SPIRIVA RESPIMAT - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Spiriva Respimat 2,5 mikrogramu roztok k inhalaci

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Podaná dávka je 2,5 mikrogramu tiotropia na 1 vstřik (2 vstřiky tvoří 1 léčivou dávku) a odpovídá
3,124 mikrogramům monohydrátu tiotropium-bromidu.
Podaná dávka je dávka, která po průchodu náustkem je pacientovi k dispozici.

Pomocná látka se známým účinkem: Tento léčivý přípravek obsahuje 0,0011 mg
benzalkonium-chloridu v jednom vstřiku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Roztok k inhalaci
Čirý bezbarvý roztok k inhalaci

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

CHOPN
Přípravek Spiriva Respimat je indikován k udržovací bronchodilatační léčbě ke zmírnění příznaků
u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

Astma
Přípravek Spiriva Respimat je indikován jako přídatná udržovací bronchodilatační léčba u pacientů ve
věku 6 let a starších trpících těžkým astmatem, kteří v posledním roce zaznamenali jednu nebo více
těžkých exacerbací astmatu (viz body 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčivý přípravek je určen pouze k inhalaci. Náplň lze vložit a použít pouze s inhalátorem Respimat
(viz 4.2).
Jednu léčivou dávku tvoří dva vstřiky z inhalátoru Respimat.
Doporučená dávka přípravku pro dospělé je 5 mikrogramů tiotropia podaná dvěma vstřiky z inhalátoru
Respimat jednou denně, ve stejnou denní dobu.

Doporučená dávka nesmí být překročena.

Při léčbě astmatu se plný přínos léčby projeví až po několika dávkách léčivého přípravku. U dospělých
pacientů trpících těžkým astmatem se tiotropium přidává ke stávající léčbě inhalačními
kortikosteroidy (≥ 800 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu) spolu s alespoň jedním dalším
lékem určeným ke kontrole astmatu.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti mohou užívat tiotropium-bromid v doporučených dávkách.
Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou užívat tiotropium-bromid v doporučených dávkách.
Dávkování u pacientů se středně těžkým až těžkým postižením renálních funkcí (clearance kreatininu
 50 ml/min) viz 4.4 a 5.2.

Pacienti s poruchou jaterních funkcí mohou užívat tiotropium-bromid v doporučených dávkách (viz
5.2).

Pediatrická populace

Astma
Doporučená dávka pro pacienty ve věku 6 až 17 let je 5 mikrogramů tiotropia, podaných ve formě
dvou vstřiků z inhalátoru Respimat jednou denně ve stejnou denní dobu.

U dospívajících (12 - 17 let) trpících těžkým astmatem má být tiotropium podáváno jako přídatný lék
ke stávající léčbě inhalačními kortikosteroidy (> 800 - 1600 μg budesonidu/den nebo jeho
ekvivalentu) spolu s alespoň jedním dalším lékem určeným ke kontrole astmatu, nebo jako přídatný
lék ke stávající léčbě inhalačními kortikosteroidy (400 - 800 μg budesonidu/den nebo jeho
ekvivalentu) spolu s dvěma dalšími léky určenými ke kontrole astmatu.

U dětí (6 - 11 let) trpících těžkým astmatem má být tiotropium podáváno jako přídatný lék ke
stávající léčbě inhalačními kortikosteroidy (> 400 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu) spolu
s alespoň jedním dalším lékem určeným ke kontrole astmatu, nebo jako přídatný lék ke stávající léčbě
inhalačními kortikosteroidy (200 - 400 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu) spolu s dvěma
dalšími léky určenými ke kontrole astmatu.

Bezpečnost a účinnost přípravku Spiriva Respimat u dětí ve věku 6 - 17 let trpících středně těžkým
astmatem nebyla stanovena. Bezpečnost a účinnost přípravku Spiriva Respimat u dětí mladších než
let nebyla stanovena. Údaje dostupné v současné době jsou popsány v bodě 5.1 a 5.2, ale nelze
z nich učinit žádná doporučení pro dávkování.

CHOPN
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Spiriva Respimat u dětí a dospívajících do 18 let věku.

Cystická fibróza
Účinnost a bezpečnost přípravku Spiriva Respimat nebyla stanovena (viz body 4.4 a 5.1).

Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen pouze pro inhalační podání. Náplň lze vložit a používat pouze
v inhalátoru Respimat pro opakované použití. Respimat je inhalátor, který vytváří sprej k inhalaci. Je
určen pro použití samotným pacientem a pro vícenásobné podání dávek z jedné náplně. V inhalátoru
Respimat pro opakované použití lze náplň vyměnit a použít jej až na 6 náplní.

Pacienti se mají seznámit s tímto návodem k použití před tím, než začnou inhalátor pro opakované
použití přípravku Spiriva Respimat používat.

K zajištění správného podání léčivého přípravku musí být pacientovi ukázáno, jak správně používat
inhalátor, lékařem nebo jiným specialistou.

Návod k použití inhalátoru Respimat pro opakované použití

Děti mají používat přípravek Spiriva Respimat za pomoci dospělé osoby.

Pacient bude inhalátor používat pouze JEDNOU DENNĚ. Při každém použití se provedou DVA
VSTŘIKY.




• Pokud inhalátor Spiriva Respimat nebyl používán déle než 7 dní, provede se jeden vstřik
s inhalátorem otočeným náustkem směrem k zemi.
• Pokud inhalátor Spiriva Respimat nebyl používán déle než 21 dnů, opakují se kroky 4 až v bodě „Příprava inhalátoru k použití“, dokud se neobjeví zřetelný obláček. Pak se znovu třikrát
opakují kroky 4 až 6.

Jak pečovat o inhalátor pro opakované použití Respimat

Očištění náustku včetně jeho vnitřní kovové součásti provádějte pouze vlhkou látkou nebo papírovým
kapesníkem, a to nejméně jedenkrát týdně.
Funkci inhalátoru pro opakované použití Respimat neovlivňují žádné menší změny barvy náustku.
V případě potřeby otřete vnější část inhalátoru pro opakované použití Respimat vlhkým hadříkem.

Kdy je nutné inhalátor vyměnit

Pokud pacient v inhalátoru použil již 6 náplní, pacient obdrží nový inhalátor, který je součástí balení
přípravku Spiriva Respimat.


Příprava inhalátoru k použití

1. Sejměte průhledný
vnější obal
• Kryt zůstává uzavřen.
• Stiskněte bezpečnostní
pojistku a současně
druhou rukou stáhněte
průhledný vnější obal
směrem dolů.



2. Vložte náplň
• Zasuňte náplň do
inhalátoru.
• Náplň je nutno
zasunovat silně tlakem
proti pevnému
povrchu až zacvakne
na své místo.


3. Zaznamenejte počet
použitých náplní a
vraťte průhledný
vnější obal zpět
• Zaškrtněte políčko na
štítku inhalátoru pro
kontrolu počtu již
použitých náplní.



• Vraťte průhledný
vnější obal na své
místo, až zacvakne.





4. Otočte průhledný
vnější obal
• Kryt zůstává uzavřen.
• Otáčejte průhledným
vnějším obalem ve
směru šipek na štítku,
dokud se neozve
cvaknutí (půl otáčky).





5. Otevřete kryt
• Otevřete kryt tak, aby
plně odskočil.







6. Stiskněte
• Namiřte inhalátor
směrem k zemi.
• Stiskněte tlačítko
uvolňující dávku.
• Uzavřete kryt.
• Opakujte kroky 4-6,
dokud se neobjeví
zřetelný obláček.
• Jakmile se objeví
zřetelný obláček,
opakujte kroky 4-ještě třikrát.
Inhalátor je nyní
připraven k použití pro
60 vstřiků (30 léčivých
dávek).




Denní používání inhalátoru

OTÁČEJTE
• Kryt zůstává uzavřen.

• OTÁČEJTE průhledným vnějším
obalem ve směru šipek na štítku, dokud
se neozve cvaknutí (půl otáčky).









OTEVŘETE
• OTEVŘETE kryt tak, aby plně
odskočil.









STISKNĚTE
• Pomalu a plně vydechněte.
• Sevřete rty těsně kolem konce náustku,
aniž byste jimi překryl(a) vzduchový
ventil. Nasměrujte inhalátor směrem
k zadní vnitřní části krku.
• Během pomalého a hlubokého nádechu
ústy STISKNĚTE prstem tlačítko
uvolňující dávku a pokračujte
v pomalém nádechu tak dlouho, jak je
to pro Vás možné.
• Zadržte dech na 10 sekund nebo na tak
dlouho, jak je to pro Vás možné.
• Opakujte kroky „OTÁČEJTE“,
„OTEVŘETE“, „STISKNĚTE“
celkem pro 2 vstřiky.
• Přiklopte kryt, dokud nebudete
potřebovat inhalátor znovu použít.




Kdy je nutné náplň Spiriva Respimat vyměnit

Indikátor dávek ukazuje, na kolik vstřiků vystačí zbytek náplně v inhalátoru.


Zbývá 60 vstřiků.


Zbývá méně než 10 vstřiků. Je třeba obdržet novou náplň.
Náplň je zcela spotřebována. Otočte průhledným vnějším obalem inhalátoru, tím ji
uvolníte. Inhalátor je nyní v uzamčené poloze. Vyjměte spotřebovanou náplň z inhalátoru a
poté vložte náplň novou, až zacvakne na své místo (viz krok 2). Nová náplň bude vyčnívat
trochu více než náplň předchozí (pokračujte bodem 3). Nezapomeňte vrátit zpět průhledný
vnější obal, tím se inhalátor uvolní.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na tiotropium-bromid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na atropin nebo jeho deriváty, např. ipratropium nebo oxitropium.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pomocné látky
Benzalkonium-chlorid může způsobit sípání nebo dýchací obtíže. Zvýšené riziko těchto nežádoucích
účinků je u pacientů s astmatem.

Tiotropium-bromid, bronchodilatans podávané jednou denně k udržovací léčbě, nelze použít jako
zahajovací léčbu akutních záchvatů bronchospasmu nebo k úlevě od akutních příznaků. V případě
akutního záchvatu je třeba použít rychle účinkující beta2-agonisty.

Přípravek Spiriva Respimat nemá být u pacientů s astmatem používán jako monoterapie. Astmatičtí
pacienti musí být poučeni o nutnosti pokračovat beze změny v protizánětlivé léčbě inhalačními
kortikosteroidy i po zahájení léčby přípravkem Spiriva Respimat, a to i v případě, že se jejich příznaky
zlepší.

Po podání tiotropium-bromidu, roztoku k inhalaci, se mohou vyskytnout časné alergické reakce.

Vzhledem k anticholinergním vlastnostem je tiotropium-bromid nutno podávat s opatrností u pacientů
s glaukomem s úzkým úhlem, hyperplazií prostaty nebo obstrukcí hrdla močového měchýře.

Inhalačně podávané léky mohou vyvolat bronchospasmus způsobený inhalací.

Tiotropium je nutno podávat s opatrností pacientům s nedávno prodělaným infarktem myokardu (před
méně než 6 měsíci); u jakékoliv nestabilní nebo život ohrožující srdeční arytmie nebo srdeční arytmie
vyžadující intervenci nebo změnu farmakoterapie v průběhu posledního roku; při hospitalizaci pro
srdeční selhání (NYHA třídy III nebo IV) během posledního roku. Tito pacienti byli vyloučeni
z klinických studií a na tyto stavy může mít vliv anticholinergní mechanizmus účinku.

Vzhledem k tomu, že u pacientů se středně těžkým až těžkým postižením renálních funkcí (clearance
kreatininu  50 ml/min) dochází ke zvyšování plazmatické koncentrace, může být tiotropium-bromid
těmto pacientům podáván jen v případech, kdy očekávaný přínos léčby převyšuje její potenciální
rizika. S léčbou pacientů s těžkým postižením renálních funkcí nejsou dlouhodobé zkušenosti (viz
5.2).

Pacienti musí být upozorněni, aby jim sprej nevnikl při aplikaci do očí. Musí být poučeni o tom, že by
mohlo dojít k vyvolání nebo ke zhoršení glaukomu s úzkým úhlem, bolestem očí nebo očním obtížím,
přechodnému rozmazanému vidění, vizuálnímu haló nebo duhovému vidění spojenému se zarudnutím
očí v důsledku překrvení spojivky a otoku rohovky. Pokud se některé z kombinací těchto očních
příznaků objeví, musí pacienti užívání tiotropium-bromidu ukončit a ihned vyhledat pomoc lékaře.

Sucho v ústech, které se vyskytuje při léčbě anticholinergiky, může být při dlouhodobé expozici
spojeno se zubním kazem.

Tiotropium-bromid nesmí být užíván častěji než jednou denně (viz 4.9).

Přípravek Spiriva Respimat se nedoporučuje u pacientů s cystickou fibrózou (CF). Pokud je přípravek
Spiriva Respimat používán pacienty s cystickou fibrózou, může dojít ke zhoršení projevů a symptomů
cystické fibrózy (například závažné nežádoucí účinky, plicní exacerbace, infekce dýchacího traktu).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ačkoliv nebyly prováděny oficiální studie zabývající se lékovými interakcemi, byl tiotropium-bromid
podáván současně s jinými léky obvykle užívanými při léčbě CHOPN a astmatu, včetně
beta2-agonistů, methylxantinů, perorálních a inhalačních kortikosteroidů, antihistaminik, mukolytik,
modifikátorů leukotrienů, kromonů a léčby pomocí anti-IgE a to bez vzniku klinických projevů
lékových interakcí.

Nebylo zjištěno, že podávání dlouhodobě působících beta-agonistů nebo inhalačních kortikosteroidů
mění míru expozice tiotropia.

Současné podávání tiotropium-bromidu s jinými léky obsahujícími anticholinergika nebylo zkoumáno,
a proto se nedoporučuje.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Existuje velmi omezené množství údajů o použití tiotropia u těhotných žen. Studie provedené u zvířat
nenaznačují přímé nebo nepřímé zdraví škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu při
klinicky významných dávkách (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření se upřednostňuje nepodávat
přípravek Spiriva Respimat během těhotenství.

Kojení
Není známo, zda je tiotropium-bromid vylučován do lidského mateřského mléka. Navzdory studiím
prováděným na hlodavcích, které prokázaly, že k vylučování tiotropium-bromidu do mateřského
mléka dochází jen ve velmi malém množství, není používání přípravku Spiriva Respimat v průběhu
kojení doporučeno. Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící látka. Při rozhodování, zda
pokračovat/ukončit kojení nebo pokračovat/ukončit léčbu přípravkem Spiriva Respimat, je třeba brát
v úvahu prospěch kojení pro dítě vzhledem k prospěchu léčby přípravkem Spiriva Respimat pro
matku.

Fertilita
Klinické údaje týkající se plodnosti nejsou pro tiotropium k dispozici. Neklinické studie s tiotropiem
neprokázaly žádné známky nežádoucích účinků na plodnost (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Výskyt závratí
nebo rozmazaného vidění může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mnoho z uvedených nežádoucích účinků může být připsáno anticholinergním účinkům
tiotropium-bromidu.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Frekvence přiřazené níže uvedeným nežádoucím účinkům vycházejí z hrubé incidence nežádoucích
účinků (tj. příhody přisouzené účinkům tiotropia) ve skupině léčené tiotropiem ze 7 placebem
kontrolovaných klinických studií u pacientů s CHOPN (3282 pacientů) a 12 placebem kontrolovaných
klinických studií u dospělých a pediatrických pacientů s astmatem (1930 pacientů). Doba léčby se
pohybovala od 4 týdnů do 1 roku.

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem:
Velmi časté (1/10); časté (1/100 až 1/10); méně časté (1/1 000 až 1/100); vzácné (1/10 000 až
1/1 000); velmi vzácné (1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Frekvence
CHOPN
Frekvence
Astma

Poruchy metabolismu a výživy
Dehydratace Není známo Není známo

Poruchy nervového systému
Závratě Méně časté Méně časté
Bolesti hlavy Méně časté Méně časté
Nespavost Vzácné Méně časté

Poruchy oka
Glaukom Vzácné Není známo
Zvýšený nitrooční tlak Vzácné Není známo
Rozmazané vidění Vzácné Není známo

Srdeční poruchy
Fibrilace síní Vzácné Není známo
Palpitace Vzácné Méně časté
Supraventrikulární tachykardie Vzácné Není známo
Tachykardie Vzácné Není známo

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Kašel Méně časté Méně časté
Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Frekvence
CHOPN
Frekvence
Astma
Faryngitida Méně časté Méně časté
Dysfonie Méně časté Méně časté
Epistaxe Vzácné Vzácné
Bronchospasmus Vzácné Méně časté
Laryngitida Vzácné Není známo
Zánět dutin Není známo Není známo

Gastrointestinální poruchy
Sucho v ústech Časté Méně časté
Zácpa Méně časté Vzácné
Kandidóza úst a hltanu Méně časté Méně časté
Dysfagie Vzácné Není známo
Refluxní choroba jícnu Vzácné Není známo
Zubní kazy Vzácné Není známo
Gingivitida Vzácné Vzácné
Glositida Vzácné Není známo
Stomatitida Není známo Vzácné
Střevní obstrukce, včetně paralytického ileu Není známo Není známo
Nauzea Není známo Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně, poruchy imunitního
systému

Kožní vyrážka Méně časté Méně časté
Pruritus Méně časté Vzácné
Angioneurotický edém Vzácné Vzácné
Kopřivka Vzácné Vzácné
Kožní infekce, vředy na kůži Vzácné Není známo
Suchá kůže Vzácné Není známo
Přecitlivělost (včetně náhlých reakcí) Není známo Vzácné
Anafylaktická reakce Není známo Není známo

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Otoky kloubů Není známo Není známo

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Frekvence
CHOPN
Frekvence
Astma
Poruchy ledvin a močových cest
Retence moči Méně časté Není známo
Dysurie Méně časté Není známo
Infekce močových cest Vzácné Vzácné

Popis vybraných nežádoucích účinků
Často zaznamenanými nežádoucími účinky v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s CHOPN
byly anticholinergní nežádoucí účinky, jako je sucho v ústech, které se vyskytlo u přibližně 2,9 %
pacientů. Suchost v ústech byla zaznamenána u 0,83 % pacientů s astmatem.

V 7 klinických studiích s CHOPN bylo sucho v ústech důvodem k přerušení léčby u 3 z 3282 pacientů
(0,1%) léčených tiotropiem. V 12 klinických studiích s astmatem (u 1930 pacientů) nebyla hlášena
žádná přerušení léčby z důvodu sucha v ústech.

Závažné nežádoucí účinky související s anticholinergním působením zahrnují glaukom, zácpu, střevní
obstrukci včetně paralytického ileu a retenci moči.

Pediatrická populace

Bezpečnostní databáze zahrnuje 560 pediatrických pacientů (296 pacientů ve věku od 1 roku do 11 let
a 264 pacientů ve věku od 12 do 17 let) z 5 placebem kontrolovaných klinických studií s dobami léčby
v rozsahu 12 týdnů až jeden rok. Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků jsou v pediatrické
populaci podobné jako u dospělých pacientů.

Jiné zvláštní skupiny pacientů
Výskyt anticholinergních nežádoucích účinků se může zvyšovat s rostoucím věkem pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Vysoké dávky tiotropium-bromidu mohou vyvolat anticholinergní příznaky a projevy.

Nicméně po inhalaci jednotlivé dávky až 340 mikrogramů tiotropium-bromid nebyly u zdravých
dobrovolníků zaznamenány žádné systémové anticholinergní nežádoucí účinky. Mimo sucha
v ústech/hrdle a sucha nosní sliznice nebyly zaznamenány žádné významné nežádoucí účinky při
podávání dávky až 40 g tiotropia v roztoku k inhalaci po dobu 14 dní u zdravých jedinců s výjimkou
zřetelného snížení sekrece slin od 7. dne.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná inhalační léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí
dýchacích cest, anticholinergika
ATC kód: R03B B
Mechanismus účinku
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinových receptorů. Má
podobnou afinitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách se
tiotropium-bromid kompetitivně a reverzibilně váže na M3 receptory hladké svaloviny průdušek,
antagonizuje cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, což vede uvolnění hladkého
svalstva průdušek. Účinek byl závislý na dávce a trval déle než 24 hodin. Tiotropium-bromid je jako
dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje
přijatelné terapeutické rozmezí předtím, než dojde k výskytu systémových anticholinergních účinků.

Farmakodynamické účinky
Disociace tiotropia zvláště z M3 receptorů je velmi pomalá, vykazuje významně delší poločas
disociace než ipratropium. Disociace z receptorů M2 je rychlejší než z receptorů M3, z čehož byla
ve funkčních in vitro studiích vyvozena (za kinetické kontroly) receptorová selektivita k subtypu Moproti subtypu M2. Klinickým korelátem vysoké účinnosti, velmi pomalé receptorové disociace a
topické inhalační selektivity je významná a dlouhodobá bronchodilatace u pacientů s CHOPN a
astmatem.

Klinická účinnost a bezpečnost u CHOPN
Klinický vývojový program Fáze III zahrnoval dvě roční, dvě 12týdenní a dvě 4týdenní
randomizované dvojitě slepé studie, prováděné u 2901 pacientů s CHOPN (1038 z nich užívalo
tiotropium v dávce 5 g). Roční program se skládal ze dvou studií kontrolovaných placebem. Dvě
12týdenní studie byly kontrolovány jak aktivně (ipratropiem), tak placebem. Ve všech těchto šesti
studiích byly hodnoceny plicní funkce. Vedle toho obě roční studie zahrnovaly hodnocení ukazatelů
zdravotního stavu, a to dyspnoe, kvality života v souvislosti se zdravotním stavem a vliv na
exacerbace.

Studie kontrolované placebem

Plicní funkce
Podání tiotropia v roztoku k inhalaci zajistilo v jedné denní dávce významné zlepšení plicních funkcí
(usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu a usilovná vitální kapacita) během 30 minut po aplikaci
první dávky ve srovnání s placebem (průměrné zlepšení FEV1 ve 30. minutě 0,113 litrů, 95% interval
spolehlivosti (CI):0,102-0,125 litrů,p<0,0001).
Zlepšení plicních funkcí bylo zachováno po dobu 24 hodin v rovnovážném stavu ve srovnání
s placebem (průměrné zlepšení FEV1: 0,122 litrů, 95% interval spolehlivosti (CI):0,106-0,138 litrů,
p<0,0001).
Farmakodynamického rovnovážného stavu bylo dosaženo během jednoho týdne.

Přípravek Spiriva Respimat významně zlepšil ranní a večerní hodnoty PEFR (vrcholová výdechová
rychlost) hodnocené v denních záznamech pacientů v porovnání s placebem (průměrné zlepšení
PEFR:průměrné zlepšení ráno 22 l/min, 95%CI: 18-55 l/min, p<0,0001; večer 26 l/min, 95%CI:
23-30 l/min, p<0,0001). Podávání přípravku Spiriva Respimat vedlo ve srovnání s placebem ke
sníženému užívání úlevové bronchodilatační terapie (průměrné snížení užití úlevové medikace bylo
0,66 použití během dne, 95%CI: 0,51-0,81 použití během dne, p<0,0001).

Bronchodilatační účinek přípravku Spiriva Respimat přetrval po dobu 1 roku podávání bez známek
vzniku tolerance.

Dyspnoe, kvalita života ve vztahu ke zdraví, exacerbace CHOPN v dlouhodobých jednoletých studiích

Dyspnoe
Přípravek Spiriva Respimat významně zlepšil dušnost (hodnoceno pomocí indexu TDI – Transition
Dyspnea Index) v porovnání s placebem (průměrné zlepšení 1,05 jednotek; 95%CI: 0,73-1,jednotek, p<0,0001). Toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu léčby.

Kvalita života ve vztahu ke zdraví
Zlepšení celkového průměrného skóre hodnocení kvality života pacientů (za použití Respiračního
dotazníku nemocnice Sv. Jiří - St. George's Respiratory Questionnaire) mezi přípravkem Spiriva
Respimat a placebem bylo na konci dvou jednoročních studií3,5 jednotek (95% CI: 2,1-4,9,
p<0,0001). Pokles o 4 jednotky je v současnosti považován za klinicky významný.

Exacerbace CHOPN
Ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných klinických studiích
s trváním v délce jednoho roku vedla léčba přípravkem Spiriva Respimat k významnému snížení rizika
exacerbací CHOPN ve srovnání s placebem. Exacerbace CHOPN byla definována jako „komplex
nejméně dvou respiračních příhod/příznaků trvající po dobu tří dnů nebo delší, které si vyžádaly
změnu v léčbě (předepsání antibiotik a/nebo systémových kortikoidů a/nebo významnou změnu
předepsané respirační medikace)”.
Léčba přípravkem Spiriva Respimat vedla ke snížení rizika hospitalizace z důvodu exacerbace
CHOPN (významnému v přiměřeně mocné rozsáhlé studii exacerbací).
Složená analýza dvou studií fáze III a oddělená analýza dodatečné studie exacerbací je uvedena
v tabulce 1. Jako souběžná léčba byla povolena veškerá respirační medikace s výjimkou
anticholinergik a beta-sympatomimetik s dlouhodobým účinkem, tj. rychle působící
beta-sympatomimetika, inhalační kortikoidy a xanthiny. Ve studii exacerbací byla navíc povolena
beta-sympatomimetika s dlouhodobým účinkem.

Tabulka 1: Statistická analýza exacerbací CHOPN a exacerbací CHOPN s hospitalizací u pacientů se
středně těžkou až velmi těžkou CHOPN

Studie
(NSpiriva, Nplacebo)
Cíl studie Spiriva
Respimat
Placebo Redukce
rizika v %
(95% CI)a
P
Jednoletá studie
fáze III,
složená analýzad

(670, 653)
Dny do první exacerbace CHOPN 160a 86a (16 až 40)b
<0,0001b
Průměrná frekvence incidence
exacerbací na pacient-rok
0,78c 1,00c (8 až 33)c
0,002c
Doba do první exacerbace CHOPN
s hospitalizací
(-16 až 51)b
0,20b
Průměrná frekvence incidence
exacerbací s hospitalizací na
pacient-rok
0,09c 0,11c (-4 až 38) c
0,096c
Jednoletá studie
exacerbací fáze
IIIb

(1939, 1953)
Dny do první exacerbace CHOPN 169a 119a (23 až 37)b
<0,0001b
Průměrná frekvence incidence
exacerbací na pacient-rok
0,69c 0,87c (13 až 28)c
<0,0001c
Doba do první exacerbace CHOPN
s hospitalizací
(10 až 41)b
0,003b
Průměrná frekvence incidence
exacerbací s hospitalizací na
pacient-rok
0,12c 0,15c (7 až 30)c
0,004c
a Doba do první příhody: dny s léčbou, při které 25% pacientů mělo nejméně jednu exacerbaci
CHOPN/exacerbaci CHOPN s hospitalizací. Ve studii A 25% pacientů užívajících placebo mělo exacerbaci do
112. dne, zatímco u přípravku Spiriva Respimat mělo 25% pacientů exacerbaci do 173. dne (p=0,09); ve studii B
25% pacientů užívajících placebo mělo exacerbaci do 74. dne, zatímco u přípravku Spiriva Respimat mělo25%
pacientů exacerbaci do 149. dne (p<0,0001).
b Poměry rizika byly stanoveny pomocí Coxova proporčního modelu rizika. Redukce rizika v procentech je (1 - poměr rizika).
c Poissonovská regrese. Redukce rizika je 100 (1 - poměr výskytu).
d Složení bylo stanoveno při návrhu designu studií. Cíle studie exacerbací byly významně zlepšeny
v individuálních analýzách dvou jednoletých studií.

Dlouhotrvající studie kontrolovaná aktivní látkou

Za účelem srovnání účinnosti a bezpečnosti přípravku Spiriva Respimat a Spiriva HandiHaler (5,pacientů používalo přípravek Spiriva Respimat; 5,694 pacientů používalo přípravek Spiriva
HandiHaler) byla provedena dlouhodobá rozsáhlá randomizovaná dvojitě zaslepená aktivní látkou
kontrolovaná studie s délkou trvání až 3 roky. Primárními cíli byly čas do první exacerbace CHOPN,
čas do úmrtí ze všech příčin, a v podstudii (u 906 pacientů) byl hodnocen parametr through FEV(hodnota před podáním dávky).

Čas do první exacerbace CHOPN byl v průběhu studie u přípravku Spiriva Respimat a Spiriva
HandiHaler numericky srovnatelný (poměr rizik (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 0,98 s 95%
intervalem spolehlivosti 0,93 až 1,03). Medián počtu dní do první exacerbace CHOPN byl 756 dní
u přípravku Spiriva Respimat a 719 dní pro Spiriva HandiHaler.

Bronchodilatační účinek přípravku Spiriva Respimat se udržel po dobu 120 týdnů a byl srovnatelný
s účinkem pozorovaným u přípravku Spiriva HandiHaler. Průměrný rozdíl v parametru through FEVmezi přípravkem Spiriva Respimat a přípravkem Spiriva HandiHaler byl -0,010 litru (95% interval
spolehlivosti -0,038 až 0,018 litru).

V postmarketingové studii TIOSPIR srovnávající přípravky Spiriva Respimat a Spiriva HandiHaler
byla mortalita ze všech příčin včetně následného sledování vitálního stavu u přípravku Spiriva
Respimat a Spiriva HandiHaler srovnatelná (poměr rizik (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 0,96,
95% interval spolehlivosti 0,84 – 1,09). Expozice léčivé látce odpovídala 13,135 a 13,paciento-rokům.

V placebem kontrolovaných studiích se sledováním vitálního stavu do konce zamýšlené léčebné
periody vykázal přípravek Spiriva Respimat numerický nárůst mortality ze všech příčin ve srovnání
s placebem (poměr frekvence (95% interval spolehlivosti) 1,33 (0,93, 1,92), s léčebnou expozicí vůči
přípravku Spiriva Respimat 2574 paciento-roků; rozdíl v mortalitě byl pozorován u pacientů se
známými poruchami srdečního rytmu. Přípravek Spiriva HandiHaler vykázal 13% snížení rizika úmrtí
((poměr rizik zahrnující následné sledování vitálního stavu (tiotropium/placebo) = 0,87; 95% interval
spolehlivosti 0,76 až 0,99)). Léčebná expozice vůči přípravku Spiriva HandiHaler byla
10927 paciento-roků. Ani u podskupiny pacientů se známými poruchami srdečního rytmu ve studii
s přípravkem Spiriva HandiHaler kontrolované placebem ani ve studii TIOSPIR srovnávající
přípravky Spiriva HandiHaler a Spiriva Respimat nebyl zaznamenán rozdíl v riziku mortality.

Klinická účinnost a bezpečnost u astmatu

Klinický program fáze III u dospělých pacientů trpících perzistujícím astmatem zahrnoval dvě
jednoleté randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie s celkem 907 pacienty
s astmatem (453 užívalo přípravek Spiriva Respimat), léčených kombinací inhalačního kortikosteroidu
(≥ 800 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu) spolu s LABA. Primárními sledovanými cíli studií
bylo hodnocení parametru plicních funkcí a výskyt těžkých exacerbací astmatu.

Studie astmatu PrimoTinA
Ve dvou jednoročních studiích u pacientů s částečnou nebo nedostatečnou kontrolou astmatu i při
udržovací léčbě přinejmenším IKS (≥ 800 μg budesonidu/den nebo ekvivalent) plus LABA, vykázal
přípravek Spiriva Respimat klinicky významné zlepšení funkce plic oproti placebu, když byl podáván
jako přídatná léčba k léčbě IKS/LABA.

Ve 24. týdnu bylo průměrné zlepšení hodnoty vrcholového FEV1 0,110 litru (95% CI: 0,063 až
0,158 litru, p<0,0001), minimální hodnota FEV1 se v průměru zlepšila o 0,093 litru (95% CI: 0,050 až
0,137 litru, p<0,0001). Zlepšení plicních funkcí ve srovnání s placebem se udrželo po dobu 24 hodin.

Ve studiích PrimoTinA u pacientů s částečnou nebo nedostatečnou kontrolou astmatu (n = 453)
léčených kombinací IKS plus LABA snížila přídatná léčba tiotropiem riziko těžkých exacerbací
astmatu o 21% v porovnání se skupinou pacientů léčených IKS plus LABA plus placebo (n = 454).
Snížení rizika průměrného počtu těžkých exacerbací astmatu na pacienta a rok bylo 20%.

To bylo podpořeno 31% snížením rizika zhoršení astmatu a 24% snížením rizika průměrného počtu
příhod zhoršení astmatu na pacienta a rok (viz tabulka 2).
Tabulka 2: Exacerbace u pacientů s částečnou nebo nedostatečnou kontrolou astmatu léčených IKS
(≥ 800 μg budesonidu/den nebo ekvivalent) plus LABA (Studie PrimoTinA)

Studie

Cíl Spiriva Respimat,
přídatná léčba
u pacientů
léčených alespoň
IKSa/LABA
(n = 453)
Placebo,
přídatná léčba
u pacientů
léčených alespoň
IKSa/LABA
(n = 454)
% snížení
rizika
(95% CI)a
Hodnota p
Dvě 1-roční
studie fáze III,
souhrnná
analýza


Počet dní do 1. těžké
exacerbace astmatu
282c 226c 21b
(0, 38)
0,Průměrný počet
těžkých exacerbací
astmatu/pacient-rok
0,530 0,663 20d
(0, 36)
0,Počet dní do 1.
zhoršení astmatu
315c 181c 31b
(18, 42)
<0,Průměrný počet příhod
zhoršení
astmatu/pacient-rok
2,145 2,835 24d
(9, 37)
0,a ≥ 800 μg budesonidu/den nebo ekvivalent
b Poměr rizik, interval spolehlivosti a hodnoty p byly získány pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik s léčbou coby
parametrem účinnosti. Procentuální snížení rizika je 100 (1 – poměr rizik).
c Čas do první příhody: počet dní léčby, kdy 25%/50% pacientů prodělalo nejméně jednu těžkou exacerbaci/zhoršení astmatu
d Poměr četností byl stanoven pomocí Poissonovy regrese s logaritmem expozice (v letech) coby vyvažujícím parametrem.
Procentuální snížení rizika je 100 (1-poměr četnosti).

Pediatrická populace

CHOPN
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Spiriva Respimat u všech podskupin pediatrické populace v rámci diagnózy CHOPN
(viz bod 4.2 pro informace o pediatrickém použití).

Astma
Všechny studie v klinickém programu fáze III u pediatrických pacientů (1 - 17 let) trpících
perzistujícím astmatem byly randomizované, dvojitě zaslepené a kontrolované placebem. Všem
pacientům byla ponechána základní terapie včetně léčby inhalačními kortikosteroidy.

Těžké astma
Dospívající (12 - 17 let)
Ve 12týdenní studii PensieTinA-asthma bylo zahrnuto celkem 392 pacientů (130 z nich užívalo
přípravek Spiriva Respimat), u kterých byly přítomny symptomy astmatu navzdory léčbě vysokými
dávkami inhalačního kortikosteroidu spolu s jedním dalším lékem určeným ke kontrole astmatu nebo
navzdory léčbě střední dávkou inhalačního kortikosteroidu spolu s dvěma dalšími léky určenými ke
kontrole astmatu.

Pro pacienty ve věku 12 - 17 let byla vysoká dávka inhalačního kortikosteroidu definována jako dávka
> 800 - 1600 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu; střední dávka inhalačního kortikosteroidu
jako 400 - 800 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu. Vedle toho mohli pacienti ve věku 12-14 let
dostávat dávku inhalačního kortikosteroidu > 400 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu spolu
s alespoň jedním dalším lékem určeným ke kontrole astmatu, nebo ≥ 200 μg budesonidu/den nebo
jeho ekvivalentu spolu s alespoň dvěma dalšími léky určenými ke kontrole astmatu.

V této studii prokázala léčba přípravkem Spiriva Respimat zlepšení plicních funkcí oproti placebu,
když byl podáván jako přídatný lék k základní léčbě, nicméně rozdíly ve vrcholové hodnotě (peak) a
trough hodnotě parametru FEV1 nebyly statisticky významné.

• Ve 12. týdnu bylo průměrné zlepšení hodnoty vrcholového FEV1 0,090 litru (95% CI: -0,019 až
0,198 litru, p=0,1039), minimální hodnota FEV1 se v průměru zlepšila o 0,054 litru (95%
CI: -0,061 až 0,168 litru, p=0,3605).
• Ve 12. týdnu došlo díky léčbě přípravkem Spiriva Respimat k významnému zlepšení ranní a
večerní hodnoty parametru PEF (ráno 17,4 litru/min; 95% CI: 5,1 až 29,6 litru/min; večer
17,6 litru/min; 95% CI: 5,9 až 29,6 litru/min).

Děti (6 - 11 let)
Ve 12týdenní studii VivaTinA-asthma bylo zahrnuto celkem 400 pacientů (130 z nich užívalo
přípravek Spiriva Respimat), u kterých byly přítomny symptomy astmatu navzdory léčbě vysokými
dávkami inhalačního kortikosteroidu spolu s jedním dalším lékem určeným ke kontrole astmatu nebo
navzdory léčbě střední dávkou inhalačního kortikosteroidu spolu s dvěma dalšími léky určenými ke
kontrole astmatu. Vysoká dávka inhalačního kortikosteroidu byla definována jako dávka > 400 μg
budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu a střední dávka jako 200 – 400 μg budesonidu/den nebo jeho
ekvivalentu.
V této studii prokázala léčba přípravkem Spiriva Respimat významné zlepšení plicních funkcí oproti
placebu, když byl podáván jako přídatný lék k základní léčbě.

• Ve 12. týdnu bylo dosaženo průměrného zlepšení hodnoty vrcholového FEV1 0,139 litru (95%
CI: 0,075 až 0,203 litru, p<0,0001) a minimální hodnota FEV1 se v průměru zlepšila o 0,087 litru
(95% CI: 0,019 až 0,154 litru, p=0,0117).

Středně těžké astma
Dospívající (12 - 17 let)
V jednoleté studii RubaTinA-asthma bylo zahrnuto celkem 397 pacientů (134 z nich užívalo přípravek
Spiriva Respimat), u kterých byly přítomny symptomy astmatu navzdory léčbě středními dávkami
inhalačního kortikosteroidu (200 - 800 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu u pacientů ve věku
12 - 14 let, nebo 400 - 800 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu u pacientů ve věku 15-17 let).
Léčba přípravkem Spiriva Respimat přinesla významné zlepšení plicních funkcí oproti placebu, když
byl podáván jako přídatný lék k základní léčbě.

Děti (6 - 11 let)
V jednoleté studii CanoTinA-asthma bylo zahrnuto celkem 401 pacientů (135 z nich užívalo přípravek
Spiriva Respimat), u kterých byly přítomny symptomy astmatu navzdory léčbě středními dávkami
inhalačního kortikosteroidu (200 - 400 μg budesonidu/den nebo jeho ekvivalentu). Léčba přípravkem
Spiriva Respimat přinesla významné zlepšení plicních funkcí oproti placebu, když byl podáván jako
přídatný lék k základní léčbě.

Děti (1 - 5 let)
Do 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze II/III
(NinoTinA-astma) bylo zařazeno celkem 101 dětí s astmatem (31 z nich užívalo přípravek Spiriva
Respimat) při základní léčbě inhalačním kortikosteroidem. K podávání studijní medikace byl u pacientů používán inhalační nástavec Aerochamber plus Flow-Vu® s ventilem a obličejovou maskou.

Primárním cílem studie byla bezpečnost; hodnocení účinnosti mělo exploratorní charakter.

Počty a procenta pacientů, kteří hlásili nežádoucí účinek bez ohledu na souvislosti, jsou uvedeny
v tabulce 3. Počet astmatických nežádoucích účinků byl nižší u přípravku Spiriva Respimat ve
srovnání s placebem. Exploratorní hodnocení účinnosti nevykázalo rozdíly pro přípravek Spiriva
Respimat a placebo.

Tabulka 3: Frekvence výskytu nežádoucích účinků u pacientů hlášených u ≥ 5 pacientů ve studii
NinoTinA-asthma (děti ve věku 1 až 5 let)

Placebo n (%) Spiriva Respimat n (%)
Počet pacientů 34 (100,0) 31 (100,0)
Pacienti s jakýmkoli nežádoucím účinkem 25 (73,5) 18 (58,1)
Nazofaryngitida 5 (14,7) 2 (6,5)
Infekce horních cest dýchacích 1 (2,9) 5 (16,1)
Astma* 10 (29,4) 2 (6,5)
Pyrexie 6 (17,6) 3 (9,7)
*Pod termín „astma“ byly zahrnuty také pojmy nižší úrovně databáze MedDRA jako “zhoršení astmatu“ nebo “exacerbace
astmatu“.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Spiriva Respimat u podskupiny pediatrické populace mladší než 1 rok (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost u cystické fibrózy (CF):

Klinický vývojový program u CF zahrnoval 3 multicentrické studie s 959 pacienty ve věku 5 měsíců a
vyšším. Pacienti do 5 let věku používali nástavec (AeroChamber Plus®) s obličejovou maskou a byli
zahrnuti pouze do hodnocení bezpečnosti. Dvě pivotní studie (studie fáze II pro stanovení dávky a
konfirmační studie fáze III) srovnávaly vliv na plicní funkce (procento predikované hodnoty FEVAUC0-4h a FEV1 hodnoty) přípravku Spiriva Respimat (tiotropium 5 μg: 469 pacientů) oproti placebu
(315 pacientů) ve 12 týdnů trvajících randomizovaných dvojitě zaslepených periodách. Studie fáze III
zahrnovala také dlouhodobou otevřenou rozšířenou studii s trváním až 12 měsíců. V těchto studiích
byly jako souběžná léčba povoleny veškeré respirační medikace kromě anticholinergik, tj.
beta-agonisté s dlouhodobým účinkem, mukolytika a antibiotika.

Účinky na plicní funkce jsou uvedeny v tabulce 4. Nebylo pozorováno žádné významné zlepšení
příznaků a zdravotního stavu (exacerbace hodnoceny podle Dotazníku na respirační a systémové
příznaky (Respiratory and Systemic Symptoms Questionnaire) a Dotazníku na kvalitu života při
cystické fibróze (Cystic Fibrosis Questionnaire)).

Tabulka 4: Upravený průměrný rozdíl od placeba pro absolutní změny od výchozího stavu po
12 týdnech
Fáze II Fáze III
Všichni pacienti
(nSpiriva = 176,
nplacebo = 168)
Všichni pacienti
(nSpiriva = 293,
nplacebo = 147)
≤ 11 let věku ≥ 12 let věku
(nSpiriva = 95,
nplacebo = 47)
(nSpiriva = 198,
nplacebo = 100)
průměr
(95% CI)
hodnota p průměr
(95% CI)
hodnota p průměr
(95% CI)
průměr
(95% CI)
FEV1AUC0-4h
(% predikované
hodnoty) a
absolutní změny
3,(1,67; 5,12) < 0,1,(-0,27; 3,55) 0,-0,(-4,58; 3,32)
2,(0,50; 4,65)
FEV1AUC0-4h
(litry)
absolutní změny
0,(0,05; 0,14) < 0,0,(0,02; 0,12) 0,0,(-0,07; 0,08)
0,(0,03; 0,17)
Trough FEV(% predikované
hodnoty) a
absolutní změny
2,(0,38; 4,06) 0,1,-0,50; 3,30 0,-1,(-5,20; - 271)
2,(0,49; 4,62)
Trough FEV1
(litry)
absolutní změny
0,(0,01; 0,11) 0,0,(0,02; 0,12) 0,-0,(-0,08; 0,06)
0,(0,03; 0,17)
a Co-primární sledovaní cíloví ukazatelé

Všechny nežádoucí účinky pozorované ve studiích u pacientů s CF jsou známé nežádoucí účinky
tiotropia (viz bod 4.8). Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které byly považovány za
související během 12 týdnů trvající dvojitě zaslepené periody, byly kašel (4,1%) a sucho v ústech
(2,8%).

Počet a procento pacientů, kteří hlásili nežádoucí účinky vyžadující zvláštní pozornost u onemocnění
cystickou fibrózou bez ohledu na souvislost s tiotropiem, jsou uvedeny v tabulce 5. Počet projevů a
symptomů, které se manifestují u cystické fibrózy, během terapie tiotropiem statisticky nevýznamně
vzrostl, zejména u pacientů ≤ 11 let věku.

Tabulka 5: Procento pacientů s nežádoucími účinky vyžadující zvláštní pozornost u onemocnění
cystickou fibrózou podle věkových skupin během 12 týdnů léčby bez ohledu na souvislost s terapií
tiotropiem (souhrnná data ze studie fáze II a fáze III)

≤ 11 let věku ≥ 12 let věku
nplacebo = 96 nSpriva = 158 nplacebo = 215 nSpriva = Bolest břicha 7,3 7,0 5,1 6,Zácpa 1,0 1,9 2,3 2,Distální intestinální obstrukční syndrom 0,0 0,0 1,4 1,Infekce respiračního traktu 34,4 36,7 28,4 28,Zvýšené množství sputa 1,0 5,1 5,6 6,Exacerbace 10,4 14,6 18,6 17,„Syndrom distální intestinální obstrukce“ a „zvýšené množství sputa“ jsou preferovanými termíny MedDRA. „Infekce
respiračního traktu“ představují termín MedDRA vyšší úrovně pro označení skupiny. „Bolest břicha“, „zácpa“ a
„exacerbace“ jsou soubory preferovaných termínů MedDRA.

U 34 pacientů (10,9 %) randomizovaných do skupiny užívající placebo a 56 pacientů (12 %)
randomizovaných do skupiny používající přípravek Spiriva Respimat se vyskytla závažná nežádoucí
příhoda.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Spiriva Respimat v podskupině pediatrických pacientů mladších než 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

a) Všeobecný úvod

Tiotropium-bromid je achirální kvartérní amoniová sloučenina špatně rozpustná ve vodě. Podává se ve
formě roztoku k inhalaci prostřednictvím inhalátoru Respimat. Přibližně 40% inhalované dávky se
ukládá v cílovém orgánu, tj. v plicích, zbývající množství v gastrointestinálním traktu. Některé z níže
uvedených farmakokinetických údajů byly zjištěny při podávání dávek vyšších, než jsou doporučené
dávky léčebné.

b) Všeobecné vlastnosti léčivé látky po podání léčivého přípravku

Absorpce: Údaje o vylučování močí naznačují, že po inhalaci mladými zdravými dobrovolníky
dosáhne systémové cirkulace přibližně 33% inhalované dávky. Perorální roztoky tiotropium-bromidu
mají absolutní biologickou dostupnost 2-3%. Neočekává se ovlivnění vstřebávání této kvartérní
amoniové sloučeniny potravou.
Maximální plazmatické koncentrace tiotropia byly zaznamenány 5-7 minut po inhalaci.
Za rovnovážného stavu byly dosaženy vrcholové plazmatické hladiny tiotropia u pacientů s CHOPN
10,5 pg/ml a rychle klesaly multikompartmentovým způsobem. Minimální plazmatické koncentrace
v rovnovážném stavu činily 1,60 pg/ml.
Vrcholové plazmatické koncentrace tiotropia v rovnovážném stavu 5,15 pg/ml bylo dosaženo 5 minut
po podání stejné dávky pacientům s astmatem.
Systémová expozice tiotropia po inhalaci inhalátorem Respimat byla podobná expozici tiotropia
inhalovaného pomocí inhalátoru HandiHaler.

Distribuce: Léčivo je ze 72% vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je 32 l/kg.
Lokální koncentrace v plicích nejsou známy, ale způsob podávání vede k podstatně vyšším
koncentracím v plicích. Studie u potkanů ukázaly, že tiotropium neproniká ve významném množství
přes hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace: Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí ze 74%
nezměněné sloučeniny po intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkům. Ester
tiotropium-bromid je neenzymaticky štěpen na alkohol (N-methylskopin) a na kyselinu
(dithienylglykolová kyselina), které na muskarinové receptory nepůsobí.
Studie in vitro s jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že jistá část léku (20% dávky
po intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na cytochromu P 450 (CYP) a
následnou konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu.
In vitro studie s jaterními mikrozomy ukazují, že tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory
CYP 2D6 (a 3A4), chinidinem, ketokonazolem a gestodenem. CYP 2D6 a 3A4 jsou tedy zapojeny do
metabolické cesty, která odpovídá za vylučování menšího podílu dávky. Tiotropium-bromid dokonce i
v koncentracích překračujících terapeutické koncentrace neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 a 3A jaterních mikrozomů lidí.

Eliminace: Efektivní poločas tiotropia nastává u zdravých dobrovolníků a pacientů s CHOPN mezi
27-45 hodinami po inhalaci. Efektivní poločas byl u pacientů s astmatem 34 hodin. Celková clearance
po intravenózním podání u mladých zdravých dobrovolníků byla 880 ml/min. Intravenózně podané
tiotropium je vylučováno hlavně močí v nezměněné formě (74 %). Po inhalačním podání roztoku
pacientům s CHOPN činí vylučování močí v rovnovážném stavu 18,6 % (0,93 μg) dávky, zbytek
představuje zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný stolicí. Po inhalačním podání roztoku
zdravým dobrovolníkům činí vylučování močí 20,1 – 29,4 % dávky, zbytek představuje zejména
nevstřebaný lék ze střeva vylučovaný stolicí. U pacientů s astmatem se 11,9 % (0,595 μg) dávky
vylučuje v nezměněné formě močí po dobu 24 hodin po podání dávky za rovnovážného stavu. Renální
clearance tiotropia překračuje clearanci kreatininu, což svědčí o jeho sekreci do moči.
Při dlouhodobém inhalačním podávání jednou denně u pacientů s CHOPN bylo dosaženo
farmakokinetického rovnovážného stavu do 7. dne bez jeho další kumulace.

Linearita/nelinearita: Tiotropium vykazuje v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku
nezávislou na lékové formě.

c) Vlastnosti léku při podávání zvláštním skupinám pacientů

Starší pacienti: Jak lze očekávat u všech přednostně renálně vylučovaných léků, je pokročilý věk
spojený s poklesem renální clearance tiotropia (z 347 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku  65 let na
275 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku  65 let). Pokročilý věk nevedl k odpovídajícímu zvýšení
AUC0-6,ss nebo hodnot Cmax,ss. Nebylo zjištěno, že by se expozice vůči tiotropiu měnila s věkem
astmatických pacientů.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Při inhalačním podávání tiotropia jednou denně u pacientů
s CHOPN v rovnovážném stavu měla mírná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu CLCR
50-80 ml/min) za následek lehké zvýšení hodnoty AUC0-6,ss (o 1,8 – 30 % vyšší) a podobně byla
ovlivněna i hodnota Cmax,ss ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CLCR > 80 ml/min).
U pacientů s CHOPN se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
 50 ml/min) vedlo intravenózní podání jedné dávky tiotropia ke zdvojnásobení jeho celkové expozice
(82% nárůst AUC0-4h a 52% nárůst Cmax) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, což bylo
potvrzeno plazmatickými koncentracemi po inhalaci suchého prášku.
U astmatických pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CLCR 50-80 ml/min) nevedla inhalace
tiotropia k významnému zvýšení expozice ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater: Nepředpokládá se, že by jaterní insuficience měla nějaký významný
vliv na farmakokinetiku tiotropia. Tiotropium je přednostně eliminováno renálně (74 % u mladých
zdravých dobrovolníků) a prostým neenzymatickým esterickým štěpením na farmakologicky neaktivní
metabolity.

Japonští pacienti s CHOPN: Ve zkřížené srovnávací studii byla průměrná vrcholová plazmatická
koncentrace tiotropia v rovnovážném stavu 10 minut po podání dávky inhalačně o 20 % až 70 % vyšší
u japonských pacientů s CHOPN, v porovnání s bělošskou populací. Nebyl však zaznamenán žádný
signál vyšší mortality nebo kardiálního rizika u japonských pacientů ve srovnání s bělošskou populací.
Pro další etnika nebo rasy jsou k dispozici jen nedostačující farmakokinetické údaje.

Pediatrická populace:

Astma
Vrcholová a celková expozice (dle AUC a vylučování močí) tiotropia je srovnatelná mezi pacienty
s astmatem ve věku 6 - 11 let, 12 - 17 let a ≥ 18 let. Na základě hodnot vylučování močí byla celková
expozice tiotropia u pacientů ve věku od 1 roku do 5 let o 52 až 60 % nižší než u ostatních skupin
s pacienty vyššího věku. Bylo zjištěno, že po adjustaci na plochu povrchu těla jsou údaje o celkové
expozici ve všech věkových skupinách srovnatelné. Přípravek Spiriva Respimat byl u pacientů ve
věku od 1 roku do 5 let podáván pomocí inhalačního nástavce s ventilem a obličejovou maskou.

CHOPN
Do programu nebyli zařazeni žádní pediatričtí pacienti s CHOPN (viz bod 4.2).

Cystická fibróza
Po inhalaci 5 μg tiotropia byla plazmatická hladina tiotropia u pacientů s CF od 5 let věku 10,1 pg/ml
minut po podání dávky v rovnovážném stavu, a poté rychle klesala. Podíl dávky dostupný u pacientů
s CF do 5 let věku, kteří používali nástavec a masku, byl přibližně 3-4x nižší, než podíl dávky
pozorovaný u pacientů s CF od 5 let věku. Expozice tiotropia byla u pacientů s CF do 5 let věku
závislá na tělesné hmotnosti.

d) Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)

Neexistuje žádná přímá souvislost mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mnoho účinků pozorovaných v průběhu konvenčních studií zabývajících se farmakologickou
bezpečností, toxicitou při opakovaném podávání a reprodukční toxicitou může být vysvětleno
anticholinergními vlastnostmi tiotropium-bromidu. Typickými účinky pozorovanými u zvířat byla
snížená konzumace potravy, snížení přírůstku tělesné hmotnosti, sucho v ústech a nosu, snížená tvorba
slz a slin, mydriáza a zrychlení srdeční frekvence.
Dalšími významnými změnami zaznamenanými v průběhu studií toxicity při opakovaném podávání
bylo mírné podráždění dýchacích cest u potkanů a myší projevující se rinitidou a změnami epitelu
nosní dutiny a hrtanu, prostatitida spolu s proteinovými depozity a litiáza močového měchýře potkanů.

U mladých potkanů při expozici od 7. postnatálního dne do dosažení pohlavní zralosti byly
pozorovány stejné přímé a nepřímé farmakologické změny jako ve studiích toxicity při opakovaném
podávání, podobně jako rinitida. Nebyla zaznamenána žádná systémová toxicita ani žádné
toxikologicky významné účinky na klíčové parametry vývoje, vývoj průdušnice nebo klíčových
orgánů.

Škodlivé účinky ve vztahu k březosti, vývoji embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji bylo
možno zaznamenat pouze při dávkách toxických pro matky. Tiotropium-bromid nebyl teratogenní pro
potkany ani pro králíky. Ve všeobecných reprodukčních studiích a studiích fertility u potkanů nebyl
zjištěn při jakémkoliv dávkování žádný náznak nežádoucího účinku na plodnost nebo schopnost
rozmnožování, jak u léčených rodičů, tak i u jejich potomků.
Respirační (podráždění) a urogenitální (prostatitida) změny a reprodukční toxicita byly pozorovány při
lokální i systémové expozici více než pětkrát vyšší než při expozici terapeutické. Studie zabývající se
genotoxicitou a kancerogenním potenciálem neodhalily pro člověka žádné zvláštní riziko.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Benzalkonium-chlorid
Dinatrium-edetát
Čištěná voda
Kyselina chlorovodíková 3,6% (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Doba použitelnosti náplně od prvního použití: 3 měsíce

Doba použitelnosti inhalátoru od prvního použití: 1 rok

Doporučené použití: 6 náplní na jeden inhalátor

Poznámka: Správné fungování inhalátoru RESPIMAT pro opakované použití bylo ověřeno testy při
použití inhalátoru pro uvolnění 540 vstřiků (což odpovídá použití 9 náplní).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Druh a materiál nádobky, která je v kontaktu s přípravkem:
Roztok je naplněn do polyethylen/polypropylenového zásobníku s polypropylenovým víčkem se
vsazeným silikonovým těsnícím kroužkem. Zásobník je vložen do hliníkové nádobky.
Jedna náplň obsahuje 4 ml roztoku k inhalaci.

Velikosti balení a inhalátory v balení:

Jednoduché balení: 1 inhalátor Respimat pro opakované použití a 1 náplň poskytující 60 vstřiků
(30 léčivých dávek).
Trojité balení: 1 inhalátor Respimat pro opakované použití a 3 náplně, každá poskytující 60 vstřiků
(30 léčivých dávek).
Balení s jednou náplní: 1 náplň poskytující 60 vstřiků (30 léčivých dávek).
Balení se třemi náplněmi: 3 náplně, každá poskytující 60 vstřiků (30 léčivých dávek).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 55216 Ingelheim am Rhein
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/666/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. 10. 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 27. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 12.