥1/10 000 až ≤1/1 000); velmi vzácné (≤1/10 000), není známo (dostupných údajů nelze
určit).

Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Velmi časté Infekce
Méně časté Sepse/septikemie
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Méně časté Sekundární leukemie (akutní myeloidní
leukemie a myelodysplastický syndrom)

Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté Trombocytopenie, závažná leukopenie a
neutropenie, anemie

Není známo Pancytopenie
Poruchy imunitního systému Velmi
vzácné
Anafylaxe
Endokrinní poruchy Velmi časté Anorexie
Méně časté Dehydratace
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Hyperurikémie
Není známo Syndrom nádorového rozpadu
Poruchy nervového systému Vzácné Cerebrální krvácení
Srdeční poruchy Časté Městnavé srdeční selhání, bradykardie,
sinusová tachykardie, tachyarytmie,
asymptomatický pokles ejekční frakce levé
komory, kardiomyopatie**
Méně časté Srdeční infarkt, abnormality EKG*
Velmi
vzácné
Perikarditida, myokarditida, atrioventrikulární
a raménkové blokády
Cévní poruchy Časté Krvácení, lokální flebitida, tromboflebitida
Méně časté Šok
Velmi
vzácné
Tromboembolie, návaly horka
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea, zvracení, mukozitida/stomatitida,
průjem, abdominální bolest nebo pocit pálení
Časté Krvácení do gastrointestinálního traktu, bolesti
břicha
Méně časté Ezofagitida, kolitida†
Velmi
vzácné
Žaludeční eroze nebo ulcerace
Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté Alopecie
Časté Vyrážka, svědění hypersenzitivita ozářené
kůže‡
Méně časté Kopřivka, hyperpigmentace kůže a nehtů,
celulitida§, nekróza tkání
Velmi
vzácné
Akrální erytém
Není známo Lokální reakce
Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Červené zabarvení moče po dobu 1 až 2 dny
po podání
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Velmi časté Horečka, bolest hlavy, zimnice

* Nespecifické změny ST úseku
** Související známky a příznaky viz bod 4.† Včetně závažné enterokolitidy / neutropenické enterokolitidy s perforací
‡ ‛Radiation recall reaction’
§ Tento účinek může být závažný

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hematopoetický systém
Silná myelosuprese je nejzávažnějším nežádoucím účinkem při léčbě idarubicinem. Nicméně je
nezbytná pro eradikaci leukemických buněk (viz bod 4.4)


Kardiotoxicita
Život ohrožující městnavé srdeční selhání je nezávažnější formou antracykliny vyvolané
kardiomyopatie a představuje toxicitu limitující kumulativní dávku léku.

Gastrointestinální
Stomatitida a v závažných případech slizniční ulcerace, dehydratace způsobená silným zvracením a
průjmem; riziko perforace střev atd.

Účinky v místě aplikace
Flebitida/tromboflebitida a preventivní opatření diskutovaná v bodě 4.2; nechtěné paravenózní
infiltráty mohou způsobit bolest, závažnou celulitidu a nekrózu tkání.

Další nežádoucí účinky: hyperurikemie
Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem mohou snížit riziko možných komplikací
syndromu nádorového rozpadu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Velmi vysoké dávky idarubicinu často vedou do 24 hodin k poškození myokardu a do jednoho až
dvou týdnů k těžkému útlumu kostní dřeně.
Byly popsány případy srdečního selhání i několik měsíců po předávkování antracykliny.
Pacienti léčení perorálním idarubicinem musí být sledováni z důvodu možného gastrointestinálního
krvácení a závažného poškození sliznic.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antracykliny a příbuzné látky, ATC kód: L01DB
Idarubicin je antracyklin s interkalačním účinkem na DNA, který vstupuje do interakce s
topoizomerázou II a má inhibiční účinky na syntézu nukleových kyselin. Záměna ve struktuře
antracyklinů na 4. pozici dává sloučenině ve srovnání s doxorubicinem a daunorubicinem vyšší
lipofilitu s následným zlepšením průnikem do buněk.

Idarubicin byl shledán silnějším než daunorubicin a účinnější látkou pro léčbu leukemie a lymfomů u
myší, a to jak při intravenózním, tak při perorálním podání. In vitro studie na myších a lidských
buňkách rezistentních na antracykliny ukázaly nižší míru zkřížené rezistence u idarubicinu než
v případě doxorubicinu či daunorubicinu. Studie kardiotoxicity na zvířatech ukázaly, že má idarubicin
lepší terapeutický index než doxorubicin nebo daunorubicin. Hlavní metabolit, idarubicinol, má
v experimentálních modelech také prokázané protinádorové působení, jak in vitro, tak in vivo. Pokud
je podáván potkanům ve stejných dávkách jako látka, ze které je odvozen, je idarubicinol zřetelně
méně kardiotoxický než idarubicin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U dospělých po perorálním dávce 10 - 60 mg/m2 se idarubicin rychle absorboval s maximálními
plazmatickými koncentracemi v plazmě 4–12,65 ng/ml dosaženými 1 - 4 hodiny po podání. Terminální
poločas byl 12,7 ± 6,0 hodin (průměr ± směrodatná odchylka). Po intravenózním podání idarubicinu byl u
dospělých pacientů terminální poločas 13,9 ± 5,9 hodin, podobný poločasu zjištěnému po perorálním
podání.

Po intravenózním podání je idarubicin rozsáhle přeměňován na aktivní metabolit, idarubicinol, který je
pomalu eliminován s plazmatickým poločasem 41-69 hodin. Léčivá látka je eliminována
prostřednictvím biliární a renální exkrece, především ve formě idarubicinolu.

Studie koncentrací léčivé látky v buňkách (jaderné krevní buňky a buňky kostní dřeně) ukázaly, že
vrcholu intracelulární koncentrace idarubicinu je dosaženo již během několika minut. Koncentrace
idarubicinu a idarubicinolu v jaderných krevních buňkách a buňkách kostní dřeně jsou více než stokrát
vyšší než koncentrace v plazmě. Rychlost eliminace z buněk a plazmy je takřka identická, terminální
poločas je kolem 15 hodin. Terminální poločas idarubicinolu je 72 hodin.

Zvláštní populace

Jaterní a renální poškození
Farmakokinetika idarubicinu u pacientů s jaterním a/nebo renálním poškozením nebyla hodnocena.
Očekává se, že u pacientů se středně závažnou až závažnou jaterní dysfunkcí se může metabolismus
idarubicinu zhoršit a vést k vyšším systémovým hladinám léku. Účinek idarubicinu může být rovněž
ovlivněn renálním onemocněním. Je nutné proto zvážit snížení dávky u pacientů s jaterním a/nebo
renálním poškozením (viz body 4.2 a 4.4). Idarubicin je kontraindikován u pacientů se závažným
jaterním a/nebo renálním selháním (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Farmakokinetická měření u 7 pediatrických pacientů, kterým byl podáván idarubicin-hydrochlorid
intravenózně v dávkách v rozmezí 15 až 40 mg/m23/ dny, ukázala střední poločas idarubicinu
8,5 hodiny (rozmezí: 3,6 – 26,4 hodin). Aktivní metabolit, idarubicinol, akumulovaný během 3denní
léčby, vykázal střední poločas 43,7 hodin (rozmezí: 27,8-131 hodin). Farmakokinetická měření v
samostatné studii u 15 pediatrických pacientů, kterým byl podáván idarubicin-hydrochlorid perorálně
v dávkách v rozmezí 30 až 50 mg/m2/3 dny, ukázala maximální plazmatické koncentrace idarubicinu
10,6 ng/ml (rozmezí 2,7–16,7 ng/ml při dávce 40 mg/m2). Střední terminální poločas idarubicinu byl
9,2 hodin (rozmezí: 6,4–25,5 hodin).
Během 3 dnů léčby byla zaznamenána signifikantní akumulace idarubicinolu. U pediatrických
pacientů byl zjištěný terminální poločas idarubicinu po intravenózním podání srovnatelný s poločasem
po perorálním podání.

Protože hodnoty Cmax idarubicinu jsou po perorálním podání u dětí i u dospělých podobné, zdá se, že
absorpční kinetika se u těchto dvou skupin neliší.

Jak po perorálním, tak po intravenózním podání se hodnoty eliminačního poločasu u dětí a dospělých
liší.
Hodnoty celkové tělesné clearance idarubicinu u dospělých (30–107,9 l/h/m2) jsou vyšší než tyto
hodnoty v pediatrické populaci (18–33 l/h/m2). I když idarubicin má velmi velký distribuční objem jak
u dospělých, tak u dětí, což značí, že velká část léčivého přípravku se váže ve tkáních, kratší
eliminační poločas a nižší celková clearance nelze zcela vysvětlit menším zdánlivým distribučním
objemem u dětí v porovnání s dospělými.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Idarubicin byl ve většině provedených zkoušek in vitro i in vivo genotoxický. Bylo také prokázáno
jeho toxické působení na reprodukční orgány, embryotoxita a teratogenita u potkanů. U potkanů
nebyly po intravenózním podání idarubicinu v dávkách 0,2 mg/kg/den v peri- a postnatálním období
pozorovány žádné relevantní účinky na matky nebo jejich potomky. Není známo, zda se tato léčivá
látka vylučuje do mateřského mléka. Intravenózně podávaný idarubicin, stejně jako ostatní
antracykliny, má prokázané karcinogenní účinky u potkanů. Studie lokální snášenlivosti provedené na
psech ukázaly, že extravazace léku způsobuje nekrózu tkáně.

Po intravenózním podání idarubicin-hydrochlorid je hodnota LD50 u myší 4,4 mg/kg, u potkanů 2,mg/kg a u psů 1,0 mg/kg. Hlavními cílovými orgány po podání jednotlivé dávky byly hematopoetický
systém a, především u psů, gastrointestinální trakt.
Po opakovaném intravenózním podání idarubicinu potkanům a psům byly hlavními cílovými orgány
hematopoetický systém, gastrointestinální trakt, ledviny, játra a samčí i samičí reprodukční orgány.

Studie akutní a subakutní kardiotoxicity odhalily, že intravenózně podávaný idarubicin je mírně
kardiotoxický jen při letálních dávkách, zatímco podání doxorubicinu a daunorubicinu vede
k evidentnímu poškození myokardu již při dávkách neletálních.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy

6.2 Inkompatibility

Idarubicin se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky. Je nutno zabránit delšímu styku s jakýmkoli
roztokem se zásaditým pH, protože by mohlo dojít k rozpadu idarubicinu. Zavedos se nesmí mísit s
heparinem, protože by se mohla vytvořit sraženina.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu až 48 hodin při 2 až
°C nebo 24 hodin při teplotě do 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Nepoužitý roztok je nutno zlikvidovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Druh obalu: bezbarvá skleněná lahvička s pryžovou zátkou, odtrhovacím víčkem a krytem.
Velikost balení:1 lahvička

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním


Aby se zamezilo vzniku aerosolu během rekonstituce, je v lahvičce s idarubicinem podtlak. Při
zavádění jehly do lahvičky je nutné postupovat se zvýšenou opatrností a vyvarovat se vdechnutí
případného aerosolu.

Příprava roztoku
Při přípravě se obsah lahvičky rozpouští výhradně v 5 ml vody pro injekci. Vzniklý roztok je
hypotonický a je nutné dodržet postup podání popsaný níže.

Intravenózní podání
Rozpuštěný roztok se podává pouze intravenózně, volně tekoucí intravenózní infuzí 0,9% chloridu
sodného nebo 5% roztoku glukosy po dobu 5-10 minut. Přímá injekce do žíly se nedoporučuje pro
riziko extravazace, k níž může dojít i v případě správného krevního návratu po nasátí jehlou (viz bod
4.4).

Bezpečnostní opatření
Následující bezpečnostní doporučení jsou dána toxickou povahou léčivé látky a jsou platná pro
všechna cytostatika:
- Personál musí být vyškolen ve správných technikách rekonstituce a zacházení s přípravkem.
- Těhotné ženy nesmí pracovat s tímto léčivým přípravkem.
- Personál manipulující s idarubicinem musí nosit ochranné prostředky: ochranné brýle, plášť,
rukavice na jedno použití a respirátor.
- Pro rekonstituci musí být určen/vyhrazen zvláštní/oddělený prostor (pokud možno s laminárním
prouděním vzduchu). Pracovní plochy musí být chráněny absorpčním papírem na jedno použití
s vrstvou plastu na spodní straně.
- Veškerý materiál použitý pro rekonstituci, aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí
být umístěn do odpadních nádob pro vysoce nebezpečný odpad, určený ke spalování za
vysokých teplot.
- Povrch pokapaný nebo politý přípravkem nebo jeho roztokem je třeba očistit 1% roztokem
chlornanu sodného a omýt vodou.
- Veškeré předměty použité při čištění je nutné zlikvidovat výše uvedeným způsobem.
- Náhodný kontakt roztoku s kůží nebo s očima je nutné okamžitě ošetřit opakovaným výplachem
vodou, mýdlem a vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného a je nutné vyhledat
lékařskou pomoc.
- Nepoužitý roztok je nutné zlikvidovat.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer, spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/651/92-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 8. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU


17. 11.