ROSUVASTATIN AUROVITAS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosuvastatin Aurovitas 10 mg potahované tablety
Rosuvastatin Aurovitas 20 mg potahované tablety
Rosuvastatin Aurovitas 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna 10 mg tableta obsahuje 45,878 mg monohydrátu laktosy, 0,015 mg hlinitého laku červeně allura AC
a 0,013 mg oranžové žluti.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna 20 mg tableta obsahuje 91,755 mg monohydrátu laktosy, 0,029 mg hlinitého laku červeně allura AC
a 0,025 mg oranžové žluti.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna 40 mg tableta obsahuje 183,510 mg monohydrátu laktosy, 0,059 mg hlinitého laku červeně allura
AC a 0,051 mg oranžové žluti.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Rosuvastatin Aurovitas tablety 10 mg:
Růžové, kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 5,8 mm, s vyraženým nápisem „J" na jedné
straně a „54“ na druhé straně.

Rosuvastatin Aurovitas tablety 20 mg:
Růžové, kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 7,4 mm, s vyraženým nápisem „J" na jedné
straně a „55“ na druhé straně.

Rosuvastatin Aurovitas tablety 40 mg:
Růžové, oválné bikonvexní potahované tablety, s vyraženým nápisem "J" na jedné straně a „56“ na druhé
straně. Rozměry tablet jsou 12,1 mm x 7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolemie
Dospělí, dospívající a děti od 6 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa včetně heterozygotní
familiární hypercholesterolemie) nebo smíšenou dyslipidemií (typu IIb) jako doplněk k dietním opatřením
v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a další nefarmakologickou léčbu (například tělesnou
aktivitu, snížení tělesné hmotnosti) není uspokojivá.

Dospělí, dospívající a děti od 6 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk diety a
jiné hypolipidemické léčby (např. aferézy LDL), nebo samostatně, pokud se tyto způsoby léčby
nedoporučují.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu, která má
pokračovat i během léčby. Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi
pacienta na léčbu v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.

Rosuvastatin Aurovitas se může podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem i bez jídla.

Léčba hypercholesterolemie
Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg perorálně jednou denně u pacientů, kteří dosud statiny
neužívali nebo u pacientů, kteří jsou převedeni z jiného inhibitoru HMG CoA reduktázy. Počáteční dávka
se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího kardiovaskulárního rizika a rizika
možných nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit
na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1).

Vzhledem k vyšší četnosti hlášení nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním dávky 40 mg ve
srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8), titrace dávky až na 40 mg přichází v úvahu pouze u pacientů
s těžkou hypercholesterolemií s vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména u pacientů s familiární
hypercholesterolemií), u kterých nebylo dosaženo cíle jejich léčby při podávání dávky 20 mg a u kterých
bude prováděno pravidelné sledování (viz bod 4.4). V případě, že se přechází na dávku 40 mg,
doporučuje se dohled specialisty.

Přípravek Rosuvastatin Aurovitas v síle 5 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné
přípravky s obsahem rosuvastatinu v síle 5 mg.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Pediatrické použití přípravku má být vyhrazeno pouze specialistům.


Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stádium podle Tannera < II-V)
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá počáteční dávka 5 mg
denně.

• U dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka
v rozmezí 5-10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost
a účinnost dávek vyšších než 10 mg.
• U dětí ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka
v rozmezí 5-20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost
a účinnost dávek vyšších než 20 mg.

Titrace dávky se má provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak se
doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem
mají děti a dospívající dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta má pokračovat i
v průběhu léčby rosuvastatinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená maximální dávka u dětí ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií
je 20 mg jednou denně.
Doporučena počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a
předchozí zkušenosti s použitím statinů. Dávka má být titrována podle individuální odpovědi a tolerance u
pediatrických pacientů, jak je uvedeno v doporučeních pro pediatrickou léčbu (viz bod 4.4), až na
maximální dávku 20 mg jednou denně. Děti a dospívající mají dodržovat standardní cholesterol snižující
dietu před zahájením léčby rosuvastatinem a v této dietě pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem.

U této populace existují pouze omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.

Tableta 40 mg není vhodná k použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 6 let
Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se
nedoporučuje podávat Rosuvastatin Aurovitas dětem mladším než 6 let.

Starší pacienti
U pacientů starších než 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku
není třeba dále upravovat s ohledem na věk.

Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. U pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená zahajovací
dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikována. U
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je použití rosuvastatinu kontraindikováno pro všechny dávky
(viz body 4.3 a 5.2).

Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater
U osob se skóre Child-Pugh 7 nebo nižším nenastalo žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinu.
Zvýšená systémová expozice však byla pozorována u osob se skóre Child-Pugh 8 a 9 (viz bod 5.2). U
těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním rosuvastatinu
pacientům s Child-Pugh skóre vyšším než 9. Přípravek Rosuvastatin Aurovitas je kontraindikován u
pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).


Etnické rozdíly
U pacientů asijského původu byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Pro
pacienty s asijskými předky je doporučená zahajovací dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u těchto pacientů
kontraindikována.

Genetický polymorfismus
Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou podmiňovat vyšší expozici rosuvastatinu
(viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní
dávku rosuvastatinu.

Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
U pacientů s predispozicí k myopatii je doporučená zahajovací dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávka 40 mg je
u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rabdomyolýza) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými léčivými
přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce na těchto
transportních proteinech (např. cyklosporin a některé proteázové inhibitory včetně kombinací ritonavir a
atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Doporučuje se, aby se předepisující lékař
seznámil s relevantními informacemi o léčivých přípravcích, pokud uvažuje o souběžném podávání těchto
přípravků s rosuvastatinem. Pokud je to možné, je třeba hledat alternativní možnosti léčby, a pokud to
není možné, pak uvažovat o dočasném přerušení léčby rosuvastatinem. V případech, kdy je souběžná
léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika
souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Přípravek Rosuvastatin Aurovitas je kontraindikován:
- u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.
- u pacientů s aktivním onemocněním jater včetně nevysvětlitelné přetrvávající zvýšené koncentrace
sérových transamináz a při zvýšení sérových transamináz překračujících trojnásobek horního limitu
normálních hodnot (ULN).
- u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
- u pacientů s myopatií.
- u pacientů, kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).
- u pacientů dostávajících současně cyklosporin.
- během těhotenství a kojení a u žen, které mohou otěhotnět a nepoužívají příslušná antikoncepční
opatření.

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze. Predispoziční
faktory zahrnují:
- středně těžkou poruchu funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min),
- hypothyroidismus,
- osobní nebo rodinnou anamnézu dědičných poruch svalstva,
- předcházející anamnézu muskulární toxicity po podání jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo
fibrátu,
- nadměrné pití alkoholu,
- situace, při kterých může nastat zvýšení plazmatických hladin,
- asijský původ,
- současné užívání fibrátů.(viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny
U pacientů léčených vysokými dávkami rosuvastatinu, zejména 40 mg, byla při vyšetření moči
diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu, která byla ve většině případů
přechodného nebo občasného charakteru. Nebylo zjištěno, že by proteinurie byla známkou akutního nebo
progresivního renálního onemocnění (viz bod 4.8). Výskyt hlášení závažných renálních nežádoucích
účinků po uvedení na trh je vyšší při dávce 40 mg. Během rutinního sledování je vhodné u pacientů
léčených dávkou 40 mg zvážit vyšetření renálních funkcí.

Účinky na kosterní svalstvo
Účinky na kosterní svalstvo, například myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza, byly hlášeny u
pacientů léčených rosuvastatinem při všech dávkách a zejména při dávkách vyšších než 20 mg. Byly
hlášeny velmi vzácné případy rabdomyolýzy při použití ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA
reduktázy. Nelze vyloučit farmakodynamickou interakci (viz bod 4.5) a při kombinovaném použití je
nutná opatrnost.

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je četnost hlášení výskytu rabdomyolýzy v
souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po namáhavém cvičení nebo za přítomnosti některé
pravděpodobné alternativní příčiny zvýšení hladin CK, která může ovlivnit interpretaci výsledků. Pokud
jsou významně zvýšené výchozí hladiny CK (na více než pětinásobek ULN) je třeba provést konfirmační
test během 5 až 7 dnů. Pokud opakovaný test potvrzuje výchozí hladiny CK vyšší než pětinásobek ULN,
nemá se léčba zahajovat.

Před léčbou
Podobně jako je tomu u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je třeba rosuvastatin předepisovat s
opatrností u pacientů s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze. Predispoziční faktory zahrnují:
- poruchu funkce ledvin;
- hypothyroidismus;
- osobní nebo rodinnou anamnézu dědičných poruch svalstva;
- předcházející anamnézu muskulární toxicity jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo fibrátu;
- nadměrné pití alkoholu;
- věk > 70 let;
- situace, při kterých může nastat zvýšení hladin rosuvastatinu v krevní plazmě (viz body 4.2, 4.5 a 5.2);
- současné užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se
klinické sledování. Pokud jsou výchozí hladiny CK významně zvýšené (>5xULN), nemá se léčba
zahajovat.

Během léčby
Pacienty je třeba požádat, aby ihned hlásili nevysvětlitelnou svalovou bolest, slabost nebo křeče, zejména
pokud jsou spojené s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů by se měla stanovit hladina CK. Pokud
jsou hladiny CK význačně zvýšené (>5xULN) nebo pokud jsou svalové symptomy závažné a způsobují
během dne obtíže (dokonce i když jsou hladiny CK ≤ 5x ULN), je třeba terapii přerušit. Pokud symptomy
odezní a hladiny CK se vrátí k normálu, je třeba zvážit opětovné zahájení léčby rosuvastatinem nebo
alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a pečlivě pacienta sledovat. U
asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hladinu CK. Byla zaznamenána velmi
vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie klinicky charakterizované

přetrvávající slabostí proximální části svalů a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy v průběhu léčby
nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu.

V klinickém hodnocení přípravku na malém počtu pacientů nebylo při kombinaci rosuvastatinu s jinou
léčbou prokázáno zvýšení nežádoucích účinků na kosterní svalstvo. Byl však pozorován zvýšený výskyt
myozitidy a myopatie u pacientů dostávajících jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty
kyseliny fibrové (například gemfibrozil), cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky,
proteázovými inhibitory a makrolidovými antibiotiky. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie při současném
podávání s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a
gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo
niacinu má převýšit potenciální riziko těchto kombinací. Dávka 40 mg je při současném užívání fibrátů
kontraindikována (viz body 4.5 a 4.8).

Rosuvastatin Aurovitas se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo
během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem.
Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou
a statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví
jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Léčbu statinem je možné znovu zahájit
dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé
systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech
zvážit současné podávání přípravku Rosuvastatin Aurovitas a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským
dohledem.

Rosuvastatin se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a
pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renálního selhání v důsledku
rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické,
endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Účinky na játra
Podobně, jako je tomu při použití jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je třeba rosuvastatin používat s
opatrností u pacientů, kteří konzumují nadměrná množství alkoholických nápojů a/nebo kteří mají v
anamnéze onemocnění jater.

Doporučuje se, aby se testy jaterních funkcí prováděly před zahájením léčby a 3 měsíce po nasazení léčby.
Podávání přípravku Rosuvastatin Aurovitas by se mělo přerušit nebo by se měla dávka snížit, pokud je
hladina sérových transamináz vyšší než trojnásobek horní hranice normálních hodnot. Četnost hlášení
výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) v
poregistračním sledování byla vyšší u dávek 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyroidismem nebo nefrotickým
syndromem je třeba před zahájením léčby přípravkem rosuvastatinem vyléčit základní onemocnění.

Etnické rozdíly
Farmakokinetické studie ukazují zvýšenou systémovou expozici u osob asijského původu ve srovnání s
příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteáz
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s proteázovými inhibitory v kombinaci s
ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba vážit mezi
prospěchem z léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány
proteázové inhibitory, a rizikem zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu, když se rozhoduje o
zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených proteázovými inhibitory. Souběžné užívání s

některými proteázovými inhibitory se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz
body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,
zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří:
dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta tělesné hmotnosti a horečka).
Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny jako léková třída zvyšují hladinu krevní glukózy a u některých
pacientů s vysokým rizikem budoucího diabetu mohou vést až k hladinám hyperglykémie, kde je pak
vhodná formální péče o pacienty s diabetem. Toto riziko je však vyváženo snížením cévního rizika
v souvislosti se statiny, a proto by nemělo být důvodem pro ukončení léčby statiny. Rizikové pacienty
(hladina glukózy nalačno 5,6 - 6,9 mmol / l, BMI> 30kg/m2, zvýšená hladina triglyceridů, hypertenze) je
třeba sledovat jak klinicky tak biochemicky v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER, byla celková hlášená frekvence výskytu diabetes mellitus 2,8 % u rosuvastatinu a
2,3 % u placeba, zejména u pacientů s hladinou glukózy nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l.

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních
reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce, je
nutné podávání přípravku Rosuvastatin Aurovitas okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Rosuvastatin Aurovitas rozvinula závažná reakce jako SJS nebo
DRESS, nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Rosuvastatin Aurovitas již nikdy znovu zahajovat.

Pediatrická populace

Zhodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků
pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali
rosuvastatin, je omezeno na období 2 roků. Po 2 rocích léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI
nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hladin CK > 10x ULN a svalové
symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod 4.8).

Laktóza: Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Azo barviva: Tento přípravek obsahuje azobarviva, hlinitý lak červeně allura AC (E129) a oranžovou
žluť (E110), která mohou způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu
OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které
inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím a zvýšenému riziku
myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin
Během současné léčby rosuvastatinem a cyklosporinem byly hodnoty AUC rosuvastatinu v průměru 7x
vyšší než u zdravých dobrovolníků (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů léčených
cyklosporinem (viz bod 4.3).

Současné podávání neovlivnilo koncentrace cyklosporinu v krevní plazmě.

Inhibitory proteáz
Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteáz může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když je
mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky
se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinačního přípravku dvou proteázových inhibitorů (mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) bylo spojeno se 3násobným, resp. 7násobným zvýšením AUC
rosuvastatinu, resp. Cmax. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých proteázových inhibitorů je možné
pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice
rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení hladiny lipidů
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke 2násobným hodnotám Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s
fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a
dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (≥1 g/den), zvyšují riziko myopatie při
podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii,
i když se podávají samostatně. Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při současném užívání
fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.

Ezetimib
Současné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC
rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Nicméně farmakodynamické interakce mezi
rosuvastatinem a ezetimibem, z hlediska nežádoucích účinků, nemohou být vyloučeny (viz bod 4.4).

Antacida
Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší,
pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl
studován.

Erythromycin
Současné užívání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo k 20% zmenšení AUC a 30% poklesu Cmax
rosuvastatinu. Tato interakce mohla být způsobena zvýšenou střevní motilitou vyvolanou
erythromycinem.

Enzymy cytochromu P
Výsledky ze studií in vitro a in vivo ukazují, že rosuvastatin nevyvolává ani inhibici ani indukci
isoenzymů cytochromu P450. Proto se neočekávají lékové interakce vyplývající z metabolismu
zprostředkovaného cytochromem P450. Navíc je rosuvastatin pro tyto isoenzymy slabým substrátem.
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní interakce mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor
CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4).

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulku 1)
Pokud je nutné souběžně podávat rosuvastatin s jinými přípravky známými, že zvyšují expozici
rosuvastatinu, dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice
rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu. Maximální
denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při
podávání 40 mg rosuvastatinu podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. dávka 20 mg
rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10 mg rosuvastatinu v kombinaci s atazanavirem/
ritonavirem (3,1násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.

Tabulka 1 Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí
snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) OD po dobu
15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný ↑
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný ↑
darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný ↑
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg jednorázově 3,8násobný ↑
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů 10 mg, jednorázově 3,1násobný ↑
simeprevir 150 mg OD, 7 dnů 10 mg, jednorázově 2,8násobný ↑
velpatasvir 100 mg OD 10 mg jednorázově 2,7násobný ↑
ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir mg OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 dnů
mg jednorázově

2,6násobný ↑

grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dnů 10 mg jednorázově 2,3násobný ↑
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 dnů 5 mg OD, 7 dnů 2,2násobný ↑
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný ↑
klopidogrel 300 mg iniciální dávka, pokračovací
dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný ↑
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný ↑
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný ↑
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný ↑
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑

dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný ↑
itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově **1,4násobný ↑
ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů ** 1,4násobný ↑
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% ↓
baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% ↓
*Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako “↑”, snížení jako “↓”.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID =
čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu při
souběžném podávání: aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol
200 mg OD po dobu 11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol
200 mg BID po dobu 7 dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.

Vliv rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitamínu K
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby rosuvastatinem či zvýšení
dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
rosuvastatinem nebo snížení jeho dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné
monitorování INR.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba
Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o
26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek
perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících souběžně a substituční hormonální léčbu nejsou
dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato
kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

Další léčivé přípravky
Digoxin
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s
digoxinem.

Kyselina fusidová
Nebyly provedeny interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou. Riziko myopatie včetně
rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat.
Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě)
není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika
úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba přípravkem Rosuvastatin Aurovitas. Viz také bod 4.4.

Tikagrelor
Tikagrelor může způsobit renální insuficienci a může ovlivnit vylučování rosuvastatinu ledvinami, což
zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu. V některých případech vedlo současné podávání tikagreloru a
rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a k rhabdomyolýze. Při současném užívání
tikagreloru a rosuvastatinu se doporučuje kontrola funkce ledvin a hladiny CPK.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Rosuvastatin Aurovitas je kontraindikován v těhotenství a při kojení.

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné produkty biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Studie na zvířatech poskytují omezené důkazy reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Jestliže
pacientka během užívání tohoto přípravku otěhotní, je třeba léčbu ihned přerušit.

Rosuvastatin se vylučuje do mléka potkanů. Neexistují údaje týkající se vylučování do mateřského mléka
u lidí (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Rosuvastatin Aurovitas na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly
provedeny. Podle farmakodynamických vlastností se nepředpokládá, že by přípravek Rosuvastatin
Aurovitas ovlivňoval tyto schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se při
léčbě mohou objevit závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované při užívání rosuvastatinu jsou obecně mírné a přechodné. V kontrolovaných
klinických studiích léčbu rosuvastatinem přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % probandů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Na podkladě údajů z klinických studií a na podkladě značných poregistračních zkušeností ukazuje
následující tabulka profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle
frekvence a podle tříd orgánových systémů (SOC).

Frekvence nežádoucích účinků se klasifikují následujícím způsobem:
- Časté (≥1/100 až <1/10)
- Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
- Vzácné (<1/10 000 až <1/1 000)
- Velmi vzácné (<1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 2 Nežádoucí účinky na podkladě údajů z klinických studií a poregistračních zkušeností
Třída
orgánových
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Neznámá
frekvence

systémů
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce včetně
angioedému

Endokrinní
poruchy
Diabetes mellitus1
Psychiatrické
poruchy
Deprese
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Polyneuropatie,
ztráta paměti
Periferní
neuropatie,
poruchy spánku
(včetně nespavosti
a těžkých nočních
snů)
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Kašel, dušnost

Gastrointestinální
poruchy
Zácpa, nausea,
bolest břicha

Pankreatitida Průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení jaterních
transamináz
Ikterus, hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pruritus, vyrážka,
kopřivka

Stevensův-
Johnsonův
syndrom, léková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Myalgie Poruchy svalů
(včetně
myositidy),
rabdomyolýza,
lupus-like
syndrom, ruptura
svalu
Artralgie Poruchy šlach,
někdy
komplikované
rupturou, imunitně
zprostředkovaná
nekrotizující
myopatie
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie Edém

Frekvence závisí na přítomnosti/nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukosy nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >
30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků závislý na dávce
přípravku.

Účinky na ledviny
U pacientů léčených rosuvastatinem byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna
proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství
bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než 1 % pacientů,
kterým bylo podáváno 10 mg a 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg. Při
podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového
množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp.
vymizení proteinurie a výsledky klinických studií a poregistračního sledování neukázaly příčinnou
souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.

Účinky na kosterní svalstvo
Účinky na kosterní svalstvo, například myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a vzácně rabdomyolýza s
nebo bez akutního renálního selhání, byly u pacientů léčených rosuvastatinem ve všech dávkách hlášeny
vzácně, zejména při dávkách > 20 mg.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup hladin kreatinkinázy (CK). Ve
většině případů byl mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud jsou zvýšené hladiny CK (na více než
pětinásobek ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra
Podobně, jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, byl u malého počtu pacientů pozorován na dávce
závislý vzestup transamináz, ve většině případů byl mírný, asymptomatický a přechodný.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- Sexuální dysfunkce
- Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé
terapii statiny (viz bod 4.4)

Četnost hlášení případů rabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků
(zahrnujících hlavně zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Pediatrická populace

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10xULN a svalové
symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl bezpečnostní
profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření mají být
symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy.
Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG CoA reduktázy
ATC kód: C10AA07.

Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, enzymu, který určuje
rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem působení rosuvastatinu jsou játra, cílový organ pro snižování cholesterolu.

Rosuvastatinem zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
katabolismus LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet částic VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů a zvyšuje
HDL-cholesterol. Rovněž snižuje ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz
tabulka3). Rosuvastatin rovněž snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a nonHDLC/HDL-C a
ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3 Na dávce závislá odpověď u pacientů s primární hypercholesterolemií (typu IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)
Dávka N LDL-C celkový-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se
dále.

Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií i
bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví nebo věk, a u zvláštních skupin pacientů, jako jsou
např. diabetici nebo pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l) na

cílové hodnoty podle doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů
léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách od 20 mg do 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky na mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procent pacientů dosáhlo směrné hodnoty
EAS pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů (včetně pediatrických pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin v dávce mg až 40 mg. Ve sledované populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem probandů bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s
fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na zvyšování
hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno
jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C
4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale subklinickými známkami aterosklerózy (detekovanými měřením tloušťky
intima-media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg
jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 let. Rosuvastatin významně zpomaloval
riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o minus
0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; -0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě
byla minus 0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi plus 0,mm/rok (1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zatím prokázána přímá korelace mezi snížením
CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla
charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci
pro léčbu rosuvastatinem v dávce 40 mg. Dávka 40 mg má být předepisována pouze pacientům s těžkou
hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n =8 901), nebo
rosuvastatin 20 mg jednou denně (n = 8 901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s
placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1 558 pacientů) byl významně snížen kombinovaný cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s
rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1 000 pacientoroků
dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné
analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥
% (9 302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému
snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu
myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika
výskytu příhod bylo 5,1 na 1 000 pacientoroků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině
nezměnila (p = 0,076).


Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů, kterým
bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod. Nejčastějšími
nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin; 0,2 % placebo),
bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin; 0,03 % placebo).
Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce močových cest (8,7 %
rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin;7,2 % placebo), bolest zad (7,6 %
rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176, chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s titrací
dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo dětem ve
věku 10 až 17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván rosuvastatin po dobu týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 až 13 let a přibližně 17 % ve stádiu II,
18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp. 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 resp.
20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů z 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než
2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium
podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U pacientů
ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně a u
pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí
hodnotou bylo –43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až < let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí
hodnotě LDL-C -43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < let -45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let –35 %
(výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným průměrným
změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů a lipoproteinů:
HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C,
nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů
a přetrvávaly po celé 2 roky.
Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod
4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg denně vs. placebo byl studován v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované, multicentrické, klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících
(ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní
čtyřtýdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které bylo pacientům podáváno 10 mg rosuvastatinu,

zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu 20 mg rosuvastatinu, s předchozí či následnou 6týdenní
léčbou placebem a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni 20 mg
rosuvastatinu. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali
v této léčbě po celou dobu studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg versus placebem bylo pozorováno statisticky významné (p =
0,005) snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg / dL nebo 2,2 mmol / l). Bylo pozorováno statisticky významné
snížení celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), non-HDL-C (22,9%, p = 0,003) a ApoB (17,1%, p =
0,024). Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem v dávce 20 mg versus placebo došlo k poklesu TG, LDL-C /
HDL-C, Total-C / HDL-C, non-HDL-C / HDL-C a ApoB / ApoA-1. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby
20 mg rosuvastatinu následovaných 6 týdny léčby placebem bylo udrženo po dobu 12 týdnů kontinuální
léčby. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a
non-HDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po dobu
až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) ze studie otevřené titrace s homozygotní
familiární hypercholesterolemií (viz výše) došlo k poklesu LDL-C (21,0 %), celkového cholesterolu
(19,2 %) a non-HDL-C (21,0 %) od výchozího bodu po 6 týdnech léčby rosuvastatinem v dávce 20 mg
bylo konzistentní snížení s hodnotami pozorovanými ve výše uvedené studii u dětí a dospívajících s
homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární
hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.pro informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce
Rosuvastatin se výrazně míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance
LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické
bílkoviny, především albumin.

Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím
lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním
zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity
jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s
rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z
více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a
neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota
geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace:
Věk a pohlaví
Věk ani pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice dětí a dospívajících s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než expozice dospělých pacientů s
dislipidemií (viz „

Pediatrická populace“ níže).

Etnické rozdíly
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijského
etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem. Indové mají
přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila
klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černošským etnikem.

Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až
středně těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-
desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn
trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-
desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v
rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými
dobrovolníky.

Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child Pugh skóre 8 a 9 byla
systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou
žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP transportní
proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem
existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCGc.421AA je spojen s přibližně 1,7násobným zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp. 2,4násobnému
zvýšení expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická
genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto
polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Pediatrická populace

Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10 až 17 nebo 6 až 17 let (celkem 214 pacientů)
prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo
je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na
dávku a čas po dobu 2 roků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a
hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy na
účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích,
ale pozorované u zvířat při expozicích podobných jako u člověka zahrnují: histopatologické změny jater
ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře účinky na žlučník u psů, ale
nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve
vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů,
doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly
pozorovány při toxických dávkách pro samice, kde systémové expozice několikanásobně převyšovaly
úroveň terapeutické expozice u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon (typ B)
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Hypromelosa 2910/15 (E464)
Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý (E171)
Hlinitý lak červeně allura AC (E129)
Oranžová žluť (E110)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v
původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Rosuvastatin Aurovitas tablety jsou dostupné v polyamid/Al/PVC/Al blistrech a HDPE lahvičce s PP
uzávěrem.

Velikost balení:
Blistr:
10 mg a 20 mg: 10,15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 a 100

40 mg: 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 a 100

HDPE: 30, 100, 250 a
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Rosuvastatin Aurovitas 10 mg potahované tablety - 31/111/13-C
Rosuvastatin Aurovitas 20 mg potahované tablety - 31/112/13-C
Rosuvastatin Aurovitas 40 mg potahované tablety - 31/113/13-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 6. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 1.