TAPTIQOM - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Taptiqom 15 mikrogramů/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok v jednodávkovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje tafluprostum 15 mikrogramů a timololum 5 mg (jako timololi maleas).

Jeden jednodávkový obal (0,3 ml) očních kapek obsahuje tafluprostum 4,5 mikrogramů a timololum 1,5 mg.
Jedna kapka (přibližně 30 μl) obsahuje tafluprostum 0,45 mikrogramů a timololum 0,15 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jeden ml přípravku obsahuje 1,3 mg fosfátů a jedna kapka obsahuje
přibližně 0,04 mg fosfátů.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok v jednodávkovém obalu (oční kapky).

Čirý bezbarvý roztok s pH 6,0 - 6,7 a s osmolalitou 290-370 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Snížení nitroočního tlaku (NOT) u dospělých pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo s oční
hypertenzí, kteří nereagují dostatečně na lokální monoterapii beta-blokátory nebo analogy prostaglandinu a
vyžadují kombinovanou léčbu a kteří by mohli profitovat z terapie očními kapkami bez konzervačních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je jedna kapka do spojivkového vaku postiženého oka (očí) jednou denně.

Pokud je jedna dávka vynechána, léčba pokračuje následující plánovanou dávkou. Dávka nemá překročit
jednu kapku denně do postiženého oka (očí).
Taptiqom je sterilní roztok bez konzervačních látek balený v jednodávkovém obalu. Je určen pouze
k jednorázovému použití, jedna nádobka dostačuje na léčbu obou očí. Jakýkoliv nepoužitý roztok je nutno
zlikvidovat ihned po použití.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Taptiqom u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.
Taptiqom není určen k použití u dětí a dospívajících mladších 18 let.

Použití u starších pacientů
U starších pacientů není zapotřebí žádné úpravy dávkování.


Použití při poruše funkce ledvin/jater
Oční kapky obsahující tafluprost a timolol nebyly zkoumány u pacientů s poruchou funkce ledvin/jater, a
proto se u těchto pacientů má přípravek Taptiqom používat s opatrností.

Způsob podání
Oční podání.
Pro snížení rizika ztmavnutí kůže očních víček je zapotřebí, aby pacienti setřeli z kůže jakýkoliv nadbytečný
roztok.

Systémová resorpce se sníží při použití nazolakrimální okluze nebo při zavření víček na 2 minuty. Tím může
dojít k omezení celkových nežádoucích účinků a zvýšení lokální účinnosti přípravku.

Jestliže se používá více než jeden lokálně aplikovaný oftalmologický léčivý přípravek, je zapotřebí je
podávat jednotlivě v rozpětí nejméně 5 minut po sobě.

Kontaktní čočky je třeba před instilací očních kapek sejmout a po 15 minutách je možné je opět nasadit.

Pacienty je třeba poučit, aby zabránili kontaktu obalu s okem nebo s okolními strukturami, jelikož by to
mohlo vést k poranění oka (viz návod k použití).

Pacienty je třeba rovněž poučit o tom, že pokud se s očními roztoky nezachází správně, může dojít k jejich
kontaminaci běžně se vyskytujícími bakteriemi, které mohou způsobit oční infekci. Použití kontaminovaných
roztoků může způsobit těžké poškození oka a následnou ztrátu zraku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Reaktivní onemocnění dýchacích cest zahrnující bronchiální astma nebo jeho přítomnost v anamnéze a
těžkou chronickou obstrukční plicní nemoc.

Sinusová bradykardie, sick-sinus syndrom, včetně sinoatriální blokády, atrioventrikulární blokáda druhého
nebo třetího stupně nekorigovaná pomocí kardiostimulátoru. Manifestní srdeční selhání, kardiogenní šok.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Systémové účinky:
Stejně jako jiné lokálně aplikované oftalmologické přípravky jsou tafluprost i timolol systémově
absorbovány. Vzhledem k přítomnosti timololu, beta-adrenergní komponenty přípravku, se mohou
vyskytnout kardiovaskulární, plicní a další nežádoucí účinky stejného charakteru jako u celkově podávaných
beta-adrenergních blokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků je po topické oční aplikaci nižší
než po celkovém podání. Snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.

Srdeční poruchy:
U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. s ischemickou chorobou srdeční, Prinzmetalovou
anginou a srdečním selháním) a s hypotenzí musí být terapie beta-blokátory pečlivě zvážena a posouzena
možnost léčby jinými léčivými přípravky. Pacienti s kardiovaskulárními chorobami musí být sledováni s
ohledem na známky zhoršení těchto onemocnění a nežádoucí účinky.
Vzhledem k nepříznivému účinku na převodní čas srdeční musí být beta-blokátory podávány opatrně
pacientům se srdečním blokem prvního stupně.

Cévní poruchy:
Opatrně je třeba léčit pacienty s těžkými poruchami/nemocemi periferní cirkulace (tj. s těžkou formou
Raynaudovy choroby nebo Raynaudova syndromu).


Respirační poruchy:
Po aplikaci některých očních léků obsahujících beta-blokátory byly hlášeny respirační nežádoucí účinky,
včetně úmrtí pro bronchospasmus u pacientů s astmatem. Taptiqom musí být používán opatrně u pacientů s
lehkou/středně těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), a pouze pokud potenciální přínos
převáží nad možnými riziky.

Hypoglykemie/diabetes mellitus:
Beta-blokátory se musí podávat s opatrností pacientům náchylným ke spontánní hypoglykemii nebo
pacientům s labilním diabetem, protože beta-blokátory mohou maskovat známky a příznaky akutní
hypoglykemie.

Beta-blokátory mohou také překrýt známky hyperthyroidismu. Náhlé vysazení léčby beta-blokátory
může vyvolat zhoršení symptomů.

Onemocnění rohovky:
Oční beta-blokátory mohou navodit suchost očí. Pacienti s onemocněním rohovky musí být léčeni
s opatrností.

Jiné beta-blokátory:
Účinek na nitrooční tlak nebo známé systémové projevy beta-blokátorů se mohou zesílit, pokud se timolol
(složka přípravku Taptiqom) podá pacientům, kteří již jsou léčeni celkově aplikovaným beta-blokátorem.
Reakci těchto pacientů je zapotřebí pečlivě sledovat. Použití dvou lokálních beta-adrenergních blokátorů se
nedoporučuje.

Glaukom s uzavřeným úhlem:
U pacientů s glaukomem s uzavřeným úhlem je bezprostředním cílem léčby znovuotevření komorového
úhlu. To vyžaduje zúžení zornice pomocí miotik. Timolol má malý nebo žádný účinek na zornici. Pokud se
timolol použije ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku u glaukomu s uzavřeným úhlem, má se podat
společně s miotikem, nikoliv samotný.

Anafylaktické reakce:
Pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny
v anamnéze, kterým byly podány beta-blokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném
působení těchto alergenů a nemusí reagovat na obvyklou léčbu anafylaktické reakce adrenalinem.

Odchlípení choroidey:
Během podávání léků ovlivňujících komorový mok (např. timololu, acetazolamidu) bylo po filtračních
operacích popsáno odchlípení choroidey.

Chirurgická anestezie:
Oftalmologické přípravky obsahující beta-blokátory mohou zablokovat systémové beta-adrenergní účinky,
např. adrenalinu. Jestliže pacient dostává timolol, musí o tom být informován anesteziolog.

Před začátkem léčby mají být pacienti informováni o možnosti růstu očních řas, ztmavnutí kůže očních víček
a zvýšení pigmentace duhovky, které souvisí s terapií tafluprostem. Některé z těchto změn mohou být trvalé
a mohou způsobit rozdíl ve vzhledu očí, pokud je léčeno pouze jedno oko.

Změna pigmentace duhovky nastává pomalu a nemusí být několik měsíců patrná. Změna barvy očí byla
pozorována převážně u pacientů se smíšenou barvou duhovky, tj. modro-hnědou, šedo-hnědou, žluto-hnědou
nebo zeleno-hnědou. Riziko celoživotní heterochromie v případech jednostranné léčby je zřejmé.

Existuje možnost růstu chloupků v místech, kde tafluprost přichází opakovaně do kontaktu s povrchem kůže.

Nejsou žádné zkušenosti s použitím tafluprostu u neovaskulárního glaukomu, u glaukomu s uzavřeným
úhlem, u glaukomu s úzkým úhlem nebo u kongenitálního glaukomu. Zkušenosti s použitím tafluprostu u
afakických pacientů a u pigmentového nebo pseudoexfoliačního glaukomu jsou pouze omezené.


Opatrnost se doporučuje při podávání tafluprostu pacientům s afakií, pseudofakií, natrženým zadním
pouzdrem čočky nebo s předněkomorovou čočkou, nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro
cystoidní makulární edém nebo s iritidou/uveitidou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Při současném podávání roztoků očních beta-blokátorů s perorálními blokátory kalciového kanálu, beta-
adrenergními blokátory, antiarytmiky (včetně amiodaronu), digitalisovými glykosidy, parasympatomimetiky
nebo guanethidinem existuje potenciální riziko aditivního efektu vedoucího k hypotenzi a/nebo znatelné
bradykardii.
Perorální beta-adrenergní blokátory mohou vést k exacerbaci „rebound“ hypertenze, která může následovat
po vysazení klonidinu.

Během kombinované léčby timololem s inhibitory CYP2D6 (např. chinidinem, fluoxetinem, paroxetinem)
byly hlášeny projevy zesílené systémové beta-adrenergní blokády (např. pokles srdečního tepu, deprese).
Příležitostně byla hlášena mydriáza v důsledku souběžného podání očních beta-blokátorů a adrenalinu
(epinefrinu).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Taptiqom těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Taptiqom používat účinnou antikoncepcí.

Taptiqom lze v těhotenství použít v indikovaných případech pouze tehdy, když nejsou k dispozici žádné
další možnosti léčby.

Tafluprost:
Adekvátní údaje o podávání tafluprostu těhotným ženám nejsou k dispozici. Tafluprost může mít škodlivé
farmakologické účinky během těhotenství a/nebo na plod/novorozence. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Timolol:
Adekvátní údaje o podávání timololu těhotným ženám nejsou k dispozici. Timolol lze v těhotenství použít
pouze tehdy, když je to nezbytně nutné. Snížení systémové absorpce viz bod 4.2.
Epidemiologické studie neodhalily riziko malformací, ale prokázaly riziko retardace nitroděložního růstu při
perorálním podávání beta-blokátorů. Kromě toho byly u novorozenců pozorovány známky a příznaky beta-
adrenergní blokády (např. bradykardie, hypotenze, respirační tíseň a hypoglykemie), jestliže byly beta-
blokátory podávány až do porodu. Pokud je Taptiqom podáván až do porodu, musí být novorozenec pečlivě
sledován během prvních dnů života.

Kojení
Beta-blokátory se vylučují do mateřského mléka. Při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách však
není pravděpodobné, že by bylo v mateřském mléce obsaženo dostatečné množství, aby vyvolalo u kojence
klinické symptomy beta-adrenergní blokády. Snížení systémové absorpce viz bod 4.2.
Není známo, zda se tafluprost a/nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování tafluprostu a/nebo jeho metabolitů do mléka (podrobnosti
viz bod 5.3). Při terapeutických dávkách tafluprostu v očních kapkách však není pravděpodobné, že by bylo
v mateřském mléce obsaženo dostatečné množství, aby vyvolalo u kojence klinické symptomy.
Z preventivních důvodů se laktace nedoporučuje, je-li nutná léčba přípravkem Taptiqom.

Fertilita

Údaje o účincích přípravku Taptiqom na lidskou fertilitu nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie zabývající se účinky přípravku Taptiqom na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly
provedeny. Jestliže po instilaci dojde k nežádoucí reakci, jako je přechodné rozmazané vidění, pacient nesmí
řídit ani obsluhovat stroje, dokud se nebude cítit dobře a vidění se nevyjasní.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích bylo přípravkem Taptiqom léčeno více než 484 pacientů. Nejčastěji hlášenou
nežádoucí příhodou související s léčbou byla konjunktivální/okulární hyperemie. Vyskytovala se přibližně u
% pacientů účastnících se klinických studií v Evropě a ve většině případů byla mírná. U 1,2 % pacientů
byla spojena s přerušením léčby.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s přípravkem Taptiqom se omezovaly na účinky hlášené již
dříve pro jednotlivé účinné složky tafluprost nebo timolol. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné
nové nežádoucí účinky specifické pro přípravek Taptiqom. Většina hlášených nežádoucích účinků byly oční
reakce lehké nebo střední intenzity a žádný nežádoucí účinek nebyl závažný.

Stejně jako jiné lokálně aplikované oftalmologické přípravky jsou tafluprost i timolol systémově
absorbovány. To může vyvolat podobné nežádoucí účinky, jaké se vyskytují u systémově podávaných beta-
blokátorů. Incidence systémových nežádoucích účinků je po lokální oční aplikaci nižší než po celkovém
podání. Uvedené nežádoucí účinky zahrnují reakce pozorované u třídy očních beta-blokátorů.

Následující nežádoucí účinky přípravku Taptiqom byly hlášeny během klinických studií (v každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající frekvence výskytu).
Frekvence výskytu možných nežádoucích účinků uvedených dále je definována podle následující
konvence:

Velmi časté ≥Časté ≥1/100 až

Taptiqom (kombinace tafluprost/timolol)
Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky

Poruchy nervového systému Méně časté Bolesti hlavy.

Poruchy oka Časté Konjunktivální/okulární
hyperemie, svědění oka, bolesti
oka, změny očních řas
(prodloužení, ztluštění a zvýšení
počtu řas), změna barvy očních
řas, iritace oka, pocit cizího tělíska
v oku, rozmazané vidění,
fotofobie).

Méně časté Abnormální pocity v oku, suché
oko, oční diskomfort,
konjunktivitida, erytém očních
víček, oční alergie, otok víček,
keratitis punctata superficialis,
zvýšené slzení, zánět v přední oční
komoře, astenopie, blefaritida.

Další nežádoucí účinky, které byly pozorovány u některé z léčivých látek (tafluprost nebo timolol) a které se
tak mohou potenciálně vyskytnout u přípravku Taptiqom, jsou uvedeny níže:


Tafluprost
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky

Poruchy oka Zhoršení zrakové ostrosti, zvýšená pigmentace duhovky, pigmentace
víček, edém spojivky, výtok z oka, buňky v přední oční komoře,
tyndalizace v přední oční komoře, alergická konjunktivitida, pigmentace
spojivky, folikuly spojivky, prohloubení spojivkového vaku,
iritida/uveitida, makulární edém/cystoidní makulární edém.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Hypertrichóza očních víček

Respirační poruchy Exacerbace astmatu, dušnost.


Timolol
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky

Poruchy imunitního systému Známky a příznaky alergických reakcí včetně angioedému, kopřivky,
lokalizované a generalizované vyrážky, anafylaxe, svědění.

Poruchy metabolismu a výživy Hypoglykemie

Psychiatrické poruchy Deprese, nespavost, noční můry, ztráta paměti, nervozita, halucinace.

Poruchy nervového systému Závratě, synkopa, parestézie, zhoršení známek a příznaků myasthenia
gravis, cerebrovaskulární příhoda, cerebrální ischemie.

Poruchy oka Keratitida, snížená citlivost rohovky, poruchy vizsu včetně změn
refrakce (v některých případech z důvodu vysazení miotik), ptóza,
diplopie, odchlípení choroidey po filtrační operaci (viz bod 4.4 Zvláštní
upozornění a opatření pro použití), slzení, eroze rohovky.

Poruchy ucha a labyrintu Tinitus.


Srdeční poruchy Bradykardie, bolesti na hrudi, palpitace, edém, arytmie, městnavé
srdeční selhání, srdeční zástava, kardiální blokáda, atrioventrikulární
blokáda, srdeční selhání.

Cévní poruchy Hypotenze, klaudikace, Raynaudův fenomén, syndrom studených rukou
a nohou

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe, bronchospasmus (zejména u pacientů s již existujícím
bronchospastickým onemocněním), respirační selhání, kašel.

Gastrointestinální poruchy Nauzea, dyspepsie, průjem, sucho v ústech, dysgeuzie, bolesti břicha,
zvracení.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie, psoriaziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy, kožní
vyrážka.

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Systémový lupus erythematodes, myalgie, artropatie.

Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Peyronieho choroba, pokles libida, sexuální dysfunkce.

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Astenie/únava, žízeň.

U pacientů s výrazně porušenou rohovkou byly v souvislosti s použitím očních kapek obsahujících fosfáty,
velmi vzácně hlášeny případy kalcifikace rohovky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha
10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Předávkování a ani s ním spojená toxicita nejsou při lokálním podání tafluprostu pravděpodobné.

Vyskytla se hlášení náhodného předávkování timololem, která měla za následek systémové účinky obdobné
jako po celkově podávaných beta-adrenergních blokátorech, jako jsou závratě, bolesti hlavy, dušnost,
bradykardie, bronchospasmus a srdeční zástava (viz také bod 4.8).

Jestliže dojde k předávkování přípravkem Taptiqom, léčba má být symptomatická a podpůrná. Timolol se
nedialyzuje snadno.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiglaukomatika a miotika, beta-blokátory, ATC kód: S01ED

Mechanismus účinku
Taptiqom je fixní kombinací dvou léčivých látek tafluprostu a timololu. Tyto léčivé látky snižují nitrooční
tlak (NOT) komplementárními mechanizmy účinku a jejich kombinovaný efekt vede k výraznějšímu snížení
NOT ve srovnání s účinky jednotlivých složek přípravku.

Tafluprost je fluorovaný analog prostaglandinu F2α. Kyselina tafluprostová, biologicky aktivní metabolit
tafluprostu, je vysoce účinným a selektivním agonistou receptoru humánního prostanoidu FP.
Farmakodynamické studie u opic naznačují, že tafluprost snižuje nitrooční tlak zvýšením uveosklerálního
odtoku komorové vody.

Timolol-maleinát je neselektivní blokátor beta-adrenergních receptorů. Přesný mechanismus účinku timolol-
maleinátu na snížení nitroočního tlaku nebyl doposud zcela objasněn, ačkoliv výzkumy s využitím
fluoresceinu a tonografie naznačují, že převažující mechanismus může souviset s omezením tvorby
komorového moku. V některých studiích bylo však rovněž pozorováno lehké zvýšení odtoku komorové
tekutiny.

Klinická účinnost
V 6měsíční studii (n=400) u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo s oční hypertenzí a s průměrnou
hodnotou neléčeného NOT mezi 24-26 mmHg byl účinek přípravku Taptiqom na snížení nitroočního tlaku
(jednou denně ráno) porovnán se souběžnou aplikací 0,0015% tafluprostu (jednou denně ráno) a 0,5%
timololu (dvakrát denně). Výsledky prokázaly non-inferioritu přípravku Taptiqom ve srovnání se souběžnou
aplikací 0,0015% tafluprostu a 0,5% timololu ve všech časových bodech a při všech návštěvách s obecně
použitým rozpětím non-inferiority 1,5 mmHg. Průměrné diurnální snížení NOT oproti výchozímu stavu bylo
mmHg u obou léčebných skupin v okamžiku hodnocení primárního cílového parametru po uplynutí měsíců (pokles se pohyboval v rozmezí 7 až 9 mmHg v obou léčebných skupinách v různou denní dobu při
studijních návštěvách).

Další 6měsíční studie (n=564) porovnávala přípravek Taptiqom s jednotlivými složkami přípravku v
monoterapii u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem nebo s oční hypertenzí a s průměrným neléčeným
NOT mezi 26-27 mmHg. Pacienti s nedostatečnou kontrolou NOT buďto na 0,0015% tafluprostu (NOT při
léčbě 20 mmHg nebo vyšší) nebo na 0,5% timololu (NOT při léčbě 22 mmHg nebo vyšší) byli
randomizováni pro léčbu přípravkem Taptiqom nebo pro stejnou monoterapii. Průměrné diurnální snížení
NOT navozené přípravkem Taptiqom vykazovalo statistickou superioritu vůči tafluprostu podávanému
jednou denně ráno nebo vůči timololu podávanému dvakrát denně, při návštěvách v 6. týdnu, 3. měsíci
(cílový parametr pro účinnost) a 6. měsíci. Průměrný diurnální pokles NOT ve 3. měsíci vůči výchozí
hodnotě po přípravku Taptiqom byl 9 mmHg ve srovnání se 7 mmHg po obou monoterapiích. Pokles NOT
po přípravku Taptiqom v různých časových bodech dne během návštěv se pohyboval v rozmezí 8 až mmHg u kontrolní skupiny na monoterapii tafluprostem a v rozmezí 7 až 9 mmHg u kontrolní skupiny na
monoterapii timololem.

Kombinované údaje získané od pacientů léčených přípravkem Taptiqom, kteří měli v těchto dvou pivotních
studiích (n=168) vysoký výchozí NOT v hodnotě 26 mmHg (průměrná diurnální hodnota) nebo vyšší,
ukázaly, že průměrné diurnální snížení NOT bylo 10 mmHg v okamžiku hodnocení cílového parametru (nebo 6 měsíců) s rozmezím 9 až 12 mmHg v různých časových bodech během dne.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Taptiqom u všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Plazmatické koncentrace kyseliny tafluprostové a timololu byly vyšetřovány u zdravých dobrovolníků po
jednorázovém a opakovaném očním podání po dobu osmi dnů přípravku Taptiqom (jednou denně), 0,0015%
tafluprostu (jednou denně) a 0,5% timololu (dvakrát denně). Plazmatické koncentrace kyseliny tafluprostové
dosahovaly vrcholu za 10 minut po podání a poklesly pod dolní mez detekce (10 pg/ml) před uplynutím minut po dávce přípravku Taptiqom. Akumulace kyseliny tafluprostové byla zanedbatelná a průměrná
AUC0-last kyseliny tafluprostové (monoterapie: 4,45±2,57 pg·h/ml; Taptiqom: 3,60±3,70 pg·h/ml) a průměrná

Cmax (monoterapie: 23,9±11,8 pg/ml; Taptiqom: 18,7±11,9 pg/ml) byly lehce nižší u přípravku Taptiqom
oproti monoterapii tafluprostem v Den 8. Plazmatické koncentrace timololu dosáhly vrcholu při středních
hodnotách Tmax 15 minut po dávce přípravku Taptiqom v Den 1 a 37,5 minut po dávce v Den 8. V Den byla průměrná AUC0-last timololu (monoterapie: 5750±2440 pg·h/ml; Taptiqom:4560±2980 pg·h/ml) a
průměrná Cmax (monoterapie: 1100 ± 550 pg/ml; Taptiqom: 840±520 pg/ml) byly lehce nižší u přípravku
Taptiqom oproti monoterapii timololem. Nižší plazmatická expozice timololu u přípravku Taptiqom se zdá
být způsobena dávkováním přípravku Taptiqom jednou denně oproti dávkování dvakrát denně u monoterapie
timololem.

Tafluprost a timolol jsou absorbovány rohovkou. U králíků byla po jednorázové instilaci korneální penetrace
tafluprostu z přípravku Taptiqom podobná penetraci tafluprostu v monoterapii, zatímco penetrace timololu
byla u přípravku Taptiqom lehce nižší v porovnání s timololem v monoterapii. U kyseliny tafluprostové byla
AUC4h 7,5 ng·h/ml po podání přípravku Taptiqom a 7,7 ng·h/ml po aplikaci tafluprostu v monoterapii.
U timololu byla AUC4h 585 ng·h/ml po podání přípravku Taptiqom a 737 ng·h/ml po aplikaci timololu
v monoterapii. Hodnota Tmax kyseliny tafluprostové byla 60 minut jak u přípravku Taptiqom, tak u
tafluprostu v monoterapii, zatímco u timololu byla hodnota Tmax 60 minut u přípravku Taptiqom a 30 minut
u timololu v monoterapii.

Distribuce

Tafluprost
U opic nedošlo k žádné specifické distribuci radioaktivně značeného tafluprostu do těla duhovky, ciliárního
tělesa či cévnatky a ani do pigmentového epitelu sítnice, což by naznačovalo nízkou afinitu k pigmentu
melaninu. Při celotělové autoradiografii u potkanů byla nejvyšší koncentrace radioaktivity zaznamenána
v rohovce a poté ve víčkách, skléře a duhovce. Mimo oko byla radioaktivita distribuována do oblasti slzného
aparátu, patra, jícnu, gastrointestinálního traktu, ledvin, jater, žlučníku a močového měchýře. Vazba kyseliny
tafluprostové na albuminy v lidském séru in vitro byla 99 % při 500 ng/ml kyseliny tafluprostové.

Timolol
Vrcholové koncentrace radioaktivity spojené s timololem v komorovém moku byly dosaženy za 30 minut po
jednorázové aplikaci timololu radioaktivně značeného izotopem 3H (0,5% roztok: 20 μl/oko) do obou očí
u králíků. Timolol je eliminován z komorového moku o mnoho rychleji než z pigmentovaných tkání
duhovky a ciliárního tělesa.

Biotransformace

Tafluprost
Hlavní metabolickou cestou tafluprostu u lidí, která byla testována in vitro, je hydrolýza na farmakologicky
aktivní metabolit kyselinu tafluprostovou, která je dále metabolizována glukuronidací nebo beta-oxidací.
Produkty beta-oxidace, 1,2-dinor kyseliny tafluprostové a 1,2,3,4-tetranor kyseliny tafluprostové, které jsou
farmakologicky inaktivní, mohou být glukuronidovány nebo hydroxylovány. Enzym systému cytochromu
P450 (CYP) se na metabolismu kyseliny tafluprostové nepodílí. Na základě studia korneální tkáně u králíků
a s purifikovanými enzymy byla identifikována karboxylesteráza jako hlavní esteráza zodpovědná za
hydrolýzu esteru na kyselinu tafluprostovou. Na hydrolýze se rovněž může podílet butylcholinesteráza,
nikoliv však acetylcholinesteráza.

Timolol
Timolol se metabolizuje v játrech primárně enzymem CYP2D6 na inaktivní metabolity, které jsou
vylučovány primárně ledvinami.

Eliminace

Tafluprost
Po aplikaci 3H-tafluprostu (0,005% oční roztok; 5 μl/oko) jednou denně po dobu 21 dní do obou očí
u potkanů bylo přibližně 87 % celkové radioaktivně značené dávky nalezeno v exkretech. Močí bylo
vyloučeno přibližně 27-38 % celkové dávky a stolicí bylo vyloučeno přibližně 44-58 % celkové dávky.


Timolol
Zjevný poločas eliminace z lidské plazmy je přibližně 4 hodiny. Timolol se extenzivně metabolizuje
v játrech a metabolity jsou vyloučeny močí spolu s 20 % nezměněného timololu po perorálním podání.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Taptiqom
Neklinické údaje získané na základě studie toxicity po opakovaném podávání a studií oční farmakokinetiky
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Oční a systémový bezpečnostní profil jednotlivých složek
přípravku je dobře charakterizován.

Tafluprost
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, systémové toxicity
po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Jako u jiných agonistů PGF2 opakované lokální oční podání dávky tafluprostu opicím
vedlo k ireverzibilním účinkům na pigmentaci duhovky a reverzibilnímu zvětšení oční štěrbiny.

Zvýšené děložní kontrakce in vitro u potkanů a králíků byly pozorovány u koncentrací kyseliny
tafluprostové, která překročila 4krát v prvním a 40krát v druhém případě maximální plazmatické koncentrace
kyseliny tafluprostové u lidí. Uterotonické působení tafluprostu nebylo testováno na preparátech z lidské
dělohy.

Studie reprodukční toxicity byly prováděny na potkanech a králících při intravenózním podání. U potkanů
nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo raný vývoj embryí při systémové expozici
překračující 12 000krát maximální klinickou expozici založenou na Cmax nebo větší než 2 200násobek na
základě AUC.

V konvenčních studiích embryofetálního vývoje způsoboval tafluprost snížení tělesné hmotnosti plodu a
zvyšoval postimplantační ztráty. Tafluprost zvyšoval incidenci kosterních abnormalit u potkanů a stejně tak
incidenci malformací lebky, mozku a páteře u králíků. Ve studiích s králíky byly plazmatické hladiny
tafluprostu a jeho metabolitů pod úrovní kvantifikace.

V prenatální a postnatální vývojové studii u potkanů byla pozorována zvýšená mortalita novorozených
potkanů, snížená tělesná hmotnost a opožděný vývoj slechů u mláďat při dávkách tafluprostu vyšších než
20násobek klinické dávky.

Experimenty u potkanů s radioaktivně značeným tafluprostem ukázaly, že přibližně 0,1 % topicky
aplikované dávky do očí bylo převedeno do mléka. Protože je poločas aktivního metabolitu (kyseliny
tafluprostové) v plazmě velmi krátký (není detekovatelný u lidí po 30 minutách), většina radioaktivity
pravděpodobně zastupovala metabolity s malou nebo žádnou farmakologickou aktivitou. Na základě
metabolismu tafluprostu a přirozených prostaglandinů se očekává, že perorální biologická dostupnost bude
velmi nízká.

Timolol
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Glycerol
Dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Dihydrát dinatrium-edetátu
Polysorbát
Kyselina chlorovodíková a/nebo hydroxid sodný k úpravě pH
Voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po prvním otevření fóliového sáčku: 28 dnů.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Po otevření fóliového sáčku:
• Jednodávkové obaly uchovávejte v původním fóliovém sáčku, aby byly chráněny před světlem.
• Uchovávejte při teplotě do 25 °C
• Otevřené jednodávkové obaly s jakýmkoliv zbývajícím roztokem zlikvidujte bezprostředně po použití.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jednodávkové obaly z polyethylenu o nízké hustotě (LDPE) uložené ve fóliovém sáčku vyrobeném z
laminátu z aluminia a polyethylenu potaženého papírem. Každý jednodávkový obal je naplněn na objem
0,3 ml a v jednom fóliovém sáčku je deset jednodávkových obalů.

K dispozici jsou následující velikosti balení: 30 x 0,3 ml jednodávkových obalů a 90 x 0,3 ml
jednodávkových obalů.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Santen Oy
Niittyhaankatu 33720 Tampere
Finsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

64/017/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4.3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 2.